Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей

Сокращения
МКБ-10
E71.1Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью

1. 2016 Клинические рекомендации "Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей" (Союз педиатров России).

Алгоритм лечения

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования пропионатов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения больных служат малобелковая диета, специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина, биотина (в случаях, когда подтверждается чувствительность к биотину). Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы В (тиамин (Код АТХ: А11DA), пиридоксин (Код АТХ: А11НA) для в/м введения), по показаниям назначают антиконвульсанты, симптоматические средства.

Медикаментозная терапия

Консервативное лечение

Диетотерапия

  • Рекомендовано проведение диетического лечения, которое начинают при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств I)

  • Рекомендовано ограничить поступление белка (до получения результатов, подтверждающих метаболическое заболевание): для детей первого полугодия жизни – грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2-1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств I)

Комментарии:

После подтверждения диагноза тактика лечения основана на следующих принципах:

  • ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности;
  • обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;
  • ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;
  • назначение левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного пропионил-радикала;
  • коррекция вторичной карнитиновой недостаточности;
  • кофакторная терапия биотином;
  • исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;
  • контролирование кислотно-основного состояния крови, предотвращение развития ацидоза, поддержание водного баланса;
  • усиление терапии в период метаболического криза.
  • Рекомендовано строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни – запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года – строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано обязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24–72 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • С целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма рекомендовано обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств I)

  • Рекомендовано ограничение квоты жиров до 50-60% от возрастных суточных потребностей во избежание накопления пропионовой кислоты - продукта β-окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. В качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано обеспечение пациента достаточным количеством жидкости.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано дробное кормление без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста (перерыв между кормлениями, включая ночные, не более 3 часов).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • В межприступный период рекомендовано осуществлять диетотерапию в соответствии с вышеописанными принципами.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка, а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания:

  • квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах – метионине, треонине, валине, изолейцине (Приложение Г3);
  • с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (Приложение Г3).

Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей

Таблица 1. Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)

Возраст (мес.)

Энергия, ккал/ кг

Белок, г/кг

Жиры, г/кг

Углеводы, г/кг

0-3

115

2,2

6,5

13

4-6

115

2,6

6,0

13

7-12

110

2,9

5,5

13

Таблица 2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года*

Возраст

Энергия, ккал

Белок, г/сутки

Жиры, г/сутки

Углеводы, г/сутки

от 1 года до 2 лет

1200

36

40

174

от 2 лет до 3 лет

1400

42

47

203

от 3 до 7 лет

1800

54

60

261

от 7 до 11 лет

2100

63

70

305

от 11 до 14 лет мальчики

2500

75

83

363

от 11 до 14 лет девочки

2300

69

77

334

от 14 до 18 лет юноши

2900

87

97

421

от 14 до 18 лет девушки

2500

76

83

363

* - для детей с пропионовой ацидурией старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10-25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребенка.

Потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у пациентов метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста

Таблица 1. Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных пропионовой ацидурией в зависимости от возраста

Возраст больных

Суточная потребность в аминокислотах

Изолейцин

Метионин

Треонин

Валин

дети грудного возраста

мг/кг массы тела

0-3 мес

75-120

30-50

75-135

75-105

3-6 мес

65-100

20-45

60-100

65-90

6-9 мес

50-90

10-40

40-75

35-75

9-12 мес

40-80

10-30

20-40

30-60

дети старше 1 года

мг/день

1–4 года

485-735

180-390

415-600

550-830

4–7 лет

630-960

255-510

540-780

720-1080

7–11 лет

715-1090

290-580

610-885

815-1225

Таблица 2. Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (в 100 г сухой смеси)*

Наименование продукта

Белок (экв.), г

Жир, г

Углеводы, г

Энергетическая ценность, ккал

Возраст применения

ХMTVI Anamix infant

13,1

23

49,8

469

от 0 до 1 года

ХMTVI Maxamaid

25

0,5

51

309

старше 1 года

ХMTVI Maxamum

39

0,5

34

297

старше 1 года

«Нутриген 14

-tre,- met, –val,- ile»

14

23

50,5

471

от 0 до 1 года

«Нутриген 20

-tre,- met, –val,- ile»

20

18

50,4

444

старше 1 года

«Нутриген 40

-tre,- met, –val,- ile»

40

13

31,6

403

старше 1 года

«Нутриген 70

-tre,- met, –val,- ile»

70

0

4,5

298

старше 1 года

* - продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного Союза.

  • Рекомендовано пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные могут отличаться.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Ниже представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией.

Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией

Продукты

Количество, г (мл)

Химический состав, г

Энергетическая ценность, ккал

белки

жиры

углеводы

Хлеб низкобелковый

140

1,06

3,5

84,2

378

Хлебобулочные изделия

30

0,23

2,7

19,4

105

Сухая смесь низкобелковая

54

0,87

1,8

50

79,3

Вермишель низкобелковая

13,7

0,12

0,08

11,2

47,9

Крупа низкобелковая

25

0,2

0,5

21,6

90

Сухой безбелковый напиток

24

5,0

17,2

114

Масло сливочное

20

0,1

16,5

0,16

149

Масло топленое

10

0,03

9,8

0,06

88,7

Масло растительное

15

-

14,9

-

134,8

Сахар

30

-

-

29,9

113,7

Варенье

20

-

-

14,0

56

Картофель

100/70

1,4

0,28

11,4

56

Капуста свежая

55/44

0,79

0,05

2,1

11,9

Морковь

95/76

0,98

0,07

4,8

25,8

Свекла

60/48

0,72

0,05

4,32

20,2

Кабачки

25/19

0,12

0,06

1,0

4,75

Огурцы

5/4

0,03

-

0,11

0,65

Салат

10/9

0,12

-

0,18

1,4

Помидоры

15/13

1,3

0,03

0,49

3,0

Томат-паста

8/7

0,35

-

1,33

7

Лук репчатый

5/4

0,05

-

0,32

1,45

Клюква

10

0,05

-

0,38

2,6

Соки

100

0,5

-

11,7

47

Фрукты свежие

200/170

0,9

0,5

16,6

78,17

Фрукты сухие

10

0,3

-

5,05

22,7

За счет натуральных продуктов

9,5

70

258

1700

Медикаментозное лечение

  • Рекомендовано проведение пробного лечения биотином для выявления чувствительности к этому кофактору при установленном диагнозе пропионовой ацидемии.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

В период пробного лечения в течение двух недель назначают курс биотина в дозе 1-2 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. Снижение этих показателей свидетельствует о чувствительности к биотину. В таком случае продолжают кофакторную терапию, доза биотина обычно составляет 5 мг/сут.

  • Рекомендовано назначение больших доз L-форм карнитина (левокарнитина) с целью усиления связывания пропионового радикала и ликвидации карнитиновой недостаточности больным.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Дети раннего возраста получают левокарнитин из расчета 100-150 мг/кг массы тела в сутки за 2-3 приема, дети более старшего возраста - 60-80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится практически непрерывно.

  • Рекомендовано назначение антибактериальной терапии.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы ампициллина в возрастной дозе в течение 8-10 дней или метронидазол в дозе 10-15 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс при необходимости повторяют.

  • Рекомендовано применение глицина, который, подобно карнитину, обладает способностью конъюгировать производные органических кислот.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Суточная доза глицина составляет 300-600 мг/сут в течение длительного времени (4-6 мес.), также назначают изолейцин и валин при их низких концентрациях в крови (ниже 100-10 мкмоль/л).

  • Рекомендовано по показаниям антиконвульсанты, ноотропы, витамины и витаминоминеральные комплексы в возрастных дозировках.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

У больных с симптоматической эпилепсией или изменениями на ЭЭГ ноотропные препараты назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

Лечение детей в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путем усиления медикаментозной терапии, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма.

Медикаментозная терапия в период метаболического криза направлена на активацию связывания накапливающихся органических кислот, предотвращение острой гипераммониемии, кетоацидоза, коррекцию гипогликемии (в редких случаях гипергликемии).

  • Рекомендована экстренная госпитализация и незамедлительное проведение интенсивной терапии при угрозе или в случае развития метаболического криза.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

  • прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;
  • недоедание, низкая калорийность рациона;
  • интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;
  • вакцинация;
  • физическая или психоэмоциональная нагрузка;
  • хирургические вмешательства.
  • Рекомендовано перевести ребенка на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-72 часа.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат или обеспечение ночной гипералиментации с использованием специальной помпы для постоянного введения питания, глюкозы, мальтодекстрина и других растворов.

  • Рекомендовано снизить потребление общего пищевого белка, но не ниже безопасного уровня при этом обеспечить высококалорийное питание.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Энергоценность пищи и вводмой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы (глюкозы), глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки.

  • Рекомендовано через 24-72 часа от начала лечения постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Белки водятся из расчета ¼ необходимого суточного объема – в первый день, ½ - на 2-3-й день, ¾ - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни – также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.

  • Для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона рекомендовано продолжать использовать мальтодекстрин, а также низкобелковые продукты на основе крахмала.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • В период выхода из метаболического криза пища должна иметь щадящую кулинарную обработку. Рекомендовано последующее увеличение квоты натурального белка в рационе проводить по мере стабилизации метаболических нарушений, в соответствии с нутритивным статусом ребенка и его двигательной активностью.

Таблица 1. Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с пропионовой ацидемией в период метаболического криза (В-D)*

Возраст

0-12мес

1-3 года 

4-6 лет

7-10 лет

11-18

Общий белок, г/кг/сут

1,8–1,31

1,3–1,2

1,1-1,0

1,01–0,99

1,14-0,99

Энергия, Ккал/кг/сутки

150-120

110-80

80-70

60-40

60-50

Жидкость (в т.ч. вода, глюкозосолевые, глюкозополимерные растворы)

120 мл/кг/сут

100 мл/кг/сут

1200-1500 мл/сут

1500-2000 мл/сут

от 2000 мл/сут

* - адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014.

  • Рекомендовано увеличения дозы левокарнитина и биотина (в случае доказанной чувствительности к терапии биотином).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне, превышающем границы, определенные для здоровых детей. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха. Указанные явления проходят после снижения дозы.

  • Рекомендована коррекция метаболического ацидоза путем проведения внутривенной инфузионной терапии.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Применяют растворы гидрокарбоната натрия, препаратов Калия хлорид+Натрия гидрокарбонат+Натрия хлорид (Код АТХ: B05BB01). Гидрокарбонат натрия (код АТХ: В05ХА) применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) х 0,3.

Больным рекомендуется щелочное питье – раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. Регулярно (каждые 6-12 часов в зависимости от тяжести состояния) контролируют показатели кислотно-основного состояния крови.

  • Для устранения гипогидратации рекомендовано внутривенное введение физиологического раствора (Натрия хлорид 0,9%) (код АТХ: В05ХА), используя следующий расчет в зависимости от массы ребенка: 100 мл/кг/сут (масса < 10 кг); 1000 мл + 50 мл/кг на последующий килограмм после 10 кг (масса 10-20 кг); 1500 мл + 20 мл/кг на последующий килограмм после 20 кг (масса > 20 кг).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • С целью устранения энергетического дефицита и снижения уровня аммиака в крови рекомендовано внутривенное введение 10-20% раствора декстрозы (код АТХ: В05ХА) из расчета 20 мл/кг с инсулином (1 Ед/8 г глюкозы).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано использовать метод форсированного диуреза с дополнительным введением жидкости и назначением фуросемида (код АТХ: С03СА) в дозе 1-3 мг/кг 1-2 раза в сутки (с интервалом не менее 6-8 часов).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Метод используется в случае тяжелой интоксикации для лучшей элиминации накапливающихся пропионатов.

  • Рекомендовано контролировать содержания лактата, аммиака и глюкозы в крови, кислотно-основного состояния крови, не позднее 2-х часов от начала проведения инфузионной терапии.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Допустимо поддерживать уровень глюкозы выше 3,3 ммоль/л у новорожденных и 5,5 ммоль/л – у старших детей, уровень аммиака не выше 200 мкмоль/л.

  • Рекомендована дополнительная медикаментозная коррекция при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

При уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л для стимуляции синтеза мочевины показано введение аргинина (250-300 мг/кг) или цитруллина малата (350 мг/кг). Назначают фолиевую кислоту 0,1 мг/кг/сут, пиридоксин (код АТХ: А11НА) 5 мг/сут. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа.

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

  • Рекомендовано рассмотреть возможность трансплантация печени при низкой эффективности длительно проводимого консервативного лечения.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в других случаях, когда требуется удлинить период голодания используется внутривенное введение растворов глюкозы и электролитов.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы глюкозы и электролитов вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин – для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин – для детей старше 10 лет.

Иное лечение

  • Рекомендовано рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов.

Лекарственные препараты

Прочие сердечные препараты

Ноотропы

Пенициллины широкого спектра дейсвия пероральные

Препараты для лечения трихомоноза системные

Растворы питательные (<100ml)

2/3 растворы электролита

Солевые растворы

Стандартные растворы (<= 20ml)

Петлевые диуретики простые

Прочие общетонизирующие препараты

Другие антианемичные препараты, в том числе фолиевой кислоты, фолиновой кислоты

Витамин В6 (пиридоксин)