Саркома Юинга у детей

Сокращения
МКБ-10
C40.0Лопатки и длинных костей верхней конечностиC40.1Коротких костей верхней конечностиC40.2Длинных костей нижней конечностиC40.3Коротких костей нижней конечностиC40.8Поражение костей и суставных хрящей конечностей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализацийC41Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализацийC49Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

1. 2016 Клинические рекомендации «Саркома Юинга у детей» Российское общество детских онкологов (РОДО)

Алгоритм лечения

Алгоритмы ведения пациента

1. Блок-схема основных этапов диагностики, лечения и диспансерного наблюдения пациентов с ОССЮ

2. Блок-схема лечения пациентов с локализованными формами ОССЮ

3. Блок-схема лечения пациентов с генерализованными формами ОССЮ

Медикаментозная терапия

Химиотерапия

  • Лечение пациентов с генерализованной стадией болезни рекомендовано начинать по одинаковой схеме с локализованной формой ОССЮ. На начальном этапе рекомендуется проводить индукционную/предоперационную ПХТ (полихимиотерапия), действие которой направлено на сокращение размеров первичной опухоли и регрессию отдаленных метастазов у пациентов с диссеминированными стадиями заболевания. Предоперационная ПХТ используется с расчётом на хороший клинический эффект. Это позволяет осуществить резекцию опухоли и вовлечённых в процесс мягких тканей.
  • Рекомендуется применение следующих схем индукционной/предоперационной ПХТ вне зависимости от стадии заболевания и группы риска: гиперVAC/IE в альтернирующем режиме (4-5 курсов).

hrVAC:

  • Винкристин** 1,5 мг/м2 (не более 2 мг), в/в, стр., в 1-й, 8-й, 15-й день;
  • Доксорубицин** 75 мг/м2/курс в/в кап. в виде 24 часовой инфузии, в 1-й и 2-й день;
  • Циклофосфамид 2100 мг/м2 1-2 день, в/в кап. в течение 4 часов, на фоне уромитексана.

hr IE:

  • Этопозид** 100 мг/м2 в/в, кап. в 1–5 дни;
  • Ифосфамид** 2400 мг/м2 в/в, кап. в течение 4-6 часов, в 1–5 дни на фоне уромитексана

Комментарии: После достижения кумулятивной дозы доксорубицина (у детей до 16 лет) 375 мг/м2 назначается дактиномицин в дозе 1,25 мг/м2, уромитексан вводится в/в капельно в виде 24-часовой инфузии, начинать одновременно с инфузией циклофосфана, добавляя в каждый флакон инфузионной терапии (кристаллоидного раствора) параллельно с введением доксорубицина и 24 часа после окончания введения циклофосфамида. При наличии однопросветного катетера введение уромитексана осуществляется болюсно (0 час и каждые 4 часа 1-2 день), инфузию доксорубицина на время введения уромитексанаостанавливают.

  • Рекомендованный объем инфузионной терапии – 3 л/м2 в день.

Комментарии: Критерии начала химиотерапии:

    • уровень лейкоцитов ≥ 2,5 × 109/л с абсолютным содержанием нейтрофилов ≥ 1,0 × 109
    • уровень тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.
    • Отсутствие тяжелых дисфункций внутренних органов, особенно сердца, почек или печени перед началом каждого блока.
  • Рекомендуется проведение каждого курса ПХТ на 21-28 день от начала предыдущего курса и/или при восстановлении показателей крови.

Комментарии: У больных с прогрессированием на фоне предоперационной ПХТ при операбельных локализациях опухоли, рассматривается возможность раннего хирургического лечения — расширенной резекции или, в некоторых случаях, ампутации конечности. Под термином «раннее» хирургическое вмешательство понимается выполнение операции до завершения 4- 5 курсов неоадъювантной ПХТ.

Для уменьшения частоты местных рецидивов при саркоме Юинга может рассматриваться возможность послеоперационной лучевой терапии (при выявлении низкой степени лечебного патоморфоза, либо наличия клеток опухоли по краю резекции), которая, как правило, применяется при нерезектабельных локализациях опухоли.

  • При I-II степени лечебного патоморфоза – рекомендована 2-я линия ПХТ:
  • курс VCT:
  •  курс ТС:
  • курс ET:
    • Этопозид** 100 мг/м2 в/в, кап. в течении 4 часов, в 1–5 дни;
    • Топотекан 0,75 мг/м2 в/в, кап. в течении 4 часов, в 1–5 дни.
  • курс TEM/IR:
  • курс GEM/TAX:
    • Доцетаксел** 100 мг/м2 в / в, кап. в 8-й день (на фоне профилактического введения дексаметазона);
    • Гемцитабин** 900 мг/м2 в/в, кап. в 1 и 8 дни в виде 90-минутной инфузии;
    • Г-КСФ по 0,5-1млн ЕД/кг/сутки подкожно в 9-19 дни.

Комментарии: Условия начала ПХТ и интервал между курсами ПХТ 21 день (аналогично для всех курсов 1-й, 2-й и так далее линии химиотерапии)

  • Пациентам группы высокого риска, с метастатическим поражением легких, на этапе консолидации, при сохранении очагов в легких рекомендована их облучение в СОД до 24 Гр.

Приложение 1. Критерии токсичности, предложенными Международным Обществом Детских Онкологов (SIOP)

Показатель

степень

степень

степень

степень

степень

Нефротоксичность

Мочевина крови

1,25 N*

1,26-2,5 N

2,6-5 N

5,1-10 N

>10N

Креатинин крови

N

1,5-3 N

3,1-6 N

> 6N

Протеинурия

нет

3-10 г/л

> 10 г/л

нефротоксич. синдром

Гематурия

нет

кровь в моче микроскопически

кровь в моче макроскопически

сгустки крови

требуется переливание препаратов крови

Гепатотоксичность

Билирубин

1,25 N

1,26-2,25 N

2,6-5 N

5,1-10 N

 10 N

Трансаминазы

1,25 N

1,26-2,5 N

2,6-5 N

5,1-10 N

 10 N

Щелочная фосфатаза

1,25 N

1,26-2,5 N

2,6-5 N

5,1-10 N

 10 N

Функция легких

 

 

 

 

 

Жизненная емкость, снижение на

норма

10-20%

21-35%

35-50%

>50%

 pO2, артериальная

>90

80-89

65-79

50-64

Функциональные признаки

норма

тахипное

одышка

Одышка при нормальной активности требуется О2

ИВЛ

Гастроинтестинальная токсичность

Стоматит (состояние слизистых обл. рта)

нет

Раздражение, гиперемия

гиперемия/воспаление, изъязвления, возможность принимать твердую пищу

язвы, возможность принимать только жидкую пищу

питание per os не представляется возможным

Тошнота и рвота

нет

тошнота

рвота 2-5 раз

Рвота 6-10 раз

неукротимая рвота более 10 раз

Задержка стула

нет

незначительная

задержка стула до 48 часов

признаки динамической непроходимости 96 часов, ответ на стимуляцию в течение 72 часов

динамическая непроходимость 96 часов

Боли в животе

нет

Не требуют лечения

Умеренные,

терапия

Выраженные, терапия

Госпитализация, седация

 Диарея

нет

преходящая, менее 2 раз/день

Более 2 раз/день

Нестерпимая требующая коррекции

геморрагическая обезвоживание

Нейротоксичность

Изменение психики и поведения

возбуждение

преходящая вялость

сонливость (менее 50 % дневного времени)

сонливость (более 50% дневного времени)

кома

Периферические неврологические расстройства

нет

Парастезии и понижение сухожильных рефлексов

Тяжелые парестезии и легкая мышечная слабость

Парастезии и/или значительная утрата движения

паралич

Мозжечковые нарушения

нет

Легкая дискоординация

Интенционный тремор, дисметрия, скандированная речь, нистагм

двигательная атаксия

мозжечковый некроз

Общемозговые

нет

Ступор/возбуждение

сопор

Судороги, психоз (галлюцинации)

Кома, судороги

Боли (связанные только с введением цитостатиков) по шкале боли 0-10

нет

0

до 2 баллов

3-5 баллов

6-9 баллов

некупирующаяся

10 баллов

Сердечно-сосудистая токсичность

Ритм

N

Асимптоматическое, транзиторное нарушение

возвратное, персистирующее нарушение

нарушение ритма, требующее коррекции

гипотензия, желудочковая тахикардия. фибрилляция

Перикардит

 

Асимптомат. выпот

перикардит

дренирование

тампонада

Фракция укорочения (ЭХО-КГ)

30

24-30

20-24

20

-

АД систолическое

N

10

20

30

40

АД диастолическое

N

5

10

15

 20

Кожная токсичность

Реакции и поражение кожи

нет

эритема

сухое шелушение кожи

мокнущие сыпи

эксфолиативный дерматит, некрозы

Выпадение волос

нет

минимальное облысение

умеренное очаговое облысение

полное обратимое облысение

необратимая алопеция

Геморрагический синдром

 

нет

петехии

умеренная кровопотеря, требующая 1-2 трансфузии за курс

большая кровопотеря, требующая 3-4 трансфузии

4 и более трансфузии

Температура тела

 

N

38 C

38-40 С 24 часа

Выше 40С 24 часа

40С более 24 часов

Гематологическая токсичность

Лейкоциты, х109

Тромбоциты, х109

Гемоглобин, гр/дл

>4,0

норма

норма

3,0-3,9

75,0-норма

10,0-норма

2,0-2,9

50,0-74,9

8,0-10,0

1,0-1,9

25,0-49,9

6,5-7,9

*N-нормальное значение показателя, принятое в лаборатории лечебного учреждения

Приложение 2. Эметогенный потенциал используемых химиопрепаратов

Уровень эметогенности

Препарат

Высокий (рвота у 90% больных и более)

Умеренный (рвота у 30-90% больных)

Минимальный (рвота менее чем у 10% больных)

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

  • В случае возможности выполнения радикальной операции рекомендуется выполнение эндопротезирования пораженных костей и суставов.
  • В случае, если возраст пациентов младше 14-15 лет (зоны роста скелета закрыты), рекомендуется использование раздвижного эндопротеза с неинвазивным механизмом роста.
  • Хирургический этап, в случае резектабельности опухоли, рекомендовано выполнить после 4-5 курса предоперационной ПХТ.
  • При лечебном патоморфозе III-IV степени рекомендовано продолжить ХТ в группе стандартного риска по вышеприведенным схемам VAC/IE.

Комментарии: снижение доз в неоадьювантном режиме проводится в индивидуальном порядке по решению лечащего врача.

  • При наличие метастатических очагов в легких, в случае их резектабельности, рекомендовано метастазэктомия при достижении стабилизации процесса. Как правило, удаление метастатических очагов в легких проводится на консолидирующем или адъювантном этапе лечения.

Комментарии: В случае невозможности удаления очагов, рекомендовано проведение лучевой терапии.

Иное лечение

Саркома Юинга — радиочувствительная опухоль. Лучевую терапию проводят пациентам, имеющим частичный или полный эффект после проведения индукционной терапии.

  • Облучение первичного очага рекомендуется проводить после 4-5 курса ПХТ.

Комментарии: Объем облучаемой зоны должен включать всю область максимального распространения опухоли + 2 см вокруг пораженного участка. Облучение первичного очага проводится суммарной дозе не ниже СОД=45 Гр.

  • Рекомендовано проведение облучения метастатических очагов при их наличии

Комментарии: При наличие метастатических очагов в легких, после достижения эффекта (полного или частичного) проводится крупнопольное облучение легких СОД до 12-24 Гр при отсутствии противопоказаний (уровень лейкоцитов более 1,0´109 /л, тромбоцитов более 75 × 109/л). В случае солитарных или единичных метастатических очагов проводится дополнительно локальное облучение очагов СОД до 40-45 Гр. Суммарная площадь облучения легочных метастазов не должна превышать 25% от общей поверхности легких.

Костные метастазы должны облучаться в объеме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Облучение костных метастазов проводится после 4-5 курса ПХТ, одновременно, либо сразу после облучения основного очага. Не подвергаются облучению костные поражения, определявшиеся только по данным сцинтиграфии и регрессировавшие после 2 курса ПХТ. Облучение проводится в СОД=30 Гр.

Регионарные и другие метастазы подвергаются дистанционной лучевой терапии в объеме начального поражения с захватом 2 см зоны нормальных тканей в СОД =30 Гр.

Вопрос об облучении других метастатических очагов поражения решается индивидуально после консультации с лучевым терапевтом.

Программа облучения пациентов, имеющих, составляется индивидуально.

  • Рекомендовано проведение послеоперационной лучевой терапии СОД = 45-50 Гр, в случае неадекватного хирургического вмешательства.

Комментарии: по решению консилиума послеоперационная лучевая терапия может быть проведена, если при гистологическом исследовании удаленного материала определяется слабый лечебный патоморфоз.

Лечение отдельных групп пациентов

Информация для пациентов

Мукозит (стоматит) – поражение слизистой оболочки полости рта, приводящее к воспалению, а при тяжелых формах к болезненным язвам и инфекции. Эта тяжелая токсическая реакция, в которую могут быть вовлечены язык и десны. Наиболее часто стоматиты возникают, если в состав химиотерапии входят такие лекарства, как метотрексат, фторурацил, доксорубицин, блеомицин. Важно выявить стоматит на начальной стадии. Для этого во время курса ХТ, потенциально вызывающей стоматит, необходимо каждое утро съедать дольку апельсина и, если во рту начинает «пощипывать», сообщить лечащему врачу.

Меры профилактики возникновения стоматита:

  1. полноценная санация ротовой полости до ХТ
  2. криотерапия (терапия холодом): рассасывание кусочков льда за 10-15 мин до и во время ХТ (в общей сложности 30-60 мин)
  3. объективная систематическая оценка состояния слизистой оболочки полости рта.

Признаки стоматита: «пощипывание», покраснение слизистой оболочки полости рта, обильное выделение слюны, болезненность при пережевывании пищи. Могут появиться пузырьки, отечность языка, жжение, дискомфорт.

Ниже приводим несколько советов, как справиться со стоматитом:

  1. Чистите зубы в период бодрствования каждые 4 часа зубной щеткой с мягкой щетиной.
  2. Полощите рот по 3-5 мин каждые 2-3 часа не менее 8 раз в день.
  3. Полощите рот раствором соды (1 чайная ложка на 1,5-2 стакана воды) или комбинацией: 1 чайная ложка соды + 1 чайная ложка соли на 1000 мл воды. Дежурными средствами для полосканий давно стали теплые отвары ромашки, шалфея, коры дуба, зверобоя, а также белковый раствор (один белок куриного яйца на 0,5 литра воды).
  4. При развитии язвенного стоматита проконсультируйтесь с лечащим врачом; 3-4 раза в день перед едой, слегка массируя больное место.

Диетические рекомендации при стоматитах

Готовые смеси для детей (мясные, овощные и фруктовые), различные виды творога, йогурты, некислые желе, мягкие неострые сыры, взбитые сливки.

Включайте в рацион следующие блюда и напитки: овсяная каша, процеженный молочный суп, яйца всмятку, картофельное пюре, суп-пюре, творожный пудинг (можно размять с молоком), крем из яиц и молока и другую не раздражающую пищу. Не рекомендуется употреблять кислые фрукты и цитрусовые, так как они могут усилить раздражение слизистой оболочки полости рта. Используйте мягкую пищу, когда утихнут острых явлений стоматита. Готовьте тушеные, вареные, мятые блюда (мясо на пару, салаты с провернутым мясом и птицей, запеканки, суфле, пудинги, супы и бульоны с минимальным количеством соли и, естественно, без перца). Помидоры употребляйте с осторожностью, т.к. они обладают способностью усиливать раздражение слизистой оболочки полости рта. Многим помогает варенье из лепестков роз. Настоятельно рекомендуется при стоматитах сливочное и молочное мороженое без каких-либо добавок.

В тех случаях, когда у Вас появляется сухость или дискомфорт в полости рта или горле, когда пережевывание и глотание пищи затрудненно, попробуйте пить больше жидкости (до 2-х литров в день). Арбуз и дыня должны регулярно появляться на вашем столе. Держите недолго во рту кусочки льда или не содержащие сахара леденцы и жевательные резинки.

Диарея - (жидкий стул), вызванная ХТ, в большинстве случаев обусловлена прямым токсическим действием химиопрепаратов на эпителий тонкой и толстой кишки или развитием патогенной флоры в кишечнике. Кроме того, другими причинами диареи могут быть обострение сопутствующих заболеваний (хронический гастрит, энтероколит, дисбактериоз после антибактериального лечения).

Диетические мероприятия при диарее направлены на восстановление водно-минерального, витаминного и белкового равновесия. При этом пища должна максимально щадить слизистую оболочку кишечника. На первом этапе лечения кишечник нуждается в отдыхе, поэтому диета должна включать только мягкую и жидкую пищу (приготовленную на пару или вареную). Кроме того, в течение 3-5 дней желательно ограничивать калорийность пищи за счет уменьшения углеводов и жиров. Из диеты исключают жирные сорта мяса и рыбы, копчености, маринады, консервы, острые специи и раздражающие кишечный тракт овощи (редька, лук, редис, чеснок). Запрещаются бобовые, щавель, шпинат, кислые сорта ягод и фруктов, крепкие бульоны, жаренные и тушеные вторые блюда, свежее цельное молоко, а также мягкий хлеб, кондитерские изделия, блины, пирожки.

Следует принимать больше жидкости. Питье должно быть теплым или комнатной температуры. Минеральную воду можно принимать только без газа. Полезны соки, желе, кисели и муссы из черники, черемухи, черноплодной рябины, черной смородины. Показаны отвары сушеной груши, шиповника, травы зверобоя, кожуры зеленых яблок. При большой потере жидкости можно рекомендовать следующий раствор: 1 литр кипяченной минеральной воды, 1 чайная ложка соли, 1 чайная ложка соды, 4 чайные ложки сахара, - пить в течение дня. Если диарея продолжается длительное время, необходимо восполнить недостаток калия. С этой целью рекомендуется употреблять в пищу продукты с большим содержанием этого минерала – бананы, картофель, абрикосы, персиковый нектар. Если Вам нельзя есть эту пищу, принимайте препараты калия – аспаркам или панангин.

Дополнительно используйте следующие практические советы:

  1. В первые сутки диареи постарайтесь перейти на чисто водную диету.
  2. Употребляйте меньше пищи, имеющей волокнистую структуру, - она обычно груба и трудно переваривается. Если кишечник воспален или раздражен, даже небольшое количество грубой пищи для него непосильная нагрузка.
  3. Старайтесь, есть чаще, но маленькими порциями.
  4. Употребляйте только очищенные от кожуры фрукты и овощи.
  5. Пейте больше жидкости, но помните, что частое и большое употребление жидкости во время жидкого стула приводит к вымыванию солей, которые Вам необходимо восстанавливать. Обязательная рекомендация: пить теплые минеральные воды, только предварительно нужно выпустить газ.
  6. Полезны соки из черники, черемухи, груш, некрепкий сладкий чай. Жидкость должна быть комнатной температуры, недопустимы очень горячие и ледяные напитки.
  7. Не употребляйте в пищу сырые овощи.
  8. Закрепляющим действием обладают следующие продукты: вареный рис, бананы, тосты без масла и картофель.
  9. Не употребляйте газообразующие продукты, такие как фасоль, горох, брюссельская капуста, огурцы, виноград.
  10. Исключите из рациона пряные блюда.
  11. Избегайте приема пищи, которая может вызвать дополнительную работу кишечника: фасоль, орехи, сладости, спаржу, а также кофе.
  12. Ешьте не торопясь, тщательно пережевывая пищу.
  13. Запрещается принимать продукты, которые могут усилить диарею: жирная пища, сало, газированные напитки, молоко и молочные продукты. Не употребляйте фрукты и соки, способствующие бродильным процессам (виноград, цитрусовые, сливы).
  14. Если диарея не прекращается или сопровождается кровянистыми выделениями, незамедлительно обратитесь к врачу.

Запор - (задержка стула) – является более редким осложнением химиотерапии, но не менее серьезным. Лечение запора, если оно не обусловлено причинами, требующими оперативного вмешательства, должно начинаться с назначения диеты, содержащей достаточное количество растительной клетчатки, кисломолочных продуктов, растительного масла. Из диеты исключаются копчености, соления, маринады, какао, шоколад, частично ограничиваются жареные блюда, колбасные изделия, ржаной хлеб. Старайтесь, есть меньше хлеба и хлебобулочных изделий из пшеничной муки высшего сорта (особенно свежие, мягкие), макаронных изделий, блюд из манной крупы. Рекомендуется пища с большим содержанием клетчатки и балластных веществ (содержатся в продуктах растительного происхождения, прежде всего в зерновых). К продуктам, способствующим нормализации стула, относятся: свежий кефир, простокваша, ацидофилин. Положительный эффект оказывают размоченный в воде чернослив, инжир, настой из них, сливовый сок, вареная свекла, пюре из сухофруктов. Из первых блюд полезны супы, борщи, щи на крепком овощном отваре.

Диетологи рекомендуют пудинг из моркови, чернослива, яблок с добавлением лимона, свекольное пюре, винегрет с растительным маслом. По утрам натощак рекомендуется выпить стакан минеральной воды, фруктовый сок (сливовый, персиковый, абрикосовый) или горячий лимонный напиток. Послабляющее действие оказывают съеденные натощак тертая морковь, сырое яблоко, простокваша, 5-7 штук чернослива, вымытого и залитого с вечера кипятком. Кроме того, при общем удовлетворительном состоянии показаны прогулки и незначительная физическая нагрузка. Полезны утренняя гимнастика, физические упражнения с акцентом на мышцы живота, рекомендуются быстрая ходьба.

Лекарственная терапия запоров должна проводиться с большой осторожностью, кратковременными курсами, под строгим контролем врача.

Токсическое действие химиотерапии на кроветворение

Большинство противоопухолевых препаратов поражает костный мозг, снижая его способность производить кровяные клетки. К ним относятся форменные элементы крови – эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Действие на кроветворение является самым главным побочным явлением химиотерапии. Наиболее часто страдают лейкоциты, в меньшей степени тромбоциты, и еще реже повреждается красный кровяной росток – эритроциты. Противоопухолевые препараты наиболее активно действуют на быстро делящиеся опухолевые клетки. Так как лейкоциты имеют наиболее короткую продолжительность жизни, то поражаются они значительно чаще и в большей степени, чем другие элементы крови. Благодаря более медленному делению и длительному (по сравнению с лейкоцитами) сроку жизни эритроцитов, анемия из-за подавления эритроцитов встречается редко и не имеет серьезного клинического значения.

Как правило, лейкопения, нередко сопровождаемая тромбоцитопенией, возникает на 7-14 день от начала лечения с последующим восстановлением числа лейкоцитов к 21-28 дню. Контроль за показателями крови целесообразно продолжать и после окончания введения препаратов. Планируемый очередной курс химиотерапии может быть отложен до тех пор, пока число лейкоцитов не восстановится.

Главная опасность лейкопении – возможность развития инфекций. В этот период источником инфекционных заболеваний являются микробы, которые находятся как внутри организма, так и в окружающей среде.

Низкое число лейкоцитов может привести к маскировке классических симптомов воспаления, в частности, к отсутствию высокой температуры, что затрудняет диагностику инфекции. Признаки инфекции, которые должны насторожить родителей ребенка, получающего химиотерапию:

  • Температура выше 38.
  • Явления простуды (кашель, насморк, боли в горле).
  • Повышенная потливость, особенно по ночам.
  • Жидкий стул.
  • Чувство жжения при мочеиспускании.

В случае появления описанных выше симптомов, сообщите об этом лечащему врачу.

Роль психологической поддержки при химиотерапии

Наибольшее значение имеют следующие факторы: общее влияние химиотерапии на организм, вызывающее многочисленные побочные явления и психические изменения: тревога, напряжение, страх, возбуждение, депрессия являются наиболее частыми реакциями для многих больных.

Не стесняйтесь задавать интересующие вас вопросы лечащему врачу. Помните, что ваше эмоциональное благополучие так же важно, как и физическое здоровье.

Лекарственные препараты

Ингибиторы синтеза мочевой кислоты

Сульфонамидные диуретики

Аналоги фолиевой кислоты

Аналоги пиримидина

Антрациклины и родственные препараты

Прочие противоопухолевые антибиотики

Другие минеральные добавки

Алкалоиды барвинка и его аналоги

Производные подофиллотоксина

Прочие противоопухолевые препараты

Прочие алкилирующие препараты

Таксоиды

Аналоги азотистого иприта