Острый лимфобластный лейкоз у детей

Сокращения
МКБ-10
C91.0Острый лимфобластный лейкоз

1. 2016 Клинические рекомендации "Острый лимфобластный лейкоз у детей" Российское общество детских онкологов

Цели лечения

  • Эрадикация лейкемического клона;
  • Восстановление нормального кроветворения;
  • Достижение длительной бессобытийной выживаемости.
  • Медикаментозная терапия

    Лечение острого лимфобластного лейкоза осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в, в/м и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу. Кроме того, для ряда пациентов в предусмотренных протоколом случаях проводится облучение центральной нервной системы. Терапия должна быть начата как можно раньше, однако для начала терапии необходимо быть полностью уверенным в диагнозе и установить объем поражения. Для проведения эффективного лечения необходима адекватная сопроводительная и заместительная терапия.

    • Лечение пациентов с ОЛЛ рекомендуется проводить только с помощью комбинированной цитостатической терапии по одному из терапевтических протоколов с установленными и хорошо известными конечными результатами.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: лечение должно осуществляется только в соответствии с одним из специально разработанных терапевтических протоколов, подробно регламентирующему дозы и комбинации химиопрепаратов, сроки введения, детали обследования и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии. Дозы, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются.

    В России проводится лечение по протоколам группы BFM (ALL-BFM-95 или ALL-BFM-2000) или группы Москва-Берлин (ALL-MB-2002 или ALL-MB-2008), имеющим сравнимую эффективность.

    До начала терапии пациенты разделяются на группы риска – подгруппы пациентов с более низким и более высоким риском развития рецидивов заболевания, которое проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике. Различные терапевтические протоколы имеют несколько отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска, согласно которым пациенты получают различные варианты лечения, однако, в основном, больных разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий.

    Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 4 и более агентов, вводимых в течение 4-6 недель, мультиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение 2-3 лет. Основные элементы и возможные используемые химиопрепараты представлены в таблице ниже:

    Фазы терапии ОЛЛ и используемые химиопрепараты

    Фаза терапии

    Набор химиопрепаратов

    Индукционная терапия

    преднизолон или дексаметазон, винкристин, даунорубицин, аспарагиназа, циклофосфамид, цитарабин, 6-меркаптопурин.

    Консолидирующая терапия

    6-меркаптопурин, метотрексат, аспарагиназа

    Реиндукционная терапия

    дексаметазон, аспарагиназа, доксорубицин, винкристин, цитарабин

    Поддерживающая терапия

    6-меркаптопурин, метотрексат

    Имеются убедительные доказательства увеличения эффективности терапии при использовании как минимум 4-компонентной индукционной терапии (глюкокортикостероид, винкристин, антрациклины и аспарагиназа).

    Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении больного с ОЛЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии.

    Оценка эффективности терапии проводится на 8, 15 день и по окончании индукции. На 8 день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15 день – количество бластных клеток в костном мозге. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии – количество бластных клеток в костном мозге, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов. Ликвор оценивается каждый раз при проведении люмбальной пункции. Пациенты, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска.

    Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационарного одного дня. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM – фаза II протокола I, протокол М, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови.

    • В лечении пациентов с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование компонентов терапии, направленных на профилактику нейролейкемии.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска.

    • У пациентов с Ph+-ОЛЛ рекомендуется использование ингибиторов тирозинкиназ в дополнение к стандартной терапии.

    Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

    Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph+-ОЛЛ (с наличием t (9;22) или BCR/ABL), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ингибиторов тирозинкиназ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности, в этой группе больных с 15 дня индукционной терапии и до окончания лечения рекомендуется ежедневный прием иматиниба в дозе 300 мг/м2.

    • У пациентов с ОЛЛ обязательно рекомендуется проведение поддерживающей терапии антиметаболитами.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года. Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема 6-меркаптопурина с еженедельным введением метотрексата (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола). Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки 6-меркаптопурина и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего 6-меркаптопурина, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2 000 до 3 000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3 000-3 500/мкл.

    Протоколы серии Москва-Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон + винкристин), каждые 6 недель поддерживающей терапии. На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3-х химиопрепаратов. Больным, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата – метотрексат не вводится.

    • Пациентам с ОЛЛ группы высокого риска рекомендуется проведение интенсивной высокодозной полихимиотерапии.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную полихимиотерапию, представляющую собой короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ – «блоки». В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ремиссии, пациентам проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки.

    Терапия пациентов группы высокого риска проводится только в условиях круглосуточного стационара. Перед началом каждого блока высокодозной химиотерапии обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови, исследование функции почек (клиренс по эндогенному креатинину), регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока. Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока химиотерапии.

    Терапия должна начинаться как можно быстрее, что особенно важно для первых трех терапевтических элементов. Временные промежутки между элементами определяются выходом из аплазии, общим состоянием пациента и объективно регистрируемой органной токсичностью. Минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день. Редукция доз не предусмотрена. В случае необходимости сроки введения конкретного препарата сдвигаются или он отменяется. Терапевтический элемент не должен прерываться.

    Для адекватного выполнения терапевтического протокола необходимо строгое соблюдение принципов сопроводительной терапии, которые подробно описаны в каждом терапевтическом протоколе и зависят от применяемой химиотерапии. Однако, существуют «общие» рекомендации, которые включают в себя следующее:

    • Пациентам с ОЛЛ рекомендуется установка центрального венозного катетера.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга ЦВД, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска, получающих интенсивную высокодозную химиотерапию.

    • Всем пациентам с ОЛЛ в первые дни (недели) терапии рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на профилактику синдрома лизиса опухоли.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) – это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе патофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4-х дней после начала ПХТ, однако, описаны случаи и более позднего, до седьмого дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма.

    К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями. Стандартной нагрузкой является 3000 мл/м2, а у детей весом менее 10 кг – 200 мл/кг жидкости в сутки. Базисный раствор для инфузии состоит из 5% глюкозы и 0,9% NaCl в соотношении 1:1. Инициальная инфузия – без калия. Однако в дальнейшем должна проводиться коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза – 100-250 мл/м2/час.

    Учитывая более низкую растворимость мочевой кислоты в кислой среде, необходимо обеспечить поддержание нейтрального или слабощелочного рН мочи: NaHCO3 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора соды, либо 100-120 мл 4% раствора соды) добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией). Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи.

    Всем пациентам в первые дни терапии (5-8 дней) показано назначение аллопуринола в дозе 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (предельно допустимая суточная доза – 500 мг/сутки).

    При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикостероидов для профилактики СОЛ должна составлять 1/101/6 от суточной дозы.

    • Всем пациентам с ОЛЛ, получающим химиотерапию, рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфометоксазолом на протяжении всего периода лечения.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os. (кроме периодов проведения высокодозного метотрексата).

    • Всем пациентам с ОЛЛ, в случае появления лихорадки или других признаков инфекции, рекомендуется немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилы  38,50С или несколько подъемов (3 – 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции.

    При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии; инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность; наличие клинической симптоматики.

    Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

    Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.

    Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

    • Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) рекомендуется только в случаях развития тяжелых инфекций.

    Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

    Комментарии: имеются данные международных исследований о том, что необоснованное применение G-CSF может увеличивать риск рецидивов.

    • При снижении гемоглобина ниже 70 г/л рекомендуется трансфузия эритроцитарной массы.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: во всех случаях, исключая пневмонию и дыхательную недостаточность, переливание эритромассы должно производиться при содержании гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрите менее 0,3 или при наличии клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, тахикардия, одышка). Доза переливаемой эритромассы – 10 мл/кг. При развитии инфекции эритромасса переливается при снижении гемоглобина ниже 100 г/л.

    • При снижении уровня тромбоцитов ниже 15-20×109/л рекомендуется трансфузия концентрата тромбоцитов.

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

    Комментарии: трансфузия тромбоцитов при отсутствии осложнений программного лечения проводится при снижении уровня тромбоцитов ниже 15 000 – 20 000/мм3. Количество переливаемых тромбоцитов составляет 1 доза на 10 кг веса (4-6 доз на 1,5 м2 площади поверхности тела), при этом в 1 дозе тромбомассы должно содержаться 0,5-0,7×1011 тромбоцитов. При необходимости выполнения инвазивных манипуляций тромбомасса переливается в случае, если тромбоцитов менее 40 000-50 000 тыс/мкл. В настоящее время правилом является использование тромбоцитов, полученных от одного донора путём афереза на специальных приборах сепараторах.

    Немедикаментозная терапия

    Хирургическое лечение

    Не применяется

    Иное лечение

    • Проведение лучевой терапии рекомендуется только ограниченной подгруппе пациентов с ОЛЛ.

    Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

    Комментарии: краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска (в зависимости от рекомендаций выбранного терапевтического протокола). Краниальное облучение проводится по окончании консолидации, как правило, в дозе 12 Гр.

    Большое значение имеет охватывание площадью облучения всего мозгового черепа и обязательно трех верхних сегментов шейного отдела позвоночника. Особое внимание следует обратить на то, чтобы были охвачены ретроорбитальные области, основание черепа, а также глубоко лежащие участки в области средней черепной ямки. Ежедневная доза должна составлять в первый день 1 Гр, в последующие - 1,7 Гр. Облучать следует 5 дней в неделю до достижения соответствующей общей дозы.  Общая продолжительность облучения зависит от индивидуально получаемых лучевых доз. Краниальное облучение должно выполняться на линейном γ-ускорителе.

    • Проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показано всем больным высокого риска в 1-ой ремиссии.

    Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

    Комментарии: в зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ремиссии, пациентам группы высокого риска проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки.

    Проведение ТГСК показано всем больным высокого риска в 1-ой ремиссии и больным с рецидивами ОЛЛ (за исключением пациентов с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами) при условии обнаружения родственного полностью совместимого (HLA-типирование высокого разрешения) донора. Поэтому всем пациентам HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска.

    Показаниями к ТГСК при первичном ОЛЛ у детей считаются: отсутствие ремиссии после индукционной терапии; транслокация (9;22)(q34;q11) или BCR/ABL; транслокация (4;11)(q21;q23) или MLL/AF4.

    Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей).

    Реабилитация

    Реабилитация детей с ОЛЛ в ремиссии должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации не только ребенка, но и его семьи к нормальной жизни. Такая реабилитация требует кроме медицинской помощи обязательного участия социальных работников, педагогов и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений химиотерапевтического лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

    Поддерживающая терапия проводится по месту жительства под наблюдением врача-педиатра (если есть должность, то врача-гематолога). Врач-педиатр (гематолог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего лечение.

    Лекарственные препараты

    Кортикостероиды

    Кортикостероиды умеренноактивные (группа II)

    Алкалоиды барвинка и его аналоги

    Антрациклины и родственные препараты

    Прочие противоопухолевые препараты

    Аналоги азотистого иприта

    Аналоги пиримидина

    Аналоги пурина

    Аналоги фолиевой кислоты

    Антрациклины и родственные препараты

    Ингибиторы протеинкиназы

    Сульфаниламиды в комбинации с триметопримом (включая его производные)

    Триметоприм и его производные

    Сульфаниламиды средней продолжительности действия