Гепатит B

Сокращения
МКБ-10
B15-B19Вирусный гепатит
  1. 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Критерии для постановки диагноза

Диагноз острого гепатита B основывается на выявлении HBsAg и анти-HBc (иммуноглобулин M). Острой инфекция считается в течение 3 месяцев с момента установления диагноза.

Выявление в крови HBsAg более 6 месяцев является признаком хронического гепатита В.

Алгоритм диагностики

Острый гепатит В

Таблица 5.3.1.1. Диагностика острого гепатита В*

Уровень ресурсов

Наименование исследований

Обширный

HBsAg

Анти-HBc (IgM) и анти-HBs

ВГВ ДНК

АЛТ

Билирубин

МНО

Средний

Anti-HBc (IgM)

HBsAg

АЛТ

Билирубин

МНО

Низкий

Анти-HBc (IgM)

HBsAg

АЛТ

Билирубин

МНО

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; анти-HBc (IgM) - антитела класса IgM к HB-core (ядерному) антигену вируса гепатита В; анти-HBs – антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В; ВГВ ДНК – ДНК вируса гепатита В; МНО - международное нормализованное отношение; HBsAg - поверхностный антиген гепатита В.

  • Во время первичной фазы болезни присутствуют маркеры репликации ВГВ — HBeAg и ВГВ ДНК.
  • Выздоровление сопровождается исчезновением определяемой ВГВ ДНК, сероконверсией HBeAg в анти-HBe, с последующим клиренсом HBsAg с сероконверсией в анти-HBs и появлением анти-HBc (IgG).

Редко пациенты обращаются в период «окна», когда HBsAg уже стал негативным, а анти-HBs еще не позитивный. В таких ситуациях, которые чаще встречаются у пациентов с фульминантным гепатитом В, при котором вирусный клиренс происходит быстрее, иммуноглобулин М (IgM) анти-HBc остается единственным маркером острой инфекции ВГВ.

У беременных женщин скрининг ВГВ должен проводиться до родов, поскольку это дает возможность предотвратить появление в следующем поколении хронически инфицированных людей.

Хронический гепатит В

Первичная оценка пациентов с впервые выявленной хронической инфекцией ВГВ

Пациенты с впервые выявленным хроническим гепатитом В, даже если у них отсутствует симптоматика, должны находиться под медицинским наблюдением с проведением серий клинических и лабораторных обследований. Необходимо оценить стадию ХГВ и решить вопрос о частоте динамического наблюдения. 

  • Хроническая инфекция ВГВ не обязательно сопровождается прогрессированием заболевания печени, требующим противовирусной терапии.
  • Необходима точная оценка всех HBsAg-позитивных носителей для идентификации:
  • фазы инфекции
  • степени воспаления в печени
  • стадии фиброза печени
  • конкурентных причин заболевания печени
  • необходимости лечения
  • наличия ко-факторов, повышающих риск развития цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы: ко-инфекции вирусом гепатита D (ВГД), вирусом гепатита С (ВГС) и ВИЧ; сопутствующих состояний, включающих алкоголизм, аутоиммунные заболевания, или метаболическую болезнь печени.

Первичное обследование пациентов с впервые выявленной ХГВ представлено в разделе 5.4.1.

Фаза ХГВ может быть определена на основании серологического и вирусологического профилей – каждый тип характеризуется определенным естественным течением, прогнозом и показаниями к лечению (таблица 5.3.2.1.1).

Таблица 5.3.2.1.1: Диагностические критерии фаз ХГВ*

Фаза ХГВ

Показатели

Уровень изменений

HBeAg-позитивная, иммунотолерантная фаза

АЛТ**

нормальный

 HBeAg

(+)

Анти-HBe

(-)

НУО ДНК ВГВ< 6–12 МЕ/мл

Более 1 х 109-12 МЕ/мл

Иммунореактивная фаза (HBeAg-позитивный ХГВ)

АЛТ**

повышен

 HBeAg

(+)

Анти-HBe

(-)

НУО ДНК ВГВ < 6–12 МЕ/мл

Более 2000 МЕ/мл

Фаза иммунного контроля (и состояния неактивного носительства)

АЛТ**

нормальный

 HBeAg

(-)

Анти-HBe

(+)

НУО ДНК ВГВ < 6–12 МЕ/мл

Меньше 2000 МЕ/мл

Фаза реактивации (HBeAg-негативный ХГВ)

АЛТ**

Повышен (постоянно или периодически)

 HBeAg

(-)

Анти-HBe

(+)

НУО ДНК ВГВ< 6–12 МЕ/мл

Более 2000 МЕ/мл

Гепатит D

АЛТ**

Повышен

 HBeAg

(+)/(-)

Анти-HBe

(+)/(-)

НУО ДНК ВГВ< 6–12 МЕ/мл

Повышен/низкий

Ко-инфекция с

гепатитом С

АЛТ**

Повышен/нормальный

 HBeAg

(+)/(-)

Анти-HBe

(+)/(-)

НУО ДНК ВГВ < 6–12 МЕ/мл

Негативный/низкий (ВГС РНК-позитивный)

Ко-инфекция с ВИЧ

АЛТ**

Повышен/нормальный

 HBeAg

(+)/(-)

Анти-HBe

(+)/(-)

НУО ДНК ВГВ < 6–12 МЕ/мл

Высокий***


* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

**Нормальный показатель < 20 МЕ/л у женщин, < 30 МЕ/л у мужчин.

** Вариабелен в зависимости от способа заражения, возраста при инфицировании ВГВ, ко-инфекции ВИЧ/ВГВ, от подсчета CD4

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; Анти-HBe - антитела к HBeAg гепатита В; ВГВ -вирус гепатита В; ВГВ ДНК – ДНК вируса гепатита В; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; НУО - низший уровень определения; ХГВ - хронический гепатит B; HBeAg - е антиген гепатита В. 

Реактивация ВГВ

Репликация ВГВ контролируется иммунной системой хозяина. Иммуносупрессия любого вида может привести к потере иммунного контроля и последующей реактивацией HBV, которая способна вызвать разнообразные последствия, от субклинического повышения уровня ДНК ВГВ до иктерической и даже фульминантной и/или фатальной печеночной недостаточности.

Наиболее часто реактивация происходит при онкологической химиотерапии, но может развиться и при других видах иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии (например, при таргетной иммунотерапии). Добавление системных кортикостероидов (СКС) к ингаляционным кортикостероидам повышает риск реактивации ВГВ, особенно когда системные кортикостероиды применяются длительно или в высоких дозах.

Реактивация может произойти у HBsAg-негативных, а также у анти-HBc-позитивных пациентов (с оккультной ДНК ВГВ или без нее), но для этого требуется более выраженная иммуносупрессия. Повторное появление HBsAg описывается как обратная сероконверсия.

  • Риск, вероятно, возрастает при применении ритуксимаба или другой основанной на анти-CD20 химиотерапии, скорее всего за счет длительного истощения В клеток. ДНК ВГВ может повыситься даже до того, как возникнет повторное появление HBsAg в сыворотке.
  • Перед началом химиотерапии или иммуносупрессивной/иммуномодулирующей терапии необходимо проводить скрининг на HBsAg и анти-HBc.
  • Пациенты, которые не получали превентивной терапии должны наблюдаться с проведением серийных исследований HBsAg, АЛТ и, возможно, ДНК ВГВ.
  • Пациентам, ранее перенесшим инфекцию ВГВ, что подтверждается позитивным анти-HBc с анти-HBs или без него, рекомендуется серийное мониторирование маркеров ВГВ во время и после иммуносупрессивной терапии.
  • Противовирусное лечение пациентов начинается при повторном появлении HBsAg или возрастании уровня ДНК ВГВ.

Методы исследования

Первичное обследование пациентов с впервые выявленным ХГВ

  • Анамнез и физикальный осмотр, включая обследование кожи и брюшной полости.
  • Маркеры инфекции ВГВ:
  • HBeAg/анти-HBe
  • ДНК ВГВ для классификации фазы ХГВ,
  • генотип ВГВ, если рассматривается вопрос об интерферонотерапии.
  • Маркеры других вирусных инфекций, включая ВГС и ВГД, особенно если уровень АЛТ повышен, а уровень ДНК ВГВ низкий или неопределяемый.
  • Перед назначением оральной противовирусной терапии все пациенты должны быть скринированы на наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Полная печеночная панель:
  • АЛТ/АСТ для выявления активного воспаления;
  • билирубин,
  • протромбиновое время,
  • альбумин - для проверки синтетической функции печени.
  • Клинический анализ крови, включая тромбоциты, которые служат суррогатным маркером портальной гипертензии.
  • Ультразвуковое исследование брюшной полости как базовый скрининг на гепатоцеллюлярную карциному.
  • Анализ на альфа фетопротеин может проводиться в местностях с высокой эндемичностью ВГВ и слабо диагностируемой ГЦК, а также там, где доступ к ультразвуковому исследованию ограничен.
  • Оценка фиброза печени с помощью серологического исследования, ФиброСкана (транзиентной эластографии) или биопсии печени.

Мониторинг пациентов в зависимости от фазы ХГВ

  • Оценка базового уровня ДНК ВГВ, ВГД и ВИЧ рекомендуются перед началом любого лечения.
  • Первичная оценка ГЦК с помощью ультразвукового исследования должна проводиться во всех случаях, там, где это возможно.
  • В областях с ограниченными ресурсами здравоохранения, высокой эндемичностью, плохой диагностикой ГЦК и ограниченной доступностью высококачественного ультразвука, свою роль в мониторировании все еще играет определение альфа фетопротеина.

Таблица 5.4.2.1: Наблюдение за пациентами в фазу иммунотолерантности (без лечения)*

Уровень доступа

Исследования

Высокий

Ежегодно HBeAg и ДНК ВГВ

Раз в 6 месяцев АЛТ

Средний

Ежегодно HBeAg

Раз в 6 месяцев АЛТ

Низкий

Раз в 6 месяцев АЛТ

Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; ВГВ ДНК – ДНК вируса гепатита В; HBeAg - е антиген гепатита В. 

Таблица 5.4.2.2: Наблюдение за пациентами в фазу иммуноактивности ХГВ (после терапии)*

Уровень доступа

Исследования

Высокий

Раз в 3 месяца АЛТ и ДНК ВГВ

Раз в 6 месяцев HBeAg

Обследование на ВИЧ перед любым лечением

Средний

Раз в 3 месяца АЛТ

Раз в 6 месяцев HBeAg, ДНК ВГВ и клинический анализ крови

Обследование на ВИЧ перед любым лечением

Низкий

Раз в 3 месяца АЛТ

Раз в 6 месяцев HBeAg и клинический анализ крови

Обследование на ВИЧ перед любым лечением

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; ВГВ ДНК – ДНК вируса гепатита В; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; HBeAg - е антиген гепатита В.

Таблица 5.4.2.3: Наблюдение за пациентами в фазу иммунного контроля, HBeAg-негативные (после терапии)*

Уровень доступа

Исследования

Высокий

Ежегодно HBsAg и анти-HBeAg

Раз в 6 месяцев АЛТ, ДНК ВГВ и клинический анализ крови (если состояние стабильно более 2 – 3 лет, более редкое наблюдение)

Средний

Ежегодно HBsAg

Раз в 6 месяцев АЛТ, ДНК ВГВ и клинический анализ крови (если состояние стабильно более 2 – 3 лет, более редкое наблюдение)

Низкий

Раз в 6 месяцев АЛТ и клинический анализ крови

(если состояние стабильно более 2 – 3 лет, более редкое наблюдение)


* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; Анти-HBeAg - антитела к е антигену гепатита В; ДНК ВГВ – ДНК вируса гепатита В; HBeAg - е антиген гепатита В; HBsAg - поверхностный антиген гепатита В.

Таблица 5.4.2.4: Наблюдение за фазой реактивации, HBeAg-негативные (после лечения)*

 Уровень доступа

Исследования

Высокий

Раз в 3 месяца АЛТ и ДНК ВГВ

Раз в 6 месяцев и клинический анализ крови

Средний

Раз в 6 месяцев АЛТ и ДНК ВГВ

Раз в 6 месяцев и клинический анализ крови

Низкий

Раз в 6 месяцев АЛТ

Раз в 6 месяцев и клинический анализ крови

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; ДНК ВГВ – ДНК вируса гепатита В; HBeAg - е антиген гепатита В.

Таблица 5.4.2.5: Наблюдение за иммунореактивной фазой, HBeAg-позитивные (интерферонотерапия)*

Уровень доступа

Исследования

Высокий

Ежемесячно АЛТ, клинический анализ крови, креатинин, билирубин

Раз в 3 месяца HBeAg, ДНК ВГВ и титр HBsAg **

До лечения и после лечения: ДНК ВГВ и HBsAg

Средний

Ежемесячно АЛТ, клинический анализ крови, креатинин, билирубин

Раз в 3 месяца титр HBsAg *

Раз в 6 месяцев HBeAg, ДНК ВГВ

До лечения и после лечения: ДНК ВГВ и HBsAg

Низкий

Ежемесячно АЛТ, клинический анализ крови, креатинин, билирубин

Раз в 3 месяца титр HBsAg*, HBeAg

До лечения и после лечения: ДНК ВГВ и титр HBsAg

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

** Титр HBsAg на неделе 12—“правило остановки интерферонотерапии на неделе12”.

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; ДНК ВГВ – ДНК вируса гепатита В; HBeAg - е антиген гепатита В; HBsAg - поверхностный антиген гепатита В.

Таблица 5.4.2.6: Наблюдение за иммуноактивной фазой, HBeAg-позитивные (АН-терапия)*

Уровень доступа

Исследования

Высокий

АЛТ, клинический анализ крови, креатинин, ДНК ВГВ через 3 и 6 месяцев

Далее, раз в 6 месяцев: АЛТ, ДНК ВГВ, клинический анализ крови, креатинин#, фосфат##

При циррозе: ДНК ВГВ раз в 3 месяца и в 6 месяцев, после того, как стала неопределяемой

HBeAg  - раз в 6 месяцев

Средний

АЛТ, клинический анализ крови, креатинин, ДНК ВГВ через 3 и 6 месяцев

Далее, раз в 6 месяцев: АЛТ, клинический анализ крови, креатинин

ДНК ВГВ, HBeAg ежегодно

Низкий

АЛТ, клинический анализ крови, креатинин через 3 и 6 месяцев

Далее раз в 6 месяцев АЛТ и креатинин

HBeAg ежегодно

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

# Для всех уровней: если пациент получает тенофовир, частота исследования креатинина – в зависимости от функции почек.

## Исследование фосфата требуется только при терапии тенофовиром.

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; ДНК ВГВ – ДНК вируса гепатита В; HBeAg - е антиген гепатита В. 

Таблица 5.4.2.7: Наблюдение за фазой реактивации, HBeAg-негативные (АН-терапия)*

Уровень доступа

Исследования

Высокий

АЛТ и ДНК ВГВ через 3 месяца

Далее каждые 6 месяцев клинический анализ крови, креатинин#, фосфат## ежегодно (при циррозе каждые 3 месяца)

Титры HBsAg ежегодно

Средний

АЛТ и ДНК ВГВ через 3 месяца

Далее АЛТ, клинический анализ крови, креатинин# раз в 6 месяцев

HBV DNA ежегодно

Титры HBsAg ежегодно

Низкий

АЛТ, клинический анализ крови каждые 3 месяца

Креатинин# раз в 6 месяцев

Титры HBsAg ежегодно

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

# Если пациент получает тенофовир, частота исследования креатинина зависит от функции почек.

## Исследование фосфата требуется только при терапии тенофовиром

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; ДНК ВГВ – ДНК вируса гепатита В; HBeAg - е антиген гепатита В; HBsAg - поверхностный антиген гепатита В.

Динамическое наблюдение носителей HBsAg 

Динамическое наблюдение носителей HBsAg включает оценку тяжести заболевания печени:

  • наличие воспаления (АЛТ),
  • оценка функции печени (билирубин, альбумин, факторы коагуляции) ,
  • оценка вирусной нагрузки (ДНК ВГВ).
  • УЗИ печени.
  • неинвазивные методы оценки фиброза (сывороточные панели, транзиентная эластография).
  • биопсия печени для определения степени некровоспаления и стадии фиброза. Также биопсия может помочь в исключении других сосуществующих причин болезни печени и в уточнении диагноза при дискордантности уровней АЛТ и ДНК ВГВ.