Индивидуализированное лечение вориконазолом

1. Individualized  medication of voriconazole: a practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. Beijing (China; Chen K, Zhang X, Ke X, Du G, Yang K, Zhai S.), Chinese Pharmacological Society; 2017. 28 p. [59 references] https://www.guideline.gov

Статья подготовлена д.м.н., проф. Самородской И.В.

Медикаментозная терапия

Рекомендации составлены на основе принципов доказательной медицины с использованием системы GRADE.

Каковы показания к терапевтическому мониторингу при приеме вориконазола?

Терапевтический мониторинг рекомендуется у пациентов с печеночной дисфункцией; у  пациентов принимающих  другие препараты, которые потенциально могут влиять на фармакокинетику вориконазола, метаболизм цитохрома P450 2C19 (CYP450 2C19); на фоне недостаточного ответа, развития побочных эффектов или опасных для жизни грибковых инфекциях (1D-E, сильная рекомендация, решение  экспертов основано доказательствах  низкого качества).

Терапевтический мониторинг может применятся у  пациентов с другими характеристиками, отличными от тех, которые указаны в рекомендации 1 (2B-D, условная рекомендация, доказательства от умеренного до очень низкого качества).

Какие параметры следует контролировать?

Рекомендуется мониторировать концентрацию вориконазола в крови (1B, сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).

Когда должен быть взят анализ крови для мониторинга?

После введения нагрузочной дозы концентрацию вориконазола в образцах крови целесообразно оценивать не ранее, чем непосредственно перед введением 5-й дозы (на 3-й день лечения) (2D, условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Какова целевая концентрация вориконазола в крови?

Рекомендуется поддерживать концентрацию выше 0,5 мг/л (1B, сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).

Рекомендуется поддерживать концентрацию ниже 5 мг/л (1B, сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).

В каких случаях следует повторять  оценку концентрации вориконазола?

Рекомендуется повторять, если требуется корректировке режима дозирования - имеет место недостаточный эффект или побочные эффекты, или при назначении или отмене препаратов, которые потенциально могут влиять на концентрацию вориконазола (1E, сильная рекомендация, мнение экспертов).

Как следует корректировать режим дозирования, если это необходимо?

Для корректировки режима дозирования рекомендуется использовать данные  популяционной фармакокинетики, основанная на коренной популяции (2E, условная рекомендация, мнение экспертов).

Если равновесная концентрация вориконазола в крови составляет менее 0,5/л или имеет место недостаточный эффект лечения, рекомендуется увеличить поддерживающую дозу на 50%, а затем корректировать дозу препарата на основе его концентрации в крови (2D, условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Если равновесная концентрация вориконазола варьирует в пределах 5-10 мг/л без побочных эффектов ≥ 2 степени, рекомендуется снизить поддерживающую дозу на 20%, а затем корректировать на основе его концентрация в крови (2D, условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Если равновесная концентрация вориконазола составляет более 10 мг/л или побочные явления 2-го уровня, рекомендуется однократное введение, при этом поддерживающая доза уменьшается на 50%, а затем корректируется доза на основе концентрации препарата в крови (2D, условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Каким образом вориконазол может быть назначен  пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией?

Не рекомендуется назначать вориконазол пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией в качестве препарата  первой линии. После тщательной оценки преимуществ и вреда вориконазол может использоваться у этих пациентов при строгом контроле концентрации вориконазола в крови и функции печени (2D, условная рекомендация, очень низкое качество доказательств)

Какие меры следует принять при передозировке вориконазола?

Рекомендуется временная отмена  вориконазола, оценка концентрации препарата в крови и симптоматическое лечение (1D, сильная рекомендация, очень низкое качество доказательств)

Какие меры следует принимать для снижения риска нежелательных лекарственных реакций?

Показаниями для отмены вориконазола являются:

  • увеличение  уровней (> чем в 5 верхнего  предела нормы) аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартаттрансаминаза (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) или гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ);
  • выше 3 раз верхнего предела нормы общего билирубина; тяжелые неврологические, психические симптомы, нарушение  зрения с ограничением самообслуживания в повседневной жизни;
  • кожная сыпь с вовлечением > 30% площади поверхности тела с ограничением самообслуживания или нарушением сна или назначение одновременно с оральным кортикостероидом (1E, сильная рекомендация, мнение экспертов).

Рекомендуется уменьшить дозу вориконазола в  следующих ситуациях:

  • уровень АЛТ или АСТ выше чем в 3 раза верхнего  предела нормы;
  • уровень ЩФ или ГГТ выше 2,5 верхнего предела;
  • уровень  общего билирубина выше 1,5 верхнего предела;
  • умеренные неврологические, психические нарушения или нарушение  зрение с умеренным ограничением самообслуживанием;
  • кожная сыпь  от 10% до  30% поверхности тела, с  умеренным ограничением самообслуживания (2E, условная рекомендация, мнение экспертов).

Что надо знать о совместимости других препаратов с  вориконазолом?

Внутривенно вориконазол рекомендуется вводить отдельно и не совмещать с введением любых других препаратов (1E, сильная рекомендация, доказательство in vitro).

При введении вориконазол НЕ рекомендуется использовать один и тот же доступ или использовать Y-образную форму катетера для введения других  препаратов: амфотерицин В, цефепим, циклоспорин, дантролен, бусульфан, диазепам, липосомальный даунорубицин, идарубицин, митоксантрон, моксифлоксацин, нитропруссид, пантопразол, фенитоин, тиопентал, тигециклин. Необходима промывка инфузионной линии, если вориконазол используется последовательно с этими препаратами (1E, сильная рекомендация, доказательство in vitro).

При какой локализации грибковой инфекции можно  применять вориконазол, кроме локализации инфекции в дыхательной, центральной нервной системе и септицемии?

Если возбудитель чувствителен к вориконазолу, то вориконазол может быть назначен при следующих состояниях: грибковый кератит, грибковый эндофтальмит, кожные и суставные грибковые инфекции, грибковый перитонит и грибковый эндокардит (2D, условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Какие меры следует принимать для коррекции, если  вориконазол предполагается использовать совместно с  препаратами, которые потенциально влияют на фармакокинетику вориконазола?

Какую начальную дозировку вориконазол следует использовать в таких ситуациях?

Вориконазол не рекомендуется использовать одновременно со следующими препаратами: эфавиренц (400 мг в день), ритонавир (400 мг каждые 12 ч), зверобой, рифампицин и фенобарбитал (1A-D, сильная рекомендация, доказательства от  высокого до очень низкого качества).

Из-за значительного взаимодействия, следующие препараты не рекомендуется использовать одновременно с вориконазолом: секобарбитал и амобарбитал (2E, условная рекомендация, мнение экспертов).

Дозу вориконазола рекомендуется  увеличить до 400 мг каждые 12 час  при одновременном использовании со следующими препаратами: эфавиренз (300 мг КТ) и фенитоин (1D, сильная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Увеличение дозы вориконазола рекомендуется при одновременном применении со следующими препаратами: рифабутин (до 350 мг каждые 12 час), карбамазепин и невирапин. (2D-E, условная рекомендация, очень низкое качество доказательств для заключения экспертов).

Эффективность и безопасность вориконазола рекомендуется тщательно контролировать при одновременном применении со следующими препаратами: глюкокортикоиды и циметидин (1D, сильная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Эффективность и безопасность вориконазола рекомендуется тщательно контролировать при одновременном применении со следующими препаратами: микофенолата мофетил, ритонавир (100 мг каждые 12 часов), индинавир, атазанавир, саквинавир, рилпивирин, этравирин, гинкго билоба, омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол, лансопразол, эритромицин, азитромицин, кларитромицин и норэтиндрон/этинилэстрадиол (2B-E, условная рекомендация, умеренное качество доказательств).

На эффект каких препаратов может оказать влияние вориконазол?

Вориконазол оказывает значительное влияние на следующие препараты: оксикодон, метадон, фентанил, альфентанил, диклофенак, эторикоксиб, мелоксикам, мидазолам, этравирин, эфавиренз, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, норэтиндрон, этинилэстрадиол, глимепирид, нифедипин, симвастатин, винкристин и варфарин - эффективность и безопасность применения этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать и  по возможности следует избегать одновременного применения с вориконазолом (1A-D, сильная рекомендация, высокое до очень низкого качества доказательств).

Вориконазол оказывает также значительное влияние на следующие препараты: тилидин, бупренорфин, ибупрофен, венлафаксин, золпидем, диазепам, эстазолам, лоразепам, алпразолам, триазолам, ритонавир, индинавир, атазанавир, саквинавир, рилпивирин, невирапин, толбутамид, глипизид, гликлазид, глибенкламид, гликвидон, ловастатин, аторвастатин, дигоксин, цизаприд, хинидин, терфенадин и аценокумарол - эффективность и безопасность применения этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать и  по возможности следует избегать одновременного применения с вориконазолом (2B-E, Условная рекомендация, умеренное качество доказательств).

Лекарственные препараты

Производные триазола