Болезни трансплантированной почки

Сокращения
МКБ-10
T86.1Отмирание и отторжение трансплантата почки

1. 2014 Клинические рекомендации «Диагностика и лечение болезней трансплантированной почки» (Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России).

Медикаментозная терапия

Острое отторжение трансплантированной почки

Лечение первого эпизода отторжения

Первый эпизод острого отторжения в большинстве случаев носит характер острого клеточного отторжения и соответствует Banff I–II, чувствительного к глюкокортикоидам. Антитимоцитарные антитела позволяют купировать более 95% первых эпизодов отторжения. Несмотря на это, большинство протоколов предполагают в качестве терапии первой линии лечения острого отторжения пульс-терапию глюкокортикоидами. Это связано с большим удобством такой терапии, меньшими рисками развития побочных эффектов и меньшей стоимостью.

Высокодозная пульс-терапия глюкокортикоидами внутривенно позволяет купировать 75–80% эпизодов отторжения. Существуют несколько схем пульс-терапии, но нет убедительных доказательств того, что высокодозные внутривенные режимы (500–1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней) более эффективны, чем высокодозные пероральные (120–250 мг преднизолона в течение 3–5 дней). Однако с точки зрения безопасности и переносимости терапии предпочтительно использовать метилпреднизолон в виде внутривенной инфузии в течение 30–60 мин. Поддерживающая доза глюкокортикоидов может быть сохранена на прежнем уровне после завершения пульс-терапии, хотя некоторые протоколы предусматривают ее повышение с последующим быстрым снижением. Не показано постоянное повышение поддерживающей дозы глюкокортикоидов. Во время и после пульс-терапии оправдано возобновление профилактики ко-тримоксазолом.

Эффективность пульс-терапии оценивается на 2–3-и сутки лечения по динамике восстановления уровня креатинина. Считается, что на 5-е сутки после начала лечения уровень креатинина должен вернуться к исходному уровню или даже ниже от начала эпизода острого отторжения. Одновременно с проводимой терапией необходимо убедиться, что концентрация ингибиторов кальцинейрина находится в пределах терапевтического диапазона. Если данное условие не соблюдено, необходима коррекция дозы препарата. Доза микофенолатов не должна быть ниже рекомендуемой. При развитии эпизода острого отторжения на фоне адекватной концентрации циклоспорина можно рассмотреть конверсию на такролимус. При отсутствии эффекта от лечения рекомендуется обязательное выполнение повторной пункционной биопсии на 4–5 сутки от начала лечения.

Лечение повторного и стероидрезистентного отторжения

Метод выбора при терапии стероидрезистентного тяжелого клеточного отторжения (Banff IIВ–III) — назначение антител. Повторный эпизод острого отторжения представляет собой, как правило, тяжелое стероидрезистентное острое клеточное отторжение (Banff IIB), требующее назначения препаратов поликлональных антилимфоцитарных антител. Приблизительно в 50% случаев обнаруживаются признаки острого гуморального отторжения. Развитие повторного отторжения сопровождается ухудшением отдаленного прогноза для выживаемости трансплантата.

Повторная пульс-терапия глюкокортикоидами может быть эффективной в лечении острых отторжений, однако назначать более двух курсов пульс-терапии перед применением антител не следует. Многие протоколы предполагают лечение антителами при всех повторных отторжениях, кроме тех, которые протекают благоприятно или развиваются как минимум через несколько недель после первого эпизода.

Некоторые протоколы рекомендуют начинать лечение антителами сразу, если не получено немедленного ответа на пульс-терапию, другие протоколы предлагают ожидать в течение несколько дней. Если почечная функция быстро ухудшается, несмотря на пульс-терапию, следует немедленно начинать лечение антитимоцитарным глобулином.

Дозы, в которых антитимоцитарный глобулин применяется в лечении отторжения, могут быть выше по сравнению с индукционными, а длительность лечения должна составлять не менее 5–7 дней. В течение курса необходим контроль гематологических показателей и профилактическое применение ганцикловира в течение 2–3 недель. Перевод с циклоспорина на такролимус или добавление микофенолатов у пациентов, которые раньше не получали их, также могут быть показаны после повторных эпизодов отторжения.

Лечение гуморального (антитело-опосредованного отторжения)

Термин «рефрактерное отторжение» применяется для определения отторжения, продолжающегося, несмотря на лечение глюкокортикоидами и антителами. Чаще всего оно имеет гуморальную природу. Лечение таких пациентов крайне сложно. Повторные курсы лечения лимфоцит-истощающими антителами позволяют сохранить функцию трансплантата у 40–50%. Когда принимается решение о начале второго курса терапии антителами, следует взвешенно оценить тяжесть и потенциальную обратимость отторжения по данным биопсии, риски развития инфекционных осложнений и малигнизации, которые существенно повышаются в результате массивной антикризовой терапии, особенно если два курса назначаются с небольшим интервалом.

Маркером активации системы комплемента является образование С4d фрагмента комплемента, не имеющего собственной функциональной активности, но ковалентно связывающегося с тканями почки. Показано, что свечение С4d на перитубулярных капиллярах тесно коррелирует с появлением анти-донорских антител в сыворотке пациента. Таким образом, острое гуморальное отторжение может быть диагностировано и считается достоверным при наличии четырех критериев:

  • ухудшение почечной функции;
  • фиксация С4d на перитубулярных капиллярах;
  • гистологические признаки повреждения почечной ткани;
  • появление циркулирующих антидонорских антител.

При наличии лишь двух из перечисленных критериев диагноз считается вероятным, но не достоверным.

  • Рекомендуется выполнять биопсию трансплантата до начала лечения острого отторжения, за исключением тех случаев, когда биопсия может существенно задержать начало лечения
  • Предлагается проводить лечение субклинического отторжения и «пограничных изменений» (подозрение на острое отторжение при морфологическом исследовании)
  • Для начального лечения острого клеточного отторжения рекомендуются кортикостероиды.
  • При остром отторжении у пациентов, не получающих кортикостероиды, предлагается добавлять преднизолон в схему поддерживающей иммуносупрессии .
  • Предлагается использовать антилимфоцитарные антитела для лечения острого клеточного отторжения у пациентов, не ответивших на кортикостероиды, или при повторном остром клеточном отторжении
  • Предлагается проводить лечение острого гуморального (антитело-опосредованного отторжения) с помощью одного из следующих препаратов (методов) или их сочетания, с применением или без применения кортикостероидов:плазмообмен;внутривенный иммуноглобулин;анти-CD20 антитела (ритуксимаб);антилимфоцитарные антитела
  • Пациентам, не получающим азатиоприн или микофенолаты, при развитии отторжения, предлагается назначать микофенолаты, а больным, получающим азатиоприн, - проводить конверсию на микофенолаты

Комментарий: требуются дальнейшие исследования для оценки позитивного влияния на отдаленные результаты лечения «пограничных изменений» и разработки оптимальных протоколов лечения антитело-опосредованного отторжения.

Хроническое отторжение трансплантированной почки

В отличие от острого отторжения РТ хроническое отторжение характеризуется персистирующей, вялотекущей иммунной реакцией с вовлечением клеточных и/или гуморальных механизмов, ведущих к постепенному развитию и прогрессированию нефросклероза. Основной мишенью при развитии хронического отторжения трансплантата являются эндотелиальные клетки, в связи с этим наиболее характерные морфологические проявления включают изменения со стороны капилляров клубочка, интимы сосудов (артерий) и перитубулярных капилляров.

Наиболее часто хроническое отторжение трансплантата проявляется хронической трансплантационной гломерулопатией, под которой подразумевают диффузное удвоение контура капиллярных петель клубочка. Более чем в половине всех случаев морфологическая картина гломерулопатии сопровождается диффузным свечением C4d на перитубулярных капиллярах (от 49 до 66%), что свидетельствует о важной роли гуморального звена иммунитета в развитии этого процесса. Другим характерным морфологическим проявлением хронического отторжения трансплантата являются изменения артерий, описанные как хроническая трансплантационная артериопатия. Под
этим термином понимают характерное концентрическое утолщение интимы артерий, ведущее к значительному сужению просвета сосудов. Изменения, касающиеся интерстиция и канальцев при хроническом отторжении трансплантата, являются характерными, но неспецифичными, и включают фиброз интерстиция и атрофию канальцев — так же, как при нефросклерозе другой этиологии.

Особое значение у пациентов с хроническим отторжением трансплантата, как и в случаях острого отторжения, имеют данные иммунофлюоресценции, в зависимости от которых
выделяют хроническое активное (C4d+) и неактивное (C4d–) отторжение, что, в свою очередь во многом определяет тактику ведения пациентов. Другим проявлением активности процесса считается сочетание признаков острого и хронического отторжения (активное клеточно-опосредованное хроническое отторжение трансплантата) независимо от свечения C4d. В этом случае терапевтическая тактика определяется тяжестью острого отторжения. При позднем остром отторжении разработана тактика конверсии на такролимус.

Показанием к конверсии можно считать и активное хроническое отторжение, которое диагностируется по характерной морфологической картине в сочетании со свечением C4d
на перитубулярных капиллярах либо с признаками острого отторжения. Однако в этих случаях эффективность конверсии во многом определяется выраженностью сопутствующего нефросклероза, присутствие которого делает почку еще более чувствительной к нефротоксическому действию ингибиторов кальцинейрина и лимитирует использование такролимуса в эффективной дозе. Принимая решение о конверсии на такролимус необходимо учитывать не только показания к изменению иммуносупрессии, но и возможные побочные эффекты этого препарата. У пациентов с СД решение о назначении такролимуса при остром отторжении должно приниматься индивидуально в каждом случае, так как, с одной стороны, такролимус обладает большим диабетогенным действием по сравнению с циклоспорином, с другой стороны его использование позволяет снизить суммарную дозу кортикостероидов, также способствующих декомпенсации СД.

  • Всем пациентам с хронической дисфункцией трансплантированной почки рекомендуется выполнять биопсию трансплантата
  • Предлагается не проводить активное лечение при хроническом неактивном отторжении РТ.
  • Предлагается по возможности использовать у пациентов с хроническим отторжением РТ трехкомпонентную иммуносупрессию, включающую один из ингибиторов кальцинейрина, препарат из группы микофенолатов и стероиды.
  • При активном хроническом отторжении и отсутствии выраженного нефросклероза предлагается проводить конверсию с циклоспорина на такролимус.
  • В случае сочетания хронического и острого отторжения лечебная тактика должна определяться тяжестью острого отторжения.

Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина

Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина является весьма частой причиной дисфункции трансплантированной почки в условиях иммуносупрессии на основе циклоспорина или такролимуса. В зависимости от сроков и механизмов развития она может проявляться тремя вариантами:

  • острая нефротоксичность, которая развивается преимущественно в ранние сроки после трансплантации на фоне высокой экспозиции ингибиторов кальцинейрина в организме реципиента;
  • хроническая нефротоксичность, формирующаяся по мере удлинения посттрансплантационного периода и выявляющаяся у подавляющего большинства реципиентов по истечении 6 и более лет после ТП;
  • особый вариант, морфологическим субстратом которого является ТМА

Если острая нефротоксичность полностью обратима и регрессирует после коррекции дозы препарата, то хроническая нефротоксичность протекает с неуклонным прогрессированием. Она может развиваться в исходе острой нефротоксичности при сохраняющихся высоких концентрациях ингибиторов кальцинейрина, но чаще является следствием их кумуляции, даже если их текущая концентрация остается в пределах «терапевтического окна». Дисфункция трансплантата при хронической нефротоксичности
обусловлена прогрессирующим тубуло-интерстициальным склерозом РТ. Тромботическая микроангиопатия является относительно редким вариантом нефротоксического эффекта ингибиторов кальцинейрина, при котором страдает преимущественно эндотелий с развитием поражения клубочков и артериол, сходного с наблюдаемым при гемолитико-уремическом синдроме.

Важно подчеркнуть, что, хотя нефротоксичность, индуцируемая циклоспорином и такролимусом, носит дозозависимый характер, тем не менее, она неизбежно сопряжена с иммуносупрессивным действием этих препаратов. Ингибиция кальцинейрина, которая блокирует продукцию ИЛ-2 в Т-лимфоцитах, а также в неиммунокомпетентных клетках, вызывает вазоконстрикцию, действуя на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, в том числе в почечных артериолах, а также активируя симпатическую нервную систему.

Неизбежным следствием этих эффектов являются АГ, констрикция приносящих артериол с ишемией клубочков и вторичными изменениями в виде гломерулосклероза, атрофии
канальцев и склерозом интерстиция.

Среди всех причин дисфункции РТ, не связанных с действием иммунных факторов, нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина является наиболее часто встречающейся
патологией у пациентов, получающих иммуносупрессию на основе циклоспорина или такролимуса.

Подтвержденная морфологически хроническая нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина диктует необходимость минимизации доз этих препаратов, что, в свою очередь, при отсутствии адекватного восполнения объема иммуносупрессии чревато повышением риска отторжения. Интенсивный поиск новых комбинаций иммунодепрессантов, обеспечивающих профилактику острого и хронического отторжения трансплантата при минимизации побочных эффектов и инфекционных осложнений, продолжается и в настоящее время. Возможными мерами предупреждения острого отторжения в таких случаях является терапия препаратами микофеноловой кислоты в полной дозе, либо перевод пациентов на иммуносупрессию, базирующуюся на ингибиторах mTOR, что позволяет значительно снизить дозу ингибиторов кальцинейрина и даже отказаться от их применения, сохраняя при этом высокую эффективность иммуносупрессии. В случае снижения дозы ингибитора кальцинейрина в сочетании с полной дозой микофенолатов целевая концентрация циклоспорина составляет 80–100 нг/мл, такролимуса — 3–7 нг/мл (в зависимости от срока после трансплантации). В среднем требуется снижение дозы этих препаратов на 20–25%.

Режимы иммуносупрессии с минимизацией доз ингибиторов кальцинейрина (целевая С0 циклоспорина 30–50 нг/мл, С2 250–350 нг/мл) в сочетании с эверолимусом (С0 3–8 нг/мл) более надежно, чем полный отказ от ингибиторов кальцинейрина, предупреждают развитие острого отторжения, не вызывая при этом тяжелых побочных эффектов. Доза циклоспорина при этом снижается в среднем на 50–60%. Хотя многие авторы признают эту тактику наиболее перспективной в случаях выявления нефротоксичности, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, исследования, позволяющие объективно оценить отдаленные результаты такой конверсии, пока еще немногочисленны.

Прогностически неблагоприятным считается сочетание признаков хронической нефротоксичности ингибиторов кальцинейрина с элементами острого отторжения. В этих случаях снижение дозы ингибиторов кальцинейрина, ведущее к уменьшению иммуносупрессивной эффективности терапии в целом, приводит к прогрессированию отторжения и рецидиву ТХПН. Острое отторжение, развившееся в условиях снижения дозы ингибиторов кальцинейрина, морфологически верифицировано в 3% случаев на фоне применения микофенолатов и у 6% пациентов, конвертированных на ингибиторы mTOR, соответственно.

Фактором, лимитирующим применение того или иного подхода при лечении хронической нефротоксичности, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, является переносимость иммуносупрессантов. Непереносимость терапии при назначении ингибиторов mTOR отмечается в 15,5% случаев. Чаще всего она проявляется возникновением и нарастанием протеинурии, достигающей в некоторых случаях нефротического уровня, и в большинстве случаев приводит к отмене этих препаратов.

Непереносимость микофенолатов отмечается у 16,3% пациентов, что проявляется в основном диареей либо гематологическими нежелательными явлениями (лейкопения, анемия), и в большинстве случаев требует снижения дозы препаратов либо перевода пациентов на азатиоприн.

В отличие от высокой эффективности снижения дозы ингибиторов кальцинейрина при раннем выявлении нефротоксического эффекта этих препаратов, в случаях далеко зашедшего склероза, занимающего более 50% почечной паренхимы, даже значительное уменьшение дозы ингибиторов кальцинейрина не позволяет предупредить дальнейшее прогрессирование нефросклероза. 3-летняя выживаемость трансплантата в таких случаях значимо ниже, чем при распространенности интерстициального склероза менее 50% (49% vs 79%), независимо от варианта проводимой коррекции иммуносупрессии. В этой связи особенно перспективными представляются подходы, направленные не столько на лечение клинически и морфологически манифестной нефротоксичности, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, сколько на предупреждение ее развития. По данным
крупных исследований конверсия на эверолимус в сочетании с низкими дозами ингибиторов кальцинейрина, выполненная на ранних стадиях нефропатии (до развития выраженных склеротических изменений и дисфункции трансплантата), позволяет предупредить развитие индуцированной ингибиторами кальцинейрина нефротоксичности
и прогрессирование нефросклероза. Изучаются также возможность применения ингибиторов mTOR в сочетании с препаратами микофеноловой кислоты и полным отказом от ингибиторов кальцинейрина.

  • Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина у реципиентов РТ должна быть подтверждена морфологически.
  • Пациентам с хронической дисфункцией трансплантированной почки и морфологически подтвержденной нефротоксичностью ингибиторов кальцинейрина предлагается снижение дозы данных препаратов или их замена на другие иммуносупрессанты.
  • Минимизацию доз ингибиторов кальцинейрина предлагается проводить на фоне использования в схеме иммуносупрессии полных доз микофенолатов либо ингибиторов mTOR.
  • Конверсию на ингибиторы mTOR предлагается проводить реципиентам с протеинурией до 0,5 г/сут и рСКФ более 40 мл/мин/1,73 м2.
  • Выявление нефротокичности ингибиторов кальцинейрина не требует конверсии с одного ингибитора кальцинейрина на другой (с циклоспорина на такролимус и наоборот).
  • Реципиентам трансплантированной почки, имеющим сочетание признаков нефротоксичности ингибиторов кальцинейрина и отторжения, не рекомендуется снижать дозу ингибиторов кальцинейрина.

Лечение возвратных заболеваний РТ

У пациентов с первичным диагнозом ФСГС при выявлении в биоптате РТ минимальных изменений или ФСГС предлагается проводить плазмообмен.

При возвратном АНЦА-ассоциированном васкулите или анти-ГБМ гломерулонефрите предлагается лечение высокими дозами кортикостероидов циклофосфамидом.

Реципиентам РТ с возвратным гломерулонефритом и протеинурией предлагается назначать ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II.

У пациентов с первичной гипероксалурией после ТП предлагается применять меры по предотвращению отложения оксалата кальция до нормализации уровня оксалатов в плазме и моче, включая:

  • пиридоксин;
  • низкооксалатная диета с высоким содержанием кальция;
  • пероральная нагрузка жидкостью;
  • натрия или калия цитрат для ощелачивания мочи;
  • ортофосфат;
  • оксид магния;
  • интенсивный гемодиализ для удаления оксалатов

Неспецифический тубуло-интерстициальный склероз и атрофия канальцев почечного трансплантата

Для обозначения дисфункции трансплантата, развивающейся в результате прогрессирующего нефросклероза, не связанного с действием антигензависимых факторов длительное время использовался термин хроническая трансплантационная нефропатия. Однако, учитывая многофакторность этой патологии, в последнем варианте классификации Banff, принятой в 2005 г., было предложено отказаться от этого термина, выделяя в структуре нефросклероза отдельные его варианты, различающиеся по своей природе: нефросклероз вследствие АГ, хронического пиелонефрита, обструктивной нефропатии, вирусной инфекции и.т.д. Если только, несмотря на использование всех возможностей морфологической и иммуногистохимической диагностики, невозможно определить причину развития склеротических изменений, допустимо использование термина «неспецифический тубуло-интерстициальный склероз и атрофия канальцев». Эта категория включает случаи ишемически-реперфузионного поражения трансплантата, а
также фиброз интерстиция и атрофию канальцев в исходе острого отторжения, вирусной или бактериальной инфекции трансплантата, выявленных в поздней стадии, когда характерные черты патологии, вызвавшей процесс склерозирования, уже отсутствуют.

Иммуносупрессия при нефросклерозе, вызванном действием неспецифических причин, весьма различается в различных центрах трансплантации. Чаще всего в таких случаях
предпочитается продолжение иммуносупрессии на основе ингибиторов кальцинейрина в сочетании с препаратами микофеноловой кислоты. При этом доза ингибиторов кальцинейрина поддерживается на нижней границе терапевтического окна, а для торможения прогрессирования нефропатии целесообразно назначение ингибиторов АПФ либо блокаторов рецепторов ангиотензина. Учитывая большую чувствительность почки с признаками нефросклероза к нефротоксическому действию ингибиторов кальцинейрина, а также принимая во внимание большое значение этого механизма в формировании нефросклероза в трансплантате в целом, при неспецифическом нефросклерозе оправданным также является назначение ингибиторов mTOR с минимизацией или отменой ингибиторов кальцинейрина. Как отмечалось выше, по имеющимся литературным данным такая тактика эффективна при ранней конверсии (в сроки 3–4 мес после трансплантации почки) у пациентов с низким иммунологическим риском для профилактики хронической трансплантационной нефропатии.

Если функция трансплантата продолжает ухудшаться, несмотря на все принятые меры, необходимо готовить больного к заместительной почечной терапии и своевременно ее начинать, а иммуносупрессия должна быть постепенно редуцирована и отменена полностью только после удаления трансплантата. Если трансплантат не подлежит удалению, должна быть сохранена поддерживаюшая доза глюкокортикоидов - 2,5–5 мг/сут.

  • У пациентов с неспецифическим тубуло-интерстициальным склерозом и аторофией канальцев необоснованное увеличение дозы ингибиторов кальцинейрина
    не является благоприятным и может приводить к нарастанию нефротоксичности
  • Предпочтение должно быть отдано снижению дозы или даже отмене терапии ингибиторов кальцинейрина с тщательным последующим наблюдением за
    функцией трансплантата.
  • Снижение дозы ингибиторов кальцинейрина предлагается сопровождать добавлением или продолжением приема иммунодепрессантов без нефротоксического
    действия – микофенолатов или ингибиторов mTOR (при отсутствии значимой протеинурии).
  • Высокие поддерживающие дозы глюкокортикоидов не рекомендуются. Пульс- терапия глюкокортикоидами показана при доказанных биопсией эпизодах острого
    отторжения, но повторное ее назначение нецелесообразно.
  • Проведение повторных биопсий у пациентов с подтвержденным выраженным фиброзом (интерстициальный склероз >50%) аллотрансплантата имеет ограниченные показания.
  • Пациентов с хронической дисфункцией РТ рекомендуется вести в соответствии со стандартными рекомендациями, разработанными для ХБП, вызванной другими
    причинами, включая контроль АГ, прием ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II, мониторинг минерального обмена, лечение анемии, своевременное начало заместительной почечной терапии при утрате функции РТ.

Лекарственные препараты

Глюкокортикоиды

Кортикостероиды слабоактивные (группа I)

Сульфаниламиды в комбинации с триметопримом (включая его производные)

Ингибиторы кальцинейрина

Моноклональные антитела

Прочие иммунодепрессанты

Селективные иммунодепрессанты

Ингибиторы протеинкиназы

Аналоги азотистого иприта

Прочие витамины