Авандия

Производитель: ГСК (Великобритания)

РУ: п n013617/01

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Гипогликемическое средство для перорального применения

АТХ: A10BG02 Rosiglitazone

EphMRA: A10K1 тиазолидиндионы (глитазоны) простые

Форма выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой

МНН: Росиглитазон

Тип: Лекарственное средство

Состав

Одна таблетка содержит:
Активное вещество: росиглитазона малеат в пересчете на росиглитазон 4 мг, 8 мг.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза-ЗсР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат.
Состав пленочного покрытия: гипромеллоза-бсР, титана диоксид, макрогол-3000, лактоза, триацетин, железа [II] оксид красный (для таблеток по 4 мг и 8 мг); тальк, железа [III] оксид желтый (дополнительно только для таблеток по 4 мг).

Фармакодинамика

Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomal proliferator - activated receptor gamma) и представителем тиазолидиндионового класса гипогликемических средств. Росиглитазон, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. В моделях на животных было показано, что препарат сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке и его предшественников, которые, как считается, могут быть факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови - ключевая особенность терапии росиглитазоном.
Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном с метформином или производными сульфонилмочевины проводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Фармакокинетика

Всасывание: максимальная концентрация (С _max) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99%. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20-28%) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1,75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения рН желудочного секрета.
Распределение: у здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается. Метаболизм: росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.
Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии CYP2C9. Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА или 4А. вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных Р450 изоферментов, мала In vitro росиглитазон ингибирует CYP2C8 (1С50 18 мкмоль) умеренно, а CYP2C9 (IC50 50 мкмоль) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.
Выведение: Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3-4 часа. Основной путь выведения - почками (приблизительно 2/3 дозы). Выведение кишечником составляет примерно 25% дозы. В неизмененном виде препарат не выводится. Период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов. Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата; в большей степени накапливается основной метаболит (пара-гидроксисульфат), для которого можно ожидать 8-кратное увеличение концентрации.
Особые группы пациентов: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами.
Пациенты пожилого возраста: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста.
Печеночная недостаточность: у пациентов со средиетяжелыми и тяжелыми заболеваниями печени значения максимальной концентрации и площадь под кривой концентрация - время были в 2-3 раза выше (результат снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона).
Почечная недостаточность: нет никаких клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Показания

Сахарный диабет типа 2 в качестве монотерапии при неэффективности физических упражнений и диеты или в комбинации с производными сульфоншмочевины или метформином, а также в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины и метформином для улучшения гликемического контроля.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к росиглитазону или другим компонентам препарата.
• Сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон неэффективен).
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома.
• Нарушение функции печени.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не определены).
• Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе, функционального класса I-IV по классификации NYHA.
• Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST).
• Совместное применение с инсулином.
• Наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью
Тяжелая почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, анемия, остеопороз, ишемическая болезнь сердца, заболевания печени, одновременный прием ингибиторов (в т.ч. гемфиброзил) или индукторов (в т.ч. рифампицин) изофермента CYP2C8.

Применение при беременности и лактации
Данных о применении росиглитазона во время беременности и в период грудного вскармливания недостаточно. Пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина. Таким образом, применение росиглитазона во время беременности не показано. При необходимости применения росиглитазона в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Дозу и схему лечения необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента.
Начальная доза составляет 4 мг/сутки. Через 6-8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг/сутки, если есть необходимость в более тщательном гликемическом контроле. У пациентов, получающих комбинированную терапию росиглитазоном и производными сульфонилмочевины, увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки должно проводиться с осторожностью, принимая во внимание клиническое состояние и риск развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости. Росиглитазон можно назначать 1 или 2 раза в сутки.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции режима дозирования.
Пациенты с нарушениями функции печени
Росиглитазон противопоказан у пациентов с нарушением функции печени. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется снижения дозы росиглитазона Данные, полученные при применении росиглитазона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность у данной категории пациентов.

Предостережения, контроль терапии

Женщины пременопаузального возраста с отсутствием овуляций
При применении росиглитазона у женщин, находящихся в пременопаузе, отмечается гормональная неустойчивость, но никаких существенных неблагоприятных явлений, связанных с нарушениями менструального цикла, не наблюдается. В случае нарушения менструального цикла необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения лечения. Вследствие повышения чувствительности к инсулину терапия росиглитазоном у больных с ивсулинорезистентн остью и ановуляторным циклом в пременопаузе (например у пациенток с синдромом поликистозных яичников) может привести к возобновлению овуляции и риску возникновения беременности.
Повышение уровня общего холестерина связано с увеличением как ЛПНП, так и ЛПВП, а отношение общего количества холестерина к ЛПВП не изменяется.
Анемия
Лечение росиглитазоном ассоциировалось с дозозависимым снижением уровня гемоглобина. Пациенты с низким уровнем гемоглобина до начала терапии находятся в группе повышенного риска развития анемии на фоне лечения росиглитазоном.
Задержка жидкости и сердечная недостаточность
Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости в организме, которая может усугублять или способствовать развитию симптомов сердечной недостаточности. Росиглитазон может вызывать дозозависимую задержку жидкости в организме. Необходимо принимать во внимание возможное значение задержки жидкости в повышении массы тела. Все пациенты, в' особенности получающие комбинированную терапию с инсулином или производными сульфонилмочевины, а также с риском развития сердечной недостаточности, должны наблюдаться на предмет развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости, включая повышение массы тела и сердечную недостаточность. Повышенного внимания требуют пациенты, получающие комбинацию росиглитазона с метформином и инсулином. Росиглитазон необходимо отменить при ухудшении функции сердца.
После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.
Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IY функционального класса по классификации NYHA, в том числе в анамнезе.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов, не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.
О случаях развития сердечной недостаточности сообщалось у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе, а о случаях развития отеков и сердечной недостаточности - у пожилых пациентов и пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Принимая во внимание ограниченный опыт применения росиглитазона у пациентов старше 75 лет, следует соблюдать осторожность у пациентов этой возрастной категории.
Ишемия миокарда
Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при приеме пероральных гипогликемиче-ских препаратов, в том числе тиазолидиндионов.
Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Нарушение зрения
Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.
Гипогликемия
Возможно развитие гипогликемии, связанной с сочетанным применением росиглитазона и производных сульфонилмочевины, в связи с чем может потребоваться снижение дозы сопутствующего препарата.
Влияние на состояние костной ткани
В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и глибури-да/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома предплечья, кисти и стопы. При назначении росиглитазона, особенно женщинам, должно приниматься во внимание возможное увеличение риска переломов. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.
Одновременное назначение с другими препаратами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 могут потребоваться тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона.
Мониторинг функции печени
В ходе рутинной практики были зарегистрированы редкие сообщения о повреждении печени. Данные по применению росиглитазона у пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов (AЛT в 2,5 раза выше значения верхнего предела нормы) ограничены. Таким образом, перед началом и периодически во время лечения в зависимости от клинической картины у всех пациентов должен контролироваться уровень печеночных ферментов. Лечение росиглитазоном не начинают при повышении активности печеночных ферментов в 2,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), или в случае наличия любого признака заболевания печени. При превышении ВГН более чем в 3 раза на фоне лечения необходимо как можно скорее произвести повторную оценку показателей. В том случае, если значения остаются превышающими ВГН в 3 раза, лечение росиглитазоном прекращают. В случае развития симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия и/или потемнение мочи, необходимо оценить активность печеночных ферментов. Решение о продолжении терапии росиглитазоном должно базироваться на клинической картине и данных лабораторных исследований. При появлении желтухи лечение росиглитазоном необходимо отменить.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных недостаточно, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Влияние на способность управлять автомобилем и /или другими механизмами
Росиглитазон не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля).

Побочные эффекты

Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте.
Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (больше или равно 1/10), часто (больше или равно 1/100 и менее 1/10), иногда (больше или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (больше или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000).
В контролируемых исследованиях сообщалось о повышении концентрации AЛT в три раза выше верхней границы нормы с той же частотой, что и плацебо. В рутинной практике сообщалось о сходных нежелательных явлениях с той же частотой (редко). Имеются редкие спонтанные сообщения о развитии хронической сердечной недостаточности и отека легких. Очень редко сообщалось о развитии ангионевротического отека и крапивнице, быстром и чрезмерном увеличении массы тела.
Данные, полученные в клинических исследованиях.

	Росиглитазон	Росиглитазон + Метформин	Росиглитазон + Производные сульфонил-мочевины	Росиглитазон + Производные сульфонил-мочевины + Метформин
Со стороны кроветворения и лимфатической системы
Анемия	Часто	Часто	Часто	Часто
Лейкопения			Часто
Тромбоцитопения			Часто
Гранулоцитопения				Часто
Анемия. Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.
Со стороны метаболизма
Гиперхолестеринемия	Часто	Часто	Часто	Часто
Гипетрирглицеридемия	Часто		Часто
Гиперлипидемия	Часто	Часто	Часто	Часто
Увеличение массы тела	Часто	Часто	Часто	Часто
Повышение аппетита	Часто		Иногда
Гипогликемия		Часто	Очень часто	Очень часто
Гиперхолестеринемия. Общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным или улучшалось в долгосрочных исследованиях. Увеличение массы тела, в основном, дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия, в основном, дозозависима, умеренной или слабой степени.
Со стороны нервной системы
Головокружения		Часто	Часто
Головная боль				Часто
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердечная недостаточность			Часто	Часто
Ишемия миокарда	Часто	Часто	Часто	Часто
Сердечная недостаточность. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины . Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты). В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Запоры	Часто	Часто	Часто	Часто
Запоры обычно были легкими или умеренными.
Со стороны костно-мышечной системы
Переломы костей	Часто
Миалгия				Часто
Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин.
Со стороны организма в целом
Отеки	Часто	Часто	Очень часто	Очень часто
Отеки. Часто дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести.

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции
Со стороны иммунной системы:

• Очень редко анафилактические реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• Редко хроническая сердечная недостаточность/отек легких

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с лицами, не имеющими его.
Нарушение функции печени:

• Редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

• Очень редко ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

Со стороны органа зрения:

• Редко макулярный отек

Передозировка

Данные о передозировке росиглитазона у людей весьма ограничены. Добровольцы, которые принимали однократно внутрь до 20 мг росиглитазона, хорошо переносили эту дозу. В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее симптоматическое лечение. Степень связывания росиглитазона с белками плазмы крови высока, поэтому препарат не может быть удален из кровотока с помощью гемодиализа.

Взаимодействие

Одновременный прием терапевтических доз росиглитазона и других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу, не оказывает клинически значимого влияния на устойчивые показатели фармакокинетики или фармакодинамики этих препаратов.
Как следствие различных, но дополняющих друг друга механизмов действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому воздействию на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон не оказывает влияния на устойчивые показатели фармакокинетики дигоксина или варфарина и не воздействует на антикоагулянтную активность варфарина. Росиглитазон метаболизируется, главным образом, посредством CYP 2С8 и в незначительной степени при участии CYP 2С9, но при этом не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрата для CYP 2С9). Одновременный прием росиглитазона с нифедшшном или пероральными противозачаточными средствами (этинилэстрадиолом и норэтиндроном) не влияет на фармакокинетику этих препаратов, что подтверждает низкую вероятность его взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP ЗА4.
Умеренное употребление алкоголя вместе с росиглитазоном не оказывает никакого воздействия на гликемический контроль.
Гемфиброзил (ингибитор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.
Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении росиглитазона с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться сниженная доза росиглитазона.
Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66% системную концентрацию росиглитазона.
Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Повторный прием росиглитазона повышает С_max и AUC метотрексата на 18% ((90% ДИ: 11% - 26%) и 15% (90% ДИ: 8% - 23%)) соответственно по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Условия и сроки хранения

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.