АА-и AL-амилоидоз

Сокращения
МКБ-10
E85Амилоидоз

1.2014 Национальные клинические рекомендации «Диагностика и лечение АА-и AL-амилоидоза» (Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России).

Симптомы и признаки

Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет, соответственно). При этом 80% больных обращается к врачу в период возникновения протеинурии и нефротического синдрома, развившихся после длительного течения хронического воспалительного заболевания – ревматоидного артрита, остеомиелита, периодической болезни и др. Основной жалобой таких больных являются отеки различной выраженности и симптомы предрасполагающего к амилоидозу заболевания.

Наиболее тяжелая и разнообразная клиническая картина отмечается у больных AL-амилоидозом, для которого характерно генерализованное поражение.

Ведущими жалобами у таких больных являются одышка, явления ортостатизма, синкопальные состояния, обусловленные сочетанием амилоидоза сердца и ортостатической гипотензии, одновременно обычно у больных наблюдают отеки, обусловленные нефротическим синдромом и, в меньшей степени, недостаточностью кровообращения.

Характерна выраженная потеря массы тела (9-18кг) вследствие нарушения трофики мышц у больных с периферической амилоидной полинейропатией. Другой причиной снижения массы тела является моторная диарея вследствие амилоидного поражения нервных сплетений кишечника или истинного синдрома нарушенного всасывания. При осмотре больных обычно выявляют увеличение печени и/или селезенки. Печень плотная, безболезненная, с ровным краем, нередко гигантская.

Поражение почек – ведущий клинический признак АА и AL амилоидоза. При АА типе амилоидоза почки бывают вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе нефропатию выявляют у 80-90%. Поражение почек наблюдают и у больных многими формами семейного амилоидоза (AFib, ALys, AGel и др.).

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированной протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. Иногда возможно развитие ХПН без предшествующего нефротического синдрома. При AL типе амилоидоза стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчетливо.

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии, а также артериальной гипертензии, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных АА типом амилоидоза и ещё реже при AL типе амилоидоза. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании ХПН.

Механизмы прогрессирования амилоидной нефропатии до настоящего времени полностью не изучены. Известно, что функция почек при амилоидозе коррелирует с выраженностью тубуло-интерстициального повреждения, ведущего к развитию интерстициального фиброза (выявлена зависимость между относительной площадью интерстиция, отражающей степень фиброза, и концентрацией креатинина в крови, а также обратная связь между площадью интерстиция и величиной клубочковой фильтрации).

Выраженность фиброза почечного интерстиция, в свою очередь, коррелирует с величиной протеинурии и в большей степени зависит от количества амилоида в клубочках, чем в интерстиции. Эти данные позволяют предположить общность некоторых механизмов прогрессирования амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита.

Определённый вклад в прогрессирование почечной недостаточности у больных амилоидозом вносит и артериальная гипертензия, усугубляющая имеющееся повреждение клубочков из-за развития ишемических изменений.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных AL типом амилоидоза и у части пациентов с АTTR типом амилоидоза, для АА типа амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная кардиопатия.

Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов, наряду с аритмиями, бывает причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит её рефрактерность к терапии.

Нарушения ритма и проводимости при AL типе амилоидоза многообразны:

  • мерцательная аритмия,
  • наджелудочковая тахикардия,
  • синдром преждевременного возбуждения желудочков,
  • различные блокады и синдром слабости синусового узла.

Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока.

Основным признаком амилоидоза сердца на ЭКГ бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Часто выявляют инфарктоподобный тип ЭКГ.

Наиболее адекватным методом выявления признаков амилоидной кардиомиопатии считают ЭхоКГ, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, утолщение клапанов с регургитацией крови, выпот в полости перикарда, признаки диастолической дисфункции миокарда (наиболее характерен рестриктивный тип нарушения диастолической функции – Е/А более 2).

Серьёзным патологическим признаком при AL типе амилоидоза служит ортостатическая артериальная гипотензия, которую наблюдают у 11% больных в момент установления диагноза. Обычно этот симптом связан с дисфункцией вегетативной нервной системы (амилоидоз нервных сплетений сосудов) и в тяжёлых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотензия бывает также у больных АА типом амилоидоза.

Поражение дыхательной системы чаще отмечают при AL-типе, особенно при локальном трахеобронхиальном варианте AL-амилоидоза. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой. При AL-типе амилоидоза одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В лёгких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты, иногда опухолевидные в лёгких. Рентгенологическая картина неспецифична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко.

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев, причём у больных AL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна.

У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. Поражение желудка и кишечника может проявляться изъязвлениями и перфорацией их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической обструкцией желудка или механической кишечной непроходимостью из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит.

Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжелая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжёлой диареи при этом, наряду с инфильтрацией кишечной стенки амилоидом, в том числе, и ворсин, у больных AL-типом амилоидоза служит дисфункция вегетативных нервных сплетений кишечника. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4-5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление амилоидоза.

Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3-4-х кратное повышение γ-глютамилпептидазы и щелочной фосфатазы. Тяжелое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развернутыми признаками тяжелого холестаза отмечается значительно реже (у 15-25% больных) и более характерно для AL амилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени чаще остается сохранной.

Редким признаком амилоидоза печени является внутрипеченочная портальная гипертензия, которая может сочетаться с выраженной желтухой, холестазом печеночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печеночной комы.

При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения.

Увеличение селезенки, обусловленное амилоидным поражением, возникает у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени. Спленомегалия может сопровождаться функциональным гипоспленизмом, что приводит к тромбоцитозу, редким проявлением амилоидоза селезенки бывает ее спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической нейропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных AL типом амилоидоза и у пациентов с семейной амилоидной нейропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). Клиническая картина нейропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже вибрационной и позиционной чувствительности, присоединяются двигательные нарушения. Трофические расстройства проявляются снижением массы тела. Ранними симптомами нейропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних.

Дисфункции вегетативной нервной системы часто манифестируют ортостатической артериальной гипотензией (см.выше), иногда с обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией у мужчин.

У 20% больных AL типом амилоидоза выявляют синдром запястного канала, обусловленного сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающемся в связках запястья. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I-III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных AL-амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, включая параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении (кашель, натуживание). Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической.

Редким вариантом поражения кожи при AL-типе амилоидоза служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата редко (в 5-10% случаев) возникает у больных AL типом амилоидоза (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при AL-амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией (гипертрофированный мышечный рельеф при значительном снижении мышечной силы) или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями.

Макроглоссия - патогномоничный симптом AL типа амилоидоза, отмечаемый примерно у 20% пациентов, обусловлена выраженной инфильтрацией мышц амилоидом. В тяжёлых случаях макроглоссия затрудняет не только приём пищи и речь (язык может не умещаться в ротовой полости, больные часто поперхиваются, речь становится нечленораздельной), но и приводит к обструкции дыхательных путей. При АА амилоидозе она не развивается.

Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (при AL-типе амилоидоза), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА типе амилоидоза), экзокринных желез, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким, описанным при AL и АTTR типах проявлением амилоидоза бывает поражение глаз.

Клиническая картина других типов амилоидоза варьирует в зависимости от основной локализации и распространенности амилоидных депозитов, которые иногда могут быть значительными и напоминать проявления AL-амилоидоза.
Клинические рекомендации:

При системном амилоидозе для диагностики амилоидного поражения органа нет необходимости проводить биопсию этого органа у больных с ранее верифицированным диагнозом амилоидоза по результатам биопсии другого органа. Однако точная диагностика возможна только с помощью морфологического исследования

Наиболее типичным проявлением амилоидоза почек является протеинурия более 0,5г/сут, чаще нефротического уровня. Иногда при множественной миеломе важное значение приобретает иммунохимическое электрофоретическое исследование мочи для отличия альбуминурии в рамках амилоидоза и протеинурии переполнения (наличие в моче белка Бенс-Джонса, реакция термопреципитации белка Бенс-Джонса не обладает достаточной информативностью). Для установления связи протеинурии с амилоидозом необходимо также исключить протеинурию, связанную с диабетической нефропатией и гипертонической почкой.

Характерным проявлением амилоидоза сердца является низкая амплитуда желудочковых комплексов на ЭКГ (менее 5мм в отведениях от конечностей). Патологические Q-зубцы у больных амилоидозом нередко являются псевдоинфарктными (вследствие электрически нейтральных отложений амилоида, имитирующих рубцовые изменения, обусловленные ИБС), однако при значительном амилоидозе коронарных артерий возможны и истинные инфаркты миокарда.

Наиболее четким указанием на амилоидоз сердца является утолщение межжелудочковой перегородки и/или задней стенки левого желудочка более 12мм при УЗИ, особенно когда эти изменения сочетаются с низкоамплитудной ЭКГ. Но вместе с тем важно исключить истинную гипертрофию миокарда левого желудочка у лиц с наличием потенциальных причин для ее возникновения (артериальная гипертензия и др.).

Рестриктивные нарушения диастолической функции и снижение фракции выброса не являются ранними проявлениями амилоидоза сердца, но характеризуют амилоидную кардиопатию в дальнейшем.

Применение МРТ с гадолинием с высокой вероятностью выявляет инфильтративный характер поражения миокарда и, хотя не является специфическим признаком амилоидоза сердца, может использоваться в качестве дополнительного его предиктора, в особенности у больных с моноорганным кардиальным амилоидозом. Не обладают специфичностью в отношении только амилоидоза и высокие уровни тропонинов и N-концевого пробелка мозгового натрийуретического фактора (NT-proBNP).

Утолщение свободной стенки правого желудочка у пациентов без легочной и артериальной гипертензии является указанием на высокую вероятность инфильтративного поражения миокарда правого желудочка, при моноорганном кардиальном амилоидозе таким пациентам может быть рекомендована биопсия миокарда.

Признаком амилоидоза печени является ее увеличение, с высокой специфичностью можно диагностировать амилоидоз печени у больных системным амилоидозом с гепатомегалией более 15см по данным компьютерной томографии. У больных амилоидозом обычно выявляют также холестаз (повышение щелочной фосфатазы и/или гамма-глютамилпептидазы в 1,5 раза по сравнению с нормой). Ложная диагностика амилоидоза печени возможна у больных с тяжелой застойной правожелудочковой
недостаточностью.

Диагностика периферической амилоидной полиневропатии основывается в первую очередь на клинической оценке неврологических проявлений – обычно выявляют различные
нарушения чувствительности. Из-за поражения преимущественно мелких немиелинизированных волокон электромиография и исследование скорости проведения нервного импульса обычно неинформативны для ранней диагностики амилоидной полиневропатии.

Поражение вегетативной нервной системы чаще всего проявляется ортостатической гипотензией разной степени тяжести. Однако систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст. может быть обусловлено низким сердечным выбросом у больных с сердечной недостаточностью или гиповолемией у больных с тяжелым нефротическим синдромом. Другими частыми проявлениями поражения вегетативной нервной системы являются моторная диарея и дисфункции мочевого пузыря.

Диарея вследствие инфильтрации амилоидом стенки желудочно-кишечного тракта возникает редко, такую диарею трудно дифференцировать от моторной диареи в рамках
поражения вегетативной нервной системы. Наиболее надежно вовлечение желудочно-кишечного тракта при амилоидозе устанавливают по результатам морфологического исследования.

Однако обнаружение амилоида только в стенках сосудов ЖКТ еще не является критерием поражения ЖКТ, необходимо обнаружение амилоидных депозитов в интерстиции подслизистого слоя кишечника.

Нодулярный легочный и трахеобронхиальный амилоидоз за редким исключением являются проявлением локального AL-амилоидоза. Для системного AL-амилоидоза характерно
обнаружение диффузного интерстициального легочного амилоидоза. В связи с редкостью дыхательной недостаточности необходимости в морфологической верификации легочного амилоидоза обычно не возникает. Наиболее информативным методом клинического выявления амилоидоза легких служит компьютерная томография. Однако затруднения возникают при дифференцировании амилоидоза легких от поражения вследствие застойной сердечной недостаточности.

Самостоятельное значение имеет констатация амилоидоза плевры, указанием на который является рецидивирующий плевральный выпот, независимо от эффективности лечения отечного синдрома, обусловленного сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом. При амилоидном поражении плевры жидкость, полученная во время пункции плевральной полости, нередко содержит примесь крови. При амилоидозе плевры эвакуации плеврального выпота как правило неэффективны из-за нового быстрого его накопления.

Поражение мягких тканей характерно для AL-амилоидоза. При этом амилоидная макроглоссия с инфильтрацией дна ротовой полости, периорбитальная пурпура (и кожные геморрагии на теле) патогномоничны для этого типа амилоидоза. Возможны также псевдогипертрофия скелетных мышц (с развитием мышечной слабости), лимфаденопатия, амилоидоз височной артерии.

Целесообразно перечисление в диагнозе пораженных органов, в особенности, амилоидоза сердца для оценки тяжести больных и риска быстрого прогрессирования. Признаками прогрессирования амилоидоза сердца являются дальнейшее утолщение миокарда (на 2мм и более), увеличение класса сердечной недостаточности, снижение фракции выброса на 10% и более. Наиболее информативными показателями тяжести амилоидоза сердца являются уровни NT-proBNP (в особенности более 1800нг/л), а также тропонинов (тропонин Т более 0,025нг/мл). Критериями почечного прогрессирования являются увеличение протеинурии (на 50% от исходного уровня, как правило на 1г/сут и более), уровня сывороточного креатинина (на 25% и более от исходного).

Информативным критерием прогрессирования амилоидоза печени является увеличение уровня щелочной фосфатазы на 50% от исходного. Прогрессирование полинейропатии устанавливают по результатам электромиографии и исследования скорости проведения нервного импульса (изменения возникают на продвинутых стадиях полиневропатии). Важным показателем тяжести больных AL-амилоидоза является разница в содержании свободных легких цепей иммуноглобулинов более 180мг/л, установленная методом Freelite.

Критерии для постановки диагноза

  • Диагностика амилоидоза с учетом клинической картины основывается на результатах морфологического исследования
  • С целью выявления амилоида необходимо окрашивание препаратов ткани красителем конго красный и последующей микроскопией в поляризованном свете.
  • Окончательный диагноз амилоидоза устанавливают при выявлении конгофильных масс, обладающих способностью к яблочно-зеленому или желтоватому свечению в поляризованном свете.
  • Для более точной диагностики амилоидоза применяют также метод окраски тиофлафином Т, который дает светло-зеленое свечение амилоида.
  • При системном амилоидозе результативна биопсия прямой или двенадцатиперстной кишки (с захватом подслизистого слоя). Наиболее эффективна биопсия пораженного органа.

Алгоритм диагностики

Скрининг АА-амилоидоза следует проводить в следующих группах риска:

  • серопозитивные и серонегативные хронические полиартриты (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, ювенильный хронический артрит, псориатическая
    артропатия, синдром Рейтера и др.),
  • хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, хронический язвенный колит),
  • аутовоспалительные заболевания (подагра тяжелого рецидивирующего течения, семейные периодические лихорадки - периодическая болезнь, криопиринопатии, TRAPS,
    гипериммуноглобулинемия D),
  • хронические нагноения (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит и др.),
  • злокачественные солидные опухоли.

Методы исследования

Риск АА-амилоидоза у больных хроническими воспалительными заболеваниями повышается при персистирующем повышении маркеров острой фазы воспаления ("С"-реактивный белок, SAA), наличие анемии хронических заболеваний (с повышением уровня ферритина крови), особенно в сочетании с суставным синдромом (синовиты).

Для выявления олигосекреторной моноклональной гаммапатии необходимо одновременное применение метода электрофореза, метода иммунофиксации крови и суточной мочи и количественной оценки уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови методом Freelite.

Высокая частота олигосекреторных моноклональных гаммапатий у лиц старше 50 лет требует скринингового обследования этой группы лиц на предмет моноклональных гаммапатий. Наиболее чувствительным и недорогим турбидиметрическим методом для скрининговой диагностики являет Freelite-метод количественной оценки уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов.

Диагностика плазмаклеточной дискразии предполагает выявление моноклональной гаммапатии и оценку количества плазмацитов костного мозга, а также их структурных особенностей. Применение цитогенетического исследования и иммунофенотипирования плазмацитов важно для уточнения их клональности и злокачественности.

Все больные с плазмаклеточными дискразиями и лимфопролиферативными заболеваниями входят в группу риска AL-амилоидоза.