Хронический лимфолейкоз

Сокращения
МКБ-10
C91Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]

1. 2014 Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническим лимфолейкозом (Национальное гематологическое общество).

Медикаментозная терапия

Показания к началу терапии В-клеточного хронического лимфолейкоза

Около 40% пациентов (две трети больных, имеющих стадию А в дебюте) имеют медленно-прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. У небольшой группы больных с тлеющим течением ХЛЛ необходимость в лечении не возникает никогда. Наличие такой группы больных делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии.

Поэтому терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии следующих показаний:

  1. Один или более симптомов интоксикации:
    · потеря веса >10% массы тела за 6 месяцев (если пациент не предпринимал мер к похуданию)
    · ECOG ≥ 2
    · субфебрильная лихорадка без признаков инфекции
    · ночные поты без признаков инфекции
  2. Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга
  3. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону
  4. Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение селезенки
  5. Массивная и нарастающая лимфаденопатия
  6. Прирост лимфоцитоза более, чем на 50% за 2 месяца; Время удвоения (ВУЛ) лимфоцитов менее 6 месяцев

Пациенты в стадии А с АИГА или ИТП должны получать лечение по поводу этих осложнений, а не противолейкозную терапию. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показанием к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p при невысокой массе опухоли не является показанием к началу терапии.

Обоснование лечебной тактики

Выбор терапии у больных ХЛЛ базируется на трех группах факторов:

  • характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов неблагоприятного прогноза;
  • состояние больного: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни не связанная с ХЛЛ;
  • факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к данному препарату, качество и продолжительность ответа на ранее проводившееся лечение, характер токсичности ранее проводившегося лечения.

Хронический лимфолейкоз в настоящее время не излечим, и большинство заболевших – пожилые люди. В этой связи возраст, число и тяжесть сопутствующих заболеваний в большей мере определяют цели лечения, нежели биологическая характеристика опухолевых клеток. Поэтому распределение пациентов на терапевтические группы основывается на соматическом статусе больных и коморбидности (таблица 4). Существует объективная шкала оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний – CIRS (cumulative illness rating score).

Таблица 4. Подразделение на группы больных с ХЛЛ

Возраст Молодой Преклонный Старческий
Кумулятивный индекс коморбидности >7 Органная недостаточность
Цель терапии Долгосрочная ремиссия Контроль над болезнью, низкая токсичность Паллиативная
Выбор терапии FCR Не определен Индивидуален

В реальной клинической практике оценка кумулятивного индекса коморбидности не требуется. Ориентировочное распределение пациентов на эти три группы имеет большое
значение, поскольку определяет цели лечения. У пациентов с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной
ремиссии, по возможности молекулярной, поскольку только такая тактика может привести к увеличению продолжительности жизни. У больных преклонного возраста необходимо стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности. У пациентов старческого возраста с органной
недостаточностью цель лечения – паллиативная. Общая схема терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом представлена на схеме 2.

Схема 2. Общая схема терапии хронического лимфолейкоза

Лечение молодых пациентов

Стандартом терапии первой линии у молодых пациентов c хорошим соматическим статусом является режим FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб). Эта рекомендация основывается на результатах исследований, показавших превосходство режима FC над монотерапией флударабином, а также на рандомизированном исследовании CLL8, в котором впервые в истории ХЛЛ показано увеличение общей выживаемости больных. Высокая эффективность комбинированных режимов с флударабином и ритуксимабом продемонстрирована в ретроспективных сравнениях. При наличии противопоказаний к флударабину, оптимальным выбором терапии является схема BR (бендамустин + ритуксимаб).

Лечение пациентов пожилого возраста

Общепринятого стандарта в лечении этой группы пациентов нет. Ранее в этой категории пациентов нередко применялась монотерапия флударабином. В настоящее время это лечение не рекомендуется. Монотерапия флударабином в 5-дневном формате менее эффективна, по сравнению с режимом FC и оказывает более выраженный иммуносупрессивный эффект. В исследовании CLL5 немецкой группы показано, что монотерапия хлорамбуцилом более безопасна по сравнению с монотерапией флударабином.

В лечении пожилых пациентов может применяться хлорамбуцил. Добавление моноклонального антитела к хлорамбуцилу улучшает результаты лечения при допустимой токсичности. В двух нерандомизированных исследованиях P. Hillmen и R. Foa показано, что добавление ритуксимаба к хлорамбуцилу (режим Chl-R) увеличивает медиану беспрогрессивной выживаемости c 18 до 24 мес. В рандомизированом исследовани немецкой группы CLL11 показано, что комбинация ритуксимаба и хлорамбуцила превосходит по эффективности монотерапию хлорамбуцилом, но различий в общей выживаемости не достигнуто. В этом же исследовании продемонстирована высокая эффективность обинутузумаба. Комбинация обинутузумаба с хлорамбуцилом превзошла монотерапию хлорамбуцилом по всем показателям эффективности, включая общую выживаемость. У группе пожилых пациентов может применяться бендамустин. В исследовании CLL10 показано, что режим BR менее токсичен, по сравнению с режимом FCR. У части пожилых пациентов могут проводиться бендамустин-содержащие режимы (IV, C). В нескольких исследованиях, опубликованных в последние годы, было показано, что модифицированные варианты режима FCR эффективны и удовлетворительно переносятся пожилыми пациентами. Так по предварительным данным Российского
рандомизированного исследования применение режима FCR-Lite позволило увеличить медиану выживаемости без прогрессирования пожилых больных ХЛЛ до 37,1 мес. (по сравнению с 26 мес. при применении режима Chl-R) без статистически значимого увеличения токсичности.

Лечение пациентов старческого возраста

К этой группе относятся пациенты с невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, органной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Выбор терапии в этой группе определяется текущей клинической ситуацией. Оптимально проведение наименее токсичных вариантов терапии. Цель лечения – паллиативная.

Поддерживающая терапия

К настоящему времени опубликованы разносторонние данные по использованию ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии при ХЛЛ. Данные об эффективности свидетельствуют, что при достижении частичной ремиссии, выявлении остаточной популяции клеток ХЛЛ в крови или костном мозге, поддерживающая терапия ритуксимабом может увеличивать время до рецидива. Описаны случаи эрадикации МОБ на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом. Поддерживающая терапия алемтузумабом эффективна, но токсичность неоправданно высока.

Выбор терапии второй и последующих линий

Выбор терапии рецидивов зависит от нескольких факторов:

  • терапии первой линии
  • времени наступления рецидива
  • клинической картины в рецидиве

У больных с ранним рецидивом руководствуются рекомендациями, представленными в разделе ХЛЛ высокого риска.

У больных с поздним рецидивом выбор зависит от терапии первой линии.

Повторное проведение флударабин-содержащих курсов возможно при условии, что при проведении этой терапии в первой линии не наблюдалось значительной токсичности -
тяжелых затяжных цитопений, повлекших за собой многомесячные перерывы в лечении, и развития тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии второй линии можно вернуться к той же схеме. Если ранее лечение проводилось по программе FC, в качестве второй линии может применяться FCR. У больных с цитопениями может быть эффективен режим R-HDMP (ритуксимаб в сочетании с высокими дозами стероидов). В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин + ритуксимаб). У больных, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином, режимами BR и FCR-Lite. Выбор терапии третьей и
последующих линий настоящими рекомендациями не регламентируется.

Показания к спленэктомии при хроническом лимфолейкозе

Спленэктомия может использоваться в терапии ХЛЛ, в том числе в дебюте болезни. Ее выполняют когда проблемы, связанные со спленомегалией, превосходят риск, сопряженный с оперативным вмешательством, и опасность инфекционных осложнений в дальнейшем. Показаниями к спленэктомии являются:

  • Гиперспленизм с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией особенно если опухоль резистентна к химиотерапии и/или из-за тяжелой цитопении невозможно проводить химиотерапию
  • Массивная спленомегалия, резистентная к химиотерапии
  • Тяжелая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к медикаментозному лечению.

Показания к лучевой терапии при хроническом лимфолейкозе

Как самостоятельный метод лечения, лучевая терапия не должна использоваться в терапии ХЛЛ. Тем не менее, этот метод высоко эффективен в терапии локальных проявлений болезни – лимфатические узлы значительных размеров одной зоны. В том числе, этот метод может использоваться для контроля локальных очагов болезни у пациентов, находящихся на выжидательном наблюдении. В этом случае облучению подвергают вовлеченные зоны в дозе 20 - 30 Грей. Более развернутая лучевая терапия может использоваться в лечении пациентов с рецидивами, получавшими множество вариантов терапии.

Новые препараты (в стадии регистрации)

В настоящее время планируется регистрация в России новых препаратов, - ибрутиниба и обинутузумаба.

Ибрутиниб – таргетный ингибитор брутон-тирозинкиназы, подавляет передачу сигнала через B-клеточный рецептор, который определяет жизнеспособность клеток ХЛЛ. В клинических испытаниях эффективность ибрутиниба в монорежиме составила 71% в группе больных с рецидивами ХЛЛ. Более того, ибрутиниб оказался так же эффективен у
больных, относящихся к категории высокого риска.

Обинутузумаб – гликоинженерное моноклональное антитело II типа к CD20. В  исследовании немецкой группы по изучению ХЛЛ (CLL11) показано, что обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом превосходит по эффективности комбинацию ритуксимаба и хлорамбуцила и монотерапию хлорамбуцилом. Добавление обинутузумаба к
хлорамбуцилу приводит к увеличению общей выживаемости.

Лечение хронического лимфолейкоза высокого риска

  1. Определение группы высокого риска
    · Наличие делеции 17p или мутации TP53 у пациента, имеющего показания к началу терапии
    · Прогрессирование на фоне терапии флударабин-содержащим режимом (F, FC, FCR, FCM, FMCR), при условии, что лечение проводилось с соблюдением адекватных доз и сроков (прогрессирование не обусловлено недостаточностью терапии из-за токсичности)
    · Рецидив, развившийся в течение 12 месяцев от начала терапии флударабином, режимом FC, другими режимами без моноклональных антител
    · Рецидив в течение 24 месяцев от начала комбинированной иммунохимиотерапии (режимы FR, FCR, FMCR)
  2. Терапия больных ХЛЛ из группы высокого риска
    · Первичным больным с делецией 17p показана трансплантация при наличии возможности для ее проведения (молодой соматически сохранный пациент, наличие донора или возможность подбора неродственного донора). В качестве режима индукции ремиссии перед трансплантацией предпочтительнее использовать алемтузумаб или алемтузумаб-содержащие режимы. Режим FCR как первая линия терапии позволяет получить полную ремиссию только у 5% больных.
    · У больных с состоявшейся рефрактерностью без делеции 17p могут применяться алемтузумаб- или бендамустин-содержащие режимы, комбинация ритуксимаба с высокими дозами стероидных гормонов, режим BR (бендамустин + ритуксимаб).
    · Больным с состоявшейся рефрактерностью и делецией 17p показана терапия алемтузумабом или алемтузумаб-содержащими режимами. При наличии массивной лимфаденопатии предпочтительнее комбинировать алемтузумаб с высокими дозами стероидов (режим CAM-Pred).
    · У больных с рефрактерностью к алкилирующим препаратам или монотерапии флударабином без делеции 17p оптимальным выбором является режим FCR.

Определение эффективности лечения

Оценка ответа на лечение должна выполняться в соответствии с критериями, предложенными Международной рабочей группой по хроническому лимфолейкозу
(IWCLL) в 2008 г. (см. табл. 3)

Таблица 3. Оценка ответа на лечение при хроническом лимфолейкозе

ПР ЧР Прогрессирование
Параметры, определяющие объем опухоли
Лимфаденопатия Нет > 1,5 см Уменьшение ≥ 50% Увеличение ≥ 50%
Гепатомегалия Нет Уменьшение ≥ 50% Увеличение ≥ 50%
Спленомегалия Нет Уменьшение ≥ 50% Увеличение ≥ 50%
Лимфоциты крови Уменьшение ≥ 50%
от исходного
Увеличение ≥ 50%
от исходного
Костный мозг Нормоклеточный,
нет нодулярного
поражения.
При гипоклеточном
костном мозге –
ПР неуточненная
Уменьшение
костномозгового
инфильтрата или
нодулярного
поражения на 50%
Параметры, определяющие функциональную способность костного мозга
Тромбоциты > 100 х 109/л > 100 х 109/л или
повышение ≥ 50%
от исходного
Снижение ≥ 50%
от исходного по
причине ХЛЛ
Гемоглобин > 11 г/дл > 11 г/дл или
повышение ≥ 50%
от исходного
Снижение ≥ 2 г/дл
от исходного по
причине ХЛЛ
Нейтрофилы > 1,5 х 109/л > 1,5 х 109/л или
повышение > 50%
от исходного

Схемы лечения

Монотерапия хлорамбуцилом – курсовой формат

Лечение возобновляется на 29 день

Монотерапия хлорамбуцилом – постоянный формат

  • Хлорамбуцил 0,07 – 0,2 мг/кг внутрь, ежедневно 2-4 недели с последующим подбором дозы

Монотерапия бендамустином

Лечение возобновляется на 29 день

RB

  • Ритуксимаб 1 цикл – 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы – 500 мг/м2 в/в кап., день 1
  • Бендамустин 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2ю Возможно введение бендамустина в дозе 70 мг/м2 в первом цикле с эскалацией до 90 мг/м2 при хорошей переносимости.

Лечение возобновляется на 22 день

Монотерапия алемтузумабом

FCR внутривенный

Лечение возобновляется на 29 день

FCR пероральный

Лечение возобновляется на 29 день

FCR-Lite

Лечение возобновляется на 29 день

R-FCM

Лечение возобновляется на 29 день

FluCam

Лечение возобновляется на 29 день

CamPred

Лечение возобновляется на 29 день

R-HDMP

Лечение возобновляется на 29 день

Проводят 3 курса

FBR

Лечение возобновляется на 29 день

Chl-R

Лечение возобновляется на 29 день

R-CD

Лечение возобновляется на 29 день

R-CHOP

Лечение возобновляется на 22 день

Лекарственные препараты

Алкилирующие средства

Иммунодепрессанты

Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Антиметаболиты

Другие противоопухолевые средства

Глюкокортикостероиды

Противоопухолевые антибиотики

Противоопухолевые средства растительного происхождения