Дарунавир

ATC

J05AE10 Darunavir

EphMRA

J5C2 ингибиторы протеазы

ФТГ

Противовирусное [вич] средство

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Ингибитор протеазы ВИЧ-1, избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Прочно связывается с протеазой ВИЧ-1, устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы, не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро абсорбируется в ЖКТ. TCmax 2.5-4 ч (в присутствии низкой дозы ритонавира). Абсолютная биодоступность при приеме 600 мг - 37%, увеличивается до 82% в присутствии ритонавира 100 мг 2 раза в сутки. Прием пищи повышает относительную биодоступность дарунавира на 30% (в присутствии низкой дозы ритонавира). Концентрация дарунавира в плазме выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев, что, по-видимому, объясняется более высокими концентрациями альфа1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с которым связывается дарунавир, тем самым, повышая его концентрацию в плазме. Связь с белками плазмы - 95% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином). Дарунавир метаболизируется в основном ферментами CYP3A, которые ингибирует ритонавир и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. Идентифицировано, по меньшей мере, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ - менее 1/10 от активности дарунавира. T1/2 дарунавира - 15 ч (при приеме с ритонавиром). Клиренс - 32.8 л/ч после в/в введения 150 мг дарунавира без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира. После приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира дарунавир выводится с калом (79.5%, в неизмененном виде 41.2%) и мочой (13.9%, в неизмененном виде - 7.7%). Ритонавир в 14 раз повышает концентрацию дарунавира (после приема внутрь 600 мг).

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (в составе комплексной терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременный прием астемизола, терфенадина, мидазолама, триазолама, цизаприда, пимозида, рифампицина, ЛС, содержащих алкалоиды спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина, эргоновина и метилэргоновина), ЛС, содержащих экстракт зверобоя продырявленного, детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Печеночная недостаточность, гиперчувствительность к сульфонамидам, одновременный прием бепридила, лидокаина (в/в), хинидина, амиодарона, дексаметазона, беременность (комбинацию дарунавир/ритонавир применяют, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода), период лактации.

Дозирование

Внутрь, во время еды, в комбинации с ритонавиром и с др. антиретровирусными препаратами.
Рекомендуемая доза - 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Повышение дозы дарунавира или ритонавира не усиливает антивирусную активность.
При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки, постепенно повышая дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.
При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг.
В случае одновременного приема рифабутина, его доза должна составлять 150 мг 1 раз каждые 48 ч.

Побочные эффекты

Частота для комбинации дарунавир/ритонавир: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная лабильность, ночные кошмары, тревога, периферическая нейропатия, гипестезия, парестезия, ухудшение памяти, сонливость, транзиторная ишемическая атака.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; нечасто - анорексия, метеоризм, сухость во рту. Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, икота. Со стороны ССС: нечасто - инфаркт миокарда, тахикардия, повышение АД.
Со стороны кожных покровов: нечасто - фолликулит, липоатрофия, алопеция, лекарственный дерматит, гипергидроз, экзема.
Со стороны обмена веществ: инсулинорезистентность, гипергликемия, сахарный диабет, ожирение, перераспределение жира (утрата периферического и лицевого подкожного жира, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофия молочных желез, скопление жира в области задней поверхности шеи), полидипсия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, боль в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз, редко - рабдомиолиз (у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - острая почечная недостаточность, нефролитиаз, полиурия. Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит, токсидермия, сыпь (чаще - макулопапулезная), в единичных случаях - мультиформная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона.
Лабораторные показатели: часто: гипертриглицеридемия; нечасто: гиперхолестеринемия, гипонатриемия, гиперлактатемия, повышение амилазы, ГГТ, частичного тромбопластинового времени, липазы, АЛТ, ACT, креатинкиназы (у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы), лейкопения, нейтропения, лимфопения, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.
Прочие: ночная потливость, гинекомастия, астения, лихорадка, усталость, озноб, периферические отеки, оппортунистические инфекции.
Передозировка. Лечение: промывание желудка или очистительная клизма, прием активированного угля, общая поддерживающая терапия с контролем основных физиологических показателей, специфический антидот неизвестен. Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Взаимодействие

Повышает концентрацию ЛС, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP3A4 (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи, в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин). Может повышать концентрацию в плазме антиаритмических ЛС (бепридил, лидокаин в/в, хинидин, амиодарон). Может изменять концентрацию варфарина в плазме. Повышает концентрацию БМКК (в т.ч. фелодипин, нифедипин, никардипин).
Повышает концентрацию флутиказона.
Повышает концентрацию статинов - риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Не рекомендуется применять правастатин одновременно с препаратом.
Повышает концентрацию мммунодепрессантов (циклоспорин, такролимус, сиролимус).
Рифампицин (мощный индуктор ферментов CYP450), ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного значимо снижают концентрацию дарунавира в плазме и соответственно терапевтический эффект. Диданозин необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир.
Ритонавир (100 мг 2 раза в стуки) повышает концентрацию дарунавира (600 мг) в плазме в 14 раз.
Комбинацию лопинавир/ритонавир, саквинавир, др. ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ ритонавир.
Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин) могут значимо снижать концентрацию дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшать его терапевтическое действие. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина на фоне применения даруновира. Дексаметазон может снижать терапевтическое действие дарунавира. Взаимное повышение концентраций при одновременном применении с кетоконазолом, итраконазолом и вориконазолом.
При одновременном приеме дарунавира с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, варденафила - более 2.5 мг в течение 72 ч, тадалафила - 10 мг в течение 72 ч.
При одновременном применении с рифабутином предположительно возможно повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира.

Особые указания

Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы препарата взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, детям, пациентам в возрасте 65 лет и старше.
Повышение указанной дозы ритонавира (100 мг) не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
При возникновении сыпи тяжелого течения прием препарата необходимо прекратить.
При выявлении у пациентов с заболеваниями печени признаков ухудшения функции печени, лечение препаратом следует приостановить или полностью отменить.
Возможно усиление кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы.
Описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии (в некоторых случаях с кетоацидозом) или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета на фоне приема препарата. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, длительная терапия антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. Рекомендуется контролировать липиды и глюкозу крови натощак. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (первые недели или месяцы) может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики (в т.ч. цитомегаловирусиый ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii). При одновременном применении антиаритмических средств (бепридил, лидокаин в/в, хинидин, амиодарон) по-возможности необходимо контролировать их концентрацию в плазме.
При одновременном применении с варфарином рекомендуется проводить контроль МНО.
При использовании эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией ритонавир/дарунавир следует применять альтернативный или дополнительный метод контрацепции. У пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта. ВИЧ-инфицированные женщины, должны воздерживаться от лактации.