Саркомы мягких тканей

Сокращения
МКБ-10
C49Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

1. 2016 Клинические рекомендации "Саркомы мягких тканей" (Ассоциация онкологов России, Восточно-европейская группа по изучению сарком).

Алгоритм лечения

Схема 1. Блок-схема диагностики и лечения больных с саркомами мягких тканей

  • Рекомендуется определять тактику лечения в зависимости от возраста пациента, стадии заболевания, размера и локализации опухоли, морфологии и степени дифференцировки опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарии:

Лечение больных саркомой мягких тканей требует комплексного подхода и привлечения ряда специалистов: морфолога, лучевого диагноста, хирурга, радиолога, химиотерапевта, если необходимо — педиатра. Лечение должно проводиться в крупных онкологических центрах, где рутинно занимаются лечениемэтого заболевания.

Медикаментозная терапия

Химиотерапия

  • Несмотря на невысокую чувствительность отдельных гистологических подтипов мягкотканных сарком к цитостатикам, предоперационная химиотерапия при локализованном процессе имеет определенные преимущества: позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, а также является тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению. Применение регионарной гипертермии в дополнение к системной химиотерапии обеспечивает преимущество в локальном контроле и безрецидивной выживаемости.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

  • Рекомендуется применение адьювантной химиотерапии для достижения явного преимущества комбинированного лечения – применение как пред-, так и послеоперационной химиотерапии за исключением малочувствительных и нечувствительных гистологических подтипов.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии:

Адъювантная химиотерапия не является стандартом в леченииместно-распространенных сарком мягких тканей в Европе, однако широко используется в США (показано достоверное увеличение общей выживаемости по данным мета-анализа на 1953 пациентах с саркомами мягких тканей без подгруппового анализа по гистологическим подтипам, а также всех онкологических показателей).

  • Рекомендуется при неоперабельных опухолях применять химиотерапию и/или лучевую терапию. Если опухоль ограничена конечностью, рекомендуется применение изолированной гипертермической перфузии мелфаланом или регионарная гипертермия с химиотерапией.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии:

Использование регионарной изолированной гипертермической перфузии пораженной зоны с использованием мелфалана и фактора некроза опухоли является методом выбора при местнораспространенных неоперабельных и/или требующих калечащих вмешательств.

  • Рекомендуется при лечении местных рецидивов применять подходы аналогичные таковым при местно-распространенном процессе за исключением более широкого использования пред- и послеоперационной химио- и лучевой терапии, если она не использовалась ранее.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Распространенный опухолевый процесс

  • Рекомендуется проведение химиотерапии, как основного метода лечения диссеминированного процесса при мягкотканых саркомах.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии:

Наиболее часто используются доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин. Стандартом химиотерапии диссеминированных сарком мягких тканей первой линии является комбинированный режим доксорубицин + ифосфамид. Для пациентов старше 65 лет методом выбора является монотерапия антрациклинами. При общем хорошем состоянии комбинированная химиотерапия предпочтительнее, когда ожидается выраженный эффект со стороны опухоли.

  • Рекомендуется при поверхностных ангиосаркомах в качестве альтернативной терапии назначение таксанов, показавших высокую противоопухолевую активность при данном гистологическом типе.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

  • Рекомендовать Паклитаксел можно при терапии местнораспространенных ангиосарком, в частности ассоциированных с синдромом Стюарта-Тривса, где была показана высокая эффективность.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

  • Рекомендуется применение Трабектедина во второй линии лечения липосарком, лейомиосарком, синовиальной и экстраоссальной формы саркомы Юинга. Также во вторую и более линии для большинства гистологических подтипов, за исключением липосарком и GIST, может быть использован Пазопаниб. Для липосарком возможно использование эрибулина.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

  • Рекомендуется в качестве второй линии химиотерапии комбинация гемцитабин + доцетаксел, что имеет доказанную эффективность при саркомах мягких тканей по данным рандомизированных исследований.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарии:

- Гемцитабин показал наличие противоопухолевой активности в качестве единственного противоопухолевого агента и при лейомиосаркоме.

- Дакарбазин, назначенный в качестве второй линии химиотерапии, также обладает некоторой противоопухолевой активностью (вероятно, более всего в лечении лейомиосаркомы).

- Пегилированный доксорубицин показал эффективность в терапии распространенных форм саркомы Капоши.

  • Рекомендуется применение Иматиниба, как стандартного лечения для пациентов с дерматофибросаркомой, которые не подлежат хирургическому лечению или имеют метастатическую форму болезни, а также в лечении мультицентричной формы агрессивного фиброматоза при наличии экспрессии PDGF альфа или бета.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

  • Рекомендуется применение Пазопаниба в качестве второй и более линий для лечения большинства гистологических подтипов, однако для химиорезистентных гистотипов (альвеолярная саркома мягких тканей, светлоклеточная саркома мягких тканей, солитарная фиброзная опухоль/гемангиоэндотелиома) должен применяться в первую линию лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Режимы химиотерапии сарком мягких тканей

Рекомендуемые режимы химиотерапии при лечении больных саркомами мягких тканей:

Монотерапия

  • Доксорубицин 30 мг/м2 в/в с 1-го по 3-й день.
  • Доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в 1 раз в З недели.
  • Ифосфамид 1,6–2,5 г/м2/сут в течение 5 дней с уропротектором месной из расчета 20 % + 100 % от дозы ифосфамида одновременно с ним.
  • Гемцитабин 1200 мг/м² за ≥ 120 мин в 1-й и 8-й дни каждые 21 день с фиксированной скоростью инфузии (только для лейомиосарком матки при невозможности использовать режим GemTax).
  • Трабектедин 1,5 мг/м2 в/в в виде 24-часовой инфузии 1 раз в 21 день в качестве второй линии в лечении липосарком, лейомиосарком, синовиальных сарком и экстрооссальной формы семейства Юинга.
  • Пазопаниб 800 мг per os ежедневно в качестве второй линии в лечении СМТ за исключением липосарком и GIST, контроль эффективности после 2 месяцев приема.
  • Эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, интервал 21 день.

Полихимиотерапия   

AI

Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии.

Ифосфамид 2,5 гр/м2 в/в в виде 3-часовой инфузии в 1-й – 4-й дни.

Месна 500 мг/м2 в 1-й день вместе с ифосфамидом, далее 1500 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии в течение 4 дней.

Филграстим п/к в 5-й – 15-й дни или до восстановления уровня нейтрофилов.

Интервал – 3 недели.

GemTax

Гемцитабин 900 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии в 1-й, 8-й дни в/в.

Доцетаксел 100 мг/м2 в 8-й день.

Филграстим п/к в 5-й – 15-й дни или до восстановления уровня нейтрофилов.

Для пациентов, уже получавших химиотерапию, проводится редукция доз гемцитабина до 675 мг/м2 в 1-й, 8-й дни и Доцетаксела до 75 мг/м2, также на фоне КСФ.

Интервал – 3 недели.

MAID

Месна ОД 8000 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии (2000 мг/м2/сутки, 4 дня).

Доксорубицин 60 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии в/в.

Ифосфамид 6000 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии или по 2000 мг/м2 в/в в виде 4-часовой инфузии в 1-й – 3-й дни.

Дакарбазин 900 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином.

Интервал – 3–4 недели.

ADIC

Доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии в/в.

Дакарбазин 900 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином.

Интервал – 3–4 недели.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – IIa)

Режимы химиотерапии при рабдомиосаркоме

Рекомендуемые режимы химиотерапии при лечении больных рабдомиосаркомой:

VAI

Винкристин ОД 2 мг в 1-й день.

Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии.

Ифосфамид 2,5 гр/м2 в/в в виде 3-часовой инфузии в 1-й – 4-й дни.

Месна 500 мг/м2 в 1-й день вместе с ифосфамидом, далее – 1500 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии в течение 4 дней.

Филграстим п/к в 5-й – 15-й дни или до восстановления уровня нейтрофилов.

Интервал – 3 недели.

VAC

Винкристин 2 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в/в, интервал – 5 недель.

Дактиномицин 0,5 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни (повторять каждые 3 месяца, до 5 курсов).

Циклофосфамид 300 мг/м2 ежедневно в течение 7 дней каждые 6 недель.

VAdriaC

Винкристин 1,5 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни в течение первых 2 курсов, далее только в 1-й день.

Доксорубицин 60 мг/м2 в виде 48-часовой инфузии.

Циклофосфамид 600 мг/м2 в течение 2 дней.

Интервал – 3 недели, и далее:

Ифосфамид 1800 мг/м2 + месна в течение 5 дней.

Этопозид 100 мг/м2 в 1-й – 5-й дни.

Интервал – 3 недели.

Таргетные препараты:

Рекомендуетсядля лечения демратофибросарком и агрессивного фиброматоза:

Рекомендуется в качестве второй линии в лечении СМТ за исключением липосарком и GIST, контроль эффективности после 2 месяцев приема

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – IIa)

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

  • Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство при местно-распространенных саркомах мягких тканей низкой степени зокачественности и опухолей G2-3 размером

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарии:

- Широкое иссечение опухоли в пределах здоровых тканей, с учетом принципов футлярности и зональности является стандартом хирургического вмешательства. Один сантиметр отступа от новообразования считается минимальным, удаление опухоли в мышечной фасции или муфте подразумевает край > 1-5 см.  Край может быть минимальным в случае стойкого анатомического барьера, такого как мышечная фасция или надкостница, сухожильный конец мышцы. Краевое иссечение может рассматриваться, в исключительных случаях.

- Границы резекции – основной метод оценки качества хирургического пособия. Определяется совместно хирургом и гистологом. Зону и тракт биопсии необходимо включить в объем окончательной хирургии. 

  • Рекомендуется обязательное изучение микроскопического края резекции согласно интраоперационной маркировки краев препарата.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарии:

Наличие микроскопически положительного края является показанием для реиссечение и/или проведения послеоперационной лучевой терапии. Разметка ложа опухоли хирургом должна выполнятся для определения полей последующей радиотерапии.  Широкие органосохраняющие операции с пред- и/или послеоперационной лучевой терапией дают хорошие результаты при высокодифференцированных саркомах конечностей.

  • Рекомендуется обсуждать целесообразность проведения интраоперационная лучевая терапия в отдельных клинических случаях.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

  • Рекомендуется выполнение калечащих операций только в тех случаях, когда достигнуть радикальности R0 (R1) технически невозможно.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

  • Рекомендуется выполнять планирование объема предстоящего хирургического вмешательства.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии:

Выполнение радикальной хирургии в лечении первичных сарком мягких тканей позволяет снизить процент локальных рецидивов до 15%. Требования к радикальной хирургии подразумевают выполнение различного объема вмешательств, таких как удаление одного или двух мышечно-фасциальных футляров, резекция магистрального сосудистого пучка, резекция костных структур, обширные резекции грудной и брюшной стенки, резекции структур позвоночного столба, резекции костей таза и т.д. Каждое вмешательство необходимо запланировать заранее с участием онкоортопеда, нейрохирурга, пластического хирурга, микрохирурга, абдоминального и торакального хирургов, радиолога, химиотерапевта. Весь объем онкоортопедичесого хирургического пособия возможен только в крупных саркомных центрах.

Лучевая терапия

Лучевая терапия в комбинации с хирургическим удалением опухоли применяется в пред- и послеоперационном периодах.

  • Предоперационное облучение может быть рекомендовано для:

1) снижение злокачественного потенциала опухоли за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных клеток и изменения биологических свойств клеток, сохранивших жизнеспособность после потенциально летальных повреждений;

2) тотальное повреждение субклинических очагов опухоли;

3) уменьшение объема, отграничение, купирование воспаления и отека вокруг опухоли;

4) снижение биологической активности опухоли, уменьшение риска развития локальных рецидивов, имплантационных и отдаленных метастазов;

5) создание более благоприятных условий для оперативного вмешательства: уменьшение общего объема опухоли, что позволяет в ряде случаев перевести ее из неоперабельного состояния в операбельное, а также выполнить органосохраняющую операцию;

6) уменьшение перифокального отека;

7) формирование вокруг опухоли «ложной капсулы»;

8) более четкое отграничение опухоли от окружающих здоровых тканей.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии:

Послеоперационная лучевая терапия может быть рекомендована для разрушения гипотетических диссеминированных в ране опухолевых клеток, для предупреждения развития рецидивов и метастазов, а при нерадикальных операциях для воздействия на оставленную опухолевую ткань.

Низкозлокачественные саркомы мягких тканей в ранних стадиях:

Послеоперационная дистанционная, более предпочтительно 3-D и интенсивно модулированная (IMRT) лучевая терапия на ложе удаленной опухоли. Отступ от краев 2-3 см РОД=2 Гр, СОД=50 Гр. Приположительном крае удаленной опухоли СОД=65-70 Гр.

Высокозлокачественные операбельные саркомы мягких тканей в ранних стадиях:

Послеоперационная дистанционная, предпочтительно конформная и интенсивно модулированная (IMRT) лучевая терапия на ложе удаленной опухоли. Отступ от краев опухоли 5 см РОД=2 Гр, СОД=50 Гр. Далее локально на ложе  опухоли до СОД=60 Гр. При положительном крае резекции  СОД=70 Гр.

Использование интраоперационной лучевой терапии позволяет максимально эффективно подвести необходимую дозу радиотерапии на отдельные зоны операционной раны. Методика применима у ранее облученных пациентов, позволяет сократить длительность послеоперационной радиотерапии, снизить частоту местных реакций и осложнений.

  • Рекомендуется для высокозлокачественных условно операбельных или неоперабельных сарком мягких тканей предоперационная терморадио– или терморадиохимиотерапия.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарии:

Схема проводимого лечения: Химиотерапия + локальная гипертермия + дистанционная лучевая терапия. Локальная гипертермия в режимах СВЧ–, УВЧ– и ВЧ–радиоволн проводится 2 раза в неделю в течении 60 мин в температурном режиме +41-45ºС перед сеансом лучевой терапии. Предпочтительнее дистанционная конформная и IMRT лучевая терапия, которая проводится 5 раз в неделю РОД=2 Гр до СОД=50 Гр. После 4–недельного перерыва и положительного эффекта – радикальное оперативное лечение. При полной резорбции опухоли, отказе больного от операции или невозможности ее проведения продолжается терморадио– или терморадиохимиотерапия в том же режиме до СОД=65-70 Гр при облучении 5 раз в неделю. Интервал между этапами лечения не должен превышать 4 недели.

При отсутствии эффекта, невозможности органосберегающего хирургическоголечения, отказе пациента от операции (калечащая операция, сопутствующая патология и др.) лечение проводится по схеме 2 этапов терморадио или терморадиохимиотерапии.

При невозможности проведения локальной гипертермии и/или конформной или IMRT лучевой терапии выполняется конвенциональная 2D ЛТ в тех же режимах.

Лечение отдельных групп пациентов

Лечение диссеминированных форм

Рекомендуется химиотерапия в качестве стандарта лечения внелегочных проявлений заболевания. Использование хирургического пособия (VAT, торакотомия) при единичных и солитарных очагах после эффективной химиотерапии увеличивает выживаемость больных. Также применяется хирургический этап при множественных метастазах после длительного положительного эффекта химиотерапии для дифференциальной диагностики остаточной опухоли и посттерапевтическоого фиброза.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

  • Рекомендуется установка всем больным центрального венозного катетера с двумя просветами с целью обеспечения сепарации ауто-ГСК и проведения ВХТ для пациентов высокого риска.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

  • С целью профилактики инфекционных осложнений рекомендовано проводить кишечную деконтаминацию в зависимости от флоры, высеваемой в лечебно-профилактическом учреждении (ЛПУ).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

  • Рекомендовано проводить профилактику пневмоцистной пневмонии препаратом Ко-тримоксазол в дозе 2,5 – 3 мг/кг 3 раза в неделю от момента начала индукции.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

 Комментарии:

Применение ко-тримаксозола прекращается за 48 часов до реинфузии ауто-ГСК. Возобновление профилактики рекомендуется после восстановления гемопоэза после трансплантации в течение 6 месяцев. При наличии аллергии на котримоксазол больной может получать пентамидин в аэрозоле.

  • Рекомендуется назначение ацикловира при наличии у больного рецидивирующей инфекции (Herpes simplex или Varicella-zoster virus).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарии:

Доза ацикловира 250-500 мг/м2 перорально каждые 8 часов в зависимости от тяжести инфекции.

  • Рекомендуется при развитии астении частичное или полное парентеральное питание концентрированными растворами глюкозы из расчета 12–15 г/кг и аминокислотами из расчета 1–2 г/кг в зависимости от возраста больного (у детей младшего возраста потребность в белке выше). Жировые эмульсии рекомендуется назначать при продолжительности парентерального питания более 10–14 дней, из расчета 2 г/кг ежедневно или через день.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарии:

При недостаточном питании развивается или усугубляется астения, анемический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, ацидоз, гипоальбуминемия, мышечная атрофия, удлиняется период аплазии. Потеря более 10% массы тела у детей в процессе лечения неблагоприятно сказывается на результатах терапии, увеличивает летальность и снижает выживаемость.

Суточная потребность в калориях зависит от возраста пациента и составляет 75–90 ккал/кг для детей 1–8 лет и 30–50 ккал/кг у детей старшего возраста. Калорийность на 20%–30% обеспечивается за счет липидов, 50%–60% за счет углеводов и на 10%–20% за счет белков. Суточная потребность в электролитах составляет 2–4 ммоль/кг для натрия, 1,5–2 ммоль/кг для калия. Потребность в кальции и магнии составляет 0,15–0,2 ммоль/кг веса больного в сутки. Также необходимо учитывать суточную потребность в витаминах, особенно группы В. Рекомендовано назначение фолиевой кислоты, витаминов В1 и В2 на фоне циторедуктивной терапии. Витамин К назначается при длительности полного парентерального питания более 21 дня.

  • Рекомендуется для контроля тошноты и рвоты, возникающих на фоне ПХТ, применение антагонистов 5—НТ3 рецепторов. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарии:

Ондансетрон эффективен при назначении в дозе 0,15 мг/кг за 30–60 минут до начала ПХТ. При проведении ПХТ средней эметогенности требуется его назначение три раза в сутки. Антиэметогенное действие антагонистов 5—НТ3 рецепторов усиливается при комбинации с дексаметазоном. Применение производных фенотиазина (хлорпромазин, перфеназин) эффективно при наличии у больного повышенной тревожности и в случае отсроченной рвоты, однако сопровождается целым рядом побочных эффектов.

  • Рекомендуется облучение продуктов крови в дозе 25-30 Гр.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарии:

При условии использования лейкоцитарных фильтров или получения тромбоконцентрата на сепараторах, снабженных лейкоцитарными фильтрами или ловушками, облучение компонентов крови можно не проводить. Трансфузия компонентов крови осуществляется без учета цитомегаловирусного статуса доноров и реципиентов.

  • Рекомендуется за 24 часа до начала полихимиотерапии или начала режима кондиционирования высокодозной химиотерапии гидратация кристаллоидными растворами.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III)

Комментарии:

Объем инфузионной терапии на протяжении проведения ПХТ и в течение 2-4 дней после ее окончания должен быть равномерно распределен на 24 часа и составлять 3 л/м2/сутки поддерживается. При необходимости назначается фуросемид или другие диуретики в стандартных дозах. При слабой выраженности интоксикации и стабильного состояния больного объем может быть в дальнейшем уменьшен до 2-2,5 л/м2/сутки.

Лекарственные препараты

Алкилирующие средства

Противоопухолевые антибиотики

Таксаны (алкалоиды тиссового дерева)

Другие растительные противоопухолевые препараты

Ингибиторы протеинкиназы

Все остальные противоопухолевые препараты

Антиметаболиты

Препараты, снижающие токсичность цитостатической терапии

Колониестимулирующие факторы

Алкалоиды барвинка противоопухолевые

Подофилотоксин противоопухолевый

Триметоприм и его производные

Противовирусные препараты для лечения герпеса

Антагонисты серотониновых рецепторов

Типичные нейролептики

Петлевые диуретики простые