Презиста
Состав
В 1 таблетке содержится:
Активное вещество:
Дарунавир 75 мг (соответствует 81,31 мг дарунавира этанолата).
Дарунавир 150 мг (соответствует 162,62 мг дарунавира этанолата).
Вспомогательные вещества:
ПРОСОЛВ SMCC HD90 (в состав входят целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид
коллоидный безводный), кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния
стеарат.
Оболочка:
краситель Опадрай II белый 85F18422 (в состав входят частично гидролизованный спирт
поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк).
Описание
Таблетки 75 мг: белые, капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с
гравировкой на одной из сторон «75», а на другой – «ТМС». На изломе таблетки белого или
почти белого цвета.
Таблетки 150 мг: белые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой
на одной из сторон «150», а на другой – «ТМС». На изломе таблетки белого или почти белого
цвета.
Фармакодинамика
Механизм действия
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы
вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует
расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках,
предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD 4.5 х 10-12 моль/л). Дарунавир
устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не
ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром,
изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации
дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых
людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа1-кислого
гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества
дарунавира связываются с альфа1-кислым гликопротеином плазмы.
Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A4. Ритонавир ингибирует
изоферменты CYP3A4 печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию
дарунавира в плазме.
Абсорбция
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте.
Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира
достигается через 2,5 – 4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг)
при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии
ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира
состоял примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного
приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы
ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки
ПРЕЗИСТА® нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиялна концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа1-кислым
гликопротеином.
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир
подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно
метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом
CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир,
показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг
дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У
человека идентифицировано, по меньшей мере, 3 окислительных метаболита дарунавира;
активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от
активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9%
радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного
дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно.
Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в
комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг
составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы
Дети
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до
18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов,
получающих ПРЕЗИСТА®/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 18 августа 2010 г.
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал
отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной
группе 18 – 75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в
возрасте 65 лет и старше).
Половые различия
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%)
концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных
мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром
показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в
неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику
дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие
значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно
выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60
мл/мин, n = 20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с
применением нескольких доз ПРЕЗИСТА® в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два
раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у
пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени
(класс В по Чайлд-Пью, n =8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц.
Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и
более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой
ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания
- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
- Одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, силденафил (в случае применения для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид,
препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин) (см. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). - Одновременный прием с препаратами зверобоя продырявленного, рифампицином, комбинацией лопинавир/ритонавир (см. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
- Печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
- Детский возраст до 6 лет.
С осторожностью
- У пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) .
- У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
- У пациентов в возрасте старше 65 лет.
- При одновременном приеме лекарственных средств, высоко связывающихся с
альфа1-кислым гликопротеином. - У пациентов с хроническими гепатитами (в т.ч. с хроническим вирусным
гепатитом В и С). - У пациентов с гемофилией.
Применение при беременности и лактации
Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.
Комбинацию препаратов ПРЕЗИСТА®/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат ПРЕЗИСТА®, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат ПРЕЗИСТА® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии ПРЕЗИСТА®/ритонавир. После начала терапии ПРЕЗИСТА® пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Взрослые пациенты:
Дозировки 75 мг и 150 мг разработаны для применения в детской практике. У взрослых для достижения терапевтических доз данные дозировки требуют приема большого количества таблеток, что с одной стороны затрудняет их проглатывание, с другой – может вызвать аллергические реакции из-за повышенного поступления вспомогательных веществ, содержащихся в таблетках, поэтому они должны применяться только при недоступности других дозировок.
Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы
Рекомендуемая доза препарата ПРЕЗИСТА® составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение
генотипических анализов.
Дети:
Пациенты от 6 до 18 лет, ранее получавшие антиретровирусную терапию
Рекомендуемая доза ПРЕЗИСТА®/ритонавир для детей от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (см. таблицу ниже) и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов (600/100 мг 2 раза в сутки). Таблетки ПРЕЗИСТА® должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
|
Рекомендуемая доза таблеток ПРЕЗИСТА® и ритонавира для пациентов от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию |
|
|
Масса тела (кг) |
Доза |
|
³ 20 кг–< 30 кг |
375 мг ПРЕЗИСТА®/50 мг ритонавира 2 раза в сутки |
|
³ 30 кг–< 40 кг |
450 мг ПРЕЗИСТА®/60 мг ритонавира 2 раза в сутки |
|
³ 40 кг |
600 мг ПРЕЗИСТА®/100 мг ритонавира 2 раза в сутки |
В случае пропуска дозы ПРЕЗИСТА® и/или ритонавира в течение 6 часов после обычного времени
приема, следует принять назначенную дозу ПРЕЗИСТА® и/или ритонавира как можно скорее.
В случае, если после обычного времени приема препарата прошло более 6 часов, рекомендуется
придерживаться установленной схемы приема препарата.
Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии
ритонавира и установленном режиме приема препарата через каждые 12 часов.
Пациенты с нарушениями функции печени:
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии ПРЕЗИСТА®/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Пациенты с нарушениями функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир не требуется.
Предостережения, контроль терапии
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные
препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам
следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией ПРЕЗИСТА®/ритонавир пациентов
в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при
лечении таких пациентов препаратом ПРЕЗИСТА®, поскольку у них чаще встречается
дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают
сопутствующую терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно
37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг
ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира
ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в
плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг
ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат ПРЕЗИСТА® необходимо принимать
только в комбинации с низкой дозой ритонавира.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации
дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами (≥ 2%) средней или тяжелой степени (2 и более степени) являются диарея, гипертриглицеридемия, сыпь, тошнота, гиперхолестеринемия и головная боль. Наиболее частыми побочными эффектами тяжелой степени (3-4 степени) являются увеличение активности «печеночных» и панкреатических ферментов.
2,6% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов. Информация о побочных эффектах у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг ПРЕЗИСТА®/ритонавир 2 раза в сутки приведена ниже.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто ≥ 10%, часто - 1-10%, нечасто - 0,1-1%.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
Нечасто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, увеличение количества эозинофилов, лейкопения
Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 18 августа 2010 г.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, синусовая брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, «приливы» крови
Со стороны органов дыхания:
Нечасто: одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея, першение в горле.
Со стороны системы пищеварения:
Очень часто: диарея.
Часто: тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.
Нечасто: панкреатит, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, стоматит, в т.ч. афтозный, кровавая рвота, сухость во рту, дискомфорт в области ЖКТ, запор, увеличение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности ротовой полости, хейлит, сухость губ, налет на языке.
Со стороны гепатобилиарной системы:
Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.
Нечасто: гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови
Со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, периферическая нейропатия, головокружение
Нечасто: обморок, судороги, апатия, парестезия, гипестезия, агевзия, дисгевзия, нарушение
концентрации внимания, нарушение памяти, сонливость, нарушение фаз сна
Психические нарушения:
Часто: бессонница
Нечасто: депрессия, спутанность сознания, дезориентация, беспокойство, перепады настроения, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо
Со стороны мочевыделительной системы:
Нечасто: почечная недостаточность (в т.ч. острая), нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, снижение клиренса креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия
Со стороны органа зрения:
Нечасто: снижение четкости зрения, конъюнктивальная гиперемия, сухость глаз
Со стороны органа слуха:
Нечасто: вертиго
Со стороны иммунной системы:
Нечасто: синдром иммунной реактивации
Со стороны эндокринной системы:
Нечасто: гипотиреоз, увеличение выработки стимулирующих гормонов щитовидной железы
Со стороны кожи и мягких тканей:
Часто: сыпь (в т.ч. макулезная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд
Нечасто: генерализованная сыпь, дерматит, в т.ч. аллергический, отек лица, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, себоррейный дерматит, сухость кожи, изменение пигментации ногтей
Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артрит, артралгия, ригидность мышц, тугоподвижность суставов, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы
Выявлено в постмаркетинговом периоде: остеонекроз
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Нечасто: эректильная дисфункция, гинекомастия
Метаболические нарушения и нарушения питания:
Часто: липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия
Нечасто: сахарный диабет, подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови
Нарушения общего характера:
Часто: астения, усталость
Нечасто: повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство
недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи
Прочие нарушения:
Нечасто: простой герпес
Частота, тип и степень тяжести побочных действий при применении ПРЕЗИСТА® у детей и
подростков сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.
Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).
Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать следующие метаболические нарушения: гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, инсулиновую резистентность, гипергликемию и гиперлактатемию.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.
У пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться активность креатинфосфокиназы, возникать миозит и, редко, рабдомиолиз.
Передозировка
Сведения об острой передозировке при приеме препарата ПРЕЗИСТА® в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток ПРЕЗИСТА® в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.
Взаимодействие
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА®/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся амиодарон, бепридил, хинидин, системный лидокаин, астемизол, альфузозин, силденафил (в случае применения для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, пероральный мидазолам, триазолам, цизаприд, примозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).
Рифампицин является мощным индуктором изоферментов цитохрома CYP450.
Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта препарата ПРЕЗИСТА®. Комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект препарата ПРЕЗИСТА®.
Условия и сроки хранения
Срок годности 2 года.
Не использовать по окончании срока годности.
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
