Болезни трансплантированной почки

Сокращения
МКБ-10
T86.1Отмирание и отторжение трансплантата почки

1. 2014 Клинические рекомендации «Диагностика и лечение болезней трансплантированной почки» (Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России).

Алгоритм диагностики

Прогресс современной клинической трансплантологии во многом зависит от совершенствования подходов к диагностике, предупреждению и лечению патологических процессов в трансплантированном органе. Факторы, влияющие на продолжительность функционирования РТ, многообразны. К ним относятся:

  • Гистосовместимость донора и реципиента
  • Тип донора и биологическое состояние донорского органа (лучше результаты при пересадке почки от живого донора молодого возраста)
  • Сроки холодовой ишемии (консервации органа)
  • Соответствие массы действующих нефронов донорского органа потребностям организма реципиента
  • Возраст, основное заболевание реципиента, степень реабилитации к моменту операции
  • «Эффект центра»
  • Режим иммуносупрессии

Адекватность иммуносупрессивной терапии, которую получают все пациенты в течение всего периода функционирования трансплантированного органа для профилактики острого и хронического отторжения, является ключевым фактором благоприятного исхода ТП.

Особенностями заболеваний трансплантированной почки является латентное течение (особенно в позднем посттрансплантационном периоде) и общность клинико-лабораторной симптоматики. Практически все заболевания РТ проявляются снижением почечной функции с нарастанием креатинина сыворотки, а также появлением или усугублением артериальной гипертензии (АГ) и протеинурии. Изменения осадка мочи мало характерны: лейкоцитурия чаще всего сопровождает инфекцию мочевыводящих путей/пиелонефрит трансплантата, гематурия может быть проявлением урологических осложнений трансплантации почки (ТП), реже тяжелого сосудистого отторжения или возвратных заболеваний - гломерулонефрита или васкулита. Поэтому золотым стандартом верификации причин дисфункции трансплантированной почки является морфологическое исследование её биоптата.

Известно, что биопсия РТ в 30-42% случаев изменяет диагноз, и в 38-83% случаев по результатам морфологического исследования проводится коррекция иммуносупрессивной
терапии.

Методы исследования

Острое отторжение трансплантированной почки

Ни один из применяемых режимов иммуносупрессии не исключает развитие отторжения, вероятность которого наиболее высока в первые 3-6 мес. после трансплантации. Острое отторжение представляет собой воспалительное поражение трансплантата в результате иммунного ответа реципиента на антигены донора. Данное состояние следует заподозрить при резком повышении уровня креатинина (на 20–25% от исходного уровня и выше) в сочетании со снижением мочеотделения, уплотнением и болезненностью трансплантата, а в некоторых случаях – и лихорадкой. Представленные клинические симптомы обладают низкой чувствительностью и специфичность, они были характерны для ранее использовавшихся менее эффективных схем иммуносупрессии. По этой причине на первом этапе должны быть исключены другие причины дисфункции РТ (сосудистые, урологические), а для подтверждения острого отторжения обязательно выполнение пункционной биопсии. Следует отметить, что в идеале биопсия всегда должна предшествовать лечению, поскольку это позволяет избежать гипердиагностики стероидрезистентного острого отторжения. Так, у пациентов с чувствительным к глюкокортикоидам острым отторжением, т.е. после эффективной пульс-терапии, морфологические признаки острого отторжения сохраняются на 5-е сутки после лечения у 60% реципиентов, а через 10 дней — в 27% случаях.

Пункционная биопсия на сегодняшний день остается золотым стандартом диагностики острого отторжения. Адекватная морфологическая диагностика возможна только при получении двух фрагментов («столбиков») паренхимы, один из которых используется для иммуногистохимического исследования на наличие отложения в перитубулярных капиллярах C4d компонентов комплемента (диагностика гуморального отторжения).

Морфологически выделяют два основных варианта острого отторжения: клеточно-опосредованное и гуморальное, которые требуют разных подходов к терапии. Данные морфологического исследования согласно общепринятой международной классификации (Banff 97-2005) являются основанием для выбора тактики лечения.

Диагностические категории биопсий почечного аллотрансплантата,классификация Banff 1997–2005

Состояние Тип (степень) Описание
Антитело-опосредованное (гуморальное) отторжение

Отторжение, предположительно опосредованное антителами, обычно характеризуется аккумуляцией полиморфоядерных
лейкоцитов в гломерулярных и перитубулярных капиллярах в ранние сроки после трансплантации с последующим
повреждением эндотелия и капиллярным тромбозом:

  • сверхострое (немедленное) отторжение;
  • ускоренное острое отторжение
Пограничные изменения —подозрение на острое отторжение Отсутствие интимального артериита при наличии очагов легкого тубулита (1–4 мононуклеарных клеток/срез канальца), инфильтрация мононуклеарными клетками не более 25% паренхимы
Острое клеточное
отторжение
IA Значительная интерстициальная инфильтрация мононуклеарными клетками (более 25% паренхимы) и очаги
умеренного тубулита (более 4 мононуклеарных лейкоцитов/срез канальца)
IB Значительная интерстициальная инфильтрация мононуклеарными клетками (более 25% паренхимы) и очаги
тяжелого тубулита (более 10 клеток/срез канальца)
IIA Значительная интерстициальная инфильтрация и умеренный интимальный артериит
IIB Тяжелый интимальный артериит, занимающий более 25% площади артерии
III Трансмуральный артериит или фибриноидный некроз стенки артерии

В основе клеточно-опосредованного (или клеточного) отторжения лежит инфильтрация ткани почки активированными Т-лимфоцитами с повреждением различных компонентов
почечной паренхимы (интерстиций, канальцы, стенка сосудов, клубочки), которые могут быть вовлечены в процесс по отдельности или в различных сочетаниях. Наиболее часто
острое клеточное отторжение протекает с картиной острого тубуло-интерстициального нефрита и повреждением стенки канальцев (интерстициальный клеточный вариант, Banff I). Более тяжелым вариантом клеточного отторжения является сосудистое клеточное отторжение (Banff II), характерным признаком которого считается интимальный артериит
или инфильтрация лимфоцитами интимы артерии. В наиболее тяжелых случаях в процесс вовлекается вся сосудистая стенка, то есть имеет место трансмуральный артериит, часто сопровождающийся фибриноидным некрозом (Banff III).

В основе гуморального отторжения лежит взаимодействие антидонорских антител с антигенами, расположенными на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к
активации системы комплемента и привлечению в очаг повреждения нейтрофилов.

Тяжелое повреждение эндотелиальных клеток в результате активации системы комплемента приводит к развитию некроза сосудистой стенки и тромбоза.

Возвратные и de novo заболевания трансплантированной почки

Возвратная и de novo гломерулярная патология часто объединяется в одну группу, поскольку точная верификация диагноза в подавляющем большинстве случаев не представляется возможной из-за отсутствия данных биопсии собственных почек.

Существует широкий спектр гломерулонефритов и метаболических заболеваний, способных рецидивировать в трансплантате, а также развиваться в нем de novo. Частота
возвратной патологии в трансплантированной почке по данным разных авторов колеблется от 1 до 8%. Характер поражения определяется по светооптической картине и данным иммунофлюоресценции, имеющих те же морфологические особенности, как и при заболеваниях нативных почек.

Частота рецидивов и de novo возникших заболеваний трансплантата, по данным Renal Allograft Disease Registry, составила 3,4% за период наблюдения 5,4 года. Наблюдались рецидивы ФСГС (34,1%), IgA-нефропатии (13,2%), диабетической нефропатии (11,4%), мембранопролиферативного гломерулонефрита (10,8%), мембранозной нефропатии (9,6%), гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (4,8%), а также других заболеваний (16,1%). В группе больных с возвратными и вновь возникшими гломерулярными болезнями трансплантата по сравнению с другими пациентами чаще наблюдалось развитие дисфункции РТ (55% vs 25%, p

Возвратная и de novo патология РТ нередко сочетается с другими причинами поздней дисфункции трансплантированной почки, такими как острое или хроническое отторжение, нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина и др., что затрудняет оценку влияния возвратных и de novo заболеваний на отдаленные результаты трансплантации. В целом рецидивы различных вариантов гломерулонефрита в трансплантате имеют более благоприятный прогноз, чем острое или хроническое отторжение. Однако риск рецидива и его влияния на судьбу трансплантата в значительной мере различаются в зависимости от характера заболевания. Например, IgA-нефропатия, хотя и является наиболее частой возвратной патологией после ТП, обычно имеет стертое течение, редко сопровождается снижением функции трансплантата и не требует специального лечения. В то же время
пациенты с ФСГС имеют высокий риск рецидива заболевания после ТП и потери трансплантата. Чрезвычайно важно рано диагностировать рецидив ФСГС в трансплантате, поскольку в ранние сроки может быть эффективен плазмообмен (ПО), а у пациентов с резистентностью к ПО оправданы попытки лечения ритуксимабом.

Волчаночный нефрит, анти-ГБМ-нефрит, и АНЦА-ассоциированный васкулит рецидивируют после ТП с частотой 1-9%, 5% и 17-19% соответственно. Рецидивы этих заболеваний редко приводят к быстрой потере трансплантата, однако могут потребовать активной терапии.

При мембранопролиферативном гломерулонефрите 2 типа («болезнь плотных депозитов») и некоторых формах атипичного гемолитико-уремического синдрома (ГУС) – у носителей мутаций генов, кодирующих циркулирующие факторы регуляции системы комплемента, риск возврата в РТ приближается к 100%. Возвратный атипичный ГУС развивается, как правило, в первый год после операции и имеет неблагоприятный прогноз, хотя в последнее время достигнуты существенные успехи в профилактике и лечении рецидива этого заболевания после ТП благодаря применению экулизумаба (моноклональных антител к C5-компоненту комплемента).

Наиболее частой возвратной метаболической патологией является диабетическая нефропатия. Диабетическая нефропатия рецидивирует в поздние сроки после ТП, и вероятность ее выявления прямо зависит от времени, прошедшего с момента операции.

Принципы профилактики и лечения возвратной диабетической нефропатии не отличаются от таковых при этом заболевании нативных почек. У всех реципиентов РТ с СД особое внимание необходимо уделять контролю гликемии и нефропротекции, включая фармакологическую блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Первичная гипероксалурия I типа представляет собой редкий вариант метаболической патологии, способный рецидивировать в РТ. При этом аутосомно-рецессивном генетическом заболевании имеется дефект метаболизма оксалатов и их избыточное накопление из-за дефицита активности печеночного фермента аланин-глиоксилат-аминотрансферазы. У
пациентов развивается выраженная гипероксалурия, нефрокальциноз и уролитиаз, приводящие к ТХПН в молодом возрасте. При изолированной ТП без пересадки печени и
без специальной терапии в послеоперационном периоде наблюдается неизбежный рецидив болезни, ведущий к быстрой потере трансплантата более чем у 90% пациентов. В биоптатах трансплантированной почки обнаруживается отложение кристаллов оксалата кальция в просвете и в стенках канальцев, а также в интерстиции. Прогноз можно существенно улучшить, если в раннем послеоперационном периоде использовать специальный протокол ведения, включающий стимуляцию диуреза, интенсивный гемодиализ, введение больших доз пиридоксина, прием средств, ощелачивающих мочу.

Большинство нефропатий, способных рецидивировать в РТ, могут также развиваться в трансплантированной почке de novo. Мембранопролиферативный гломерулонефрит, впервые возникший в почечном трансплантате, описан у реципиентов с вирусным гепатитом C. Данные иммунофлюоресценции и электронной микроскопии биоптата (наличие характерных иммунных депозитов) позволяют отличить это заболевание от хронической трансплантационной гломерулопатии и хронической ТМКА, для которых также характерно удвоение базальных мембран капилляров клубочка. Мембранозная нефропаптия чаще других гломерулопатий развивается в РТ de novo. Нередко она наблюдается у реципиентов с вирусными гепатитами B или C. Важно, что мембранозная нефропаптия довольно часто сочетается с хроническим отторжением трансплантата, и может потребовать коррекции иммуносупрессии. Анти-ГБМ нефрит как вновь возникшая патология возникает у пациентов с ТХПН в исходе синдрома Альпорта, поскольку нормальные альфа-цепи коллагена 4 типа донорского органа распознаются организмом как чужеродные и запускают выработку антител против антигенов гломеруляных базальных мембран трансплантата. Но картина тяжелого экстракапиллярно нефрита с быстрой потерей трансплантата развивается не более чем у 3-5% реципиентов.

В большинстве случаев, за некоторыми исключениями, возвратные и de novo заболевания РТ не требуют изменения поддерживающей иммуносупрессии.

Реципиентам РТ с диагнозом ФСГС в посттрансплантационном периоде предлагается проводить регулярный скрининг на протеинурию не реже чем:

  • ежедневно в течение первой недели после ТП;
  • каждую неделю в течение первых 4 недель;
  • каждые 3 месяца в течение первого года после операции;
  • далее 1 раз в год.

Предлагается проводить скрининг на микрогематурию реципиентам РТ с возможными рецидивами IgA-нефропатии, мембранопролиферативного гломерулонефрита, анти-ГБМ гломерулонефрита, АНЦА-ассоциированного васкулита не реже чем:

  • в первый месяц после ТП, чтобы определить исходное состояние;
  • каждые 3 месяца в течение первого года;
  • далее 1 раз в год.

Пациентам с первичным диагнозом ГУС при эпизодах дисфункции трансплантированной почки необходимо проводить скрининг на ТМА (количество тромбоцитов, уровень гемоглобина, мазок периферической крови с целью выявления шизоцитоза, гаптоглобин плазмы, ЛДГ, уровень С3).

Если результаты скрининга позволяют предположить развитие возвратного или de novo заболевания трансплантированной почки, предлагается выполнить биопсию
трансплантата.