Росиглитазон

ATC
A10BG02Rosiglitazone
EphMRA
A10K1тиазолидиндионы (глитазоны) простые
ФТГ
Гипогликемическое средство для перорального применения
Фармдействие
Показания
Противопоказания
Дозирование
Побочные эффекты
Взаимодействие
Особые указания

Фармдействие

Гипогликемическое средство из группы тиазолидиндионов, селективный агонист ядерных рецепторов PPAR-гамма (peroxisomal proliferator activated gamma). Повышает чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови, сохраняет функцию бета-клеток поджелудочной железы (увеличивает массу панкреатических островков Лангерганса). Предотвращает развитие гипергликемии натощак и после приема пищи, а также гликозилированного Hb, тормозит развитие нарушения функции почек. Вызывает снижение выделения предшественников инсулина (которые могут быть факторами риска развития заболеваний ССС). После приема препарата в дозах 4-8 мг/ сут снижение концентрации глюкозы наступает постепенно и не сопровождается гипогликемией. Снижение базальной концентрации глюкозы в сыворотке крови наблюдается с первой недели терапии, но максимальный терапевтический эффект наступает через 6-8 нед.

Фармакокинетика

Всасывание в ЖКТ не зависит от уровня продукции HCl. Биодоступность - 99%. TCmax - 1 ч. Прием препарата с едой не влияет на AUC, Cmax снижается на 20-28%, TCmax - 1.75 ч (клинически незначимы). Связь с белками плазмы росиглитазона - 99.8% (не зависит от концентрации препарата в плазме и возраста пациента), основного метаболита (парагидроксисульфат) - более 99.99%. Объем распределения - 14 л, общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. T1/2 - 3-4 ч. В печени подвергается интенсивному метаболизму путем N-деметилирования и гидроксилирования с последующим связыванием с сульфатами и глюкуроновой кислотой при участии цитохрома Р450 (изоферментов CYP2C8 и в незначительной степени CYP2C9). Метаболиты не обладают клинически значимой активностью. Выводится в виде метаболитов почками - 75% и через кишечник - 25% (в неизмененном виде не выводится). После применения препарата 1 или 2 раза в сутки кумуляции не выявлено. T1/2 меченного препарата - 130 ч вследствие медленного выведения метаболитов. Возможна кумуляция основного метаболита (парагидроксисульфата), для которого можно ожидать 8-кратное увеличение концентрации. Фармакокинетические параметры не зависят от пола, возраста и функции почек. При умеренной печеночной недостаточности (B по шкале Чайлд-Пьюга) Cmax и AUC увеличиваются в 2 и 3 раза соответственно. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Показания

Сахарный диабет типа 2:
в качестве монотерапии у пациентов (особенно с избыточной массой тела) при неадкватном контроле с помощью диеты и физических нагрузок, у которых применение метформина противопоказано или имеется толерантность к метформину;
в качестве двойной терапии в комбинации с метформином у пациентов (особенно с избыточной массой тела) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на максимально переносимую дозу метформина в монотерапии, или в комбинации с производными сульфонилмочевины только у тех пациентов, у которых имеется непереносимость и противопоказание для назначения метформина, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на монотерапию производными сульфонилмочевины;
в качестве тройной терапии в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины у пациентов (особенно с избыточной массой тела) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на двойную пероральную терапию.

Противопоказания

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1 (в отсутствие инсулина неэффективен), ХСН в т.ч. в анамнезе (I-IV класс по классификации NYHA), острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с/без подъема сегмента ST), печеночная недостаточность, диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью. Тяжелая ХПН (КК менее 30 мл/мин).
Категория действия на плод. D

Дозирование

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Начальная доза - 4 мг/сут; при необходимости большего контроля гликемии через 8 нед дозу увеличивают до 8 мг/сут.
При комбинированном применении с производными сульфонилмочевины, повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут должно проводиться с осторожностью после тщательной оценки риска задержки жидкости. Кратность приема - 1-2 раза/сут.
Пожилым пациентам, а также при легкой и средней степени почечной недостаточности коррекции режима дозирования не требуется.

Побочные эффекты

Частота: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); нечасто (более 1/1000 и менее 1/100). Росиглитазон: часто - анемия; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, повышение массы тела, повышение аппетита; ишемия миокарда; запор; переломы костей; отеки.
Росиглитазон в комбинации с метформином: часто - анемия; гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение массы тела, гипогликемия; головокружение; ишемия миокарда; запор; отеки.
Росиглитазон в комбинации с производными сульфонилмочевины: очень часто - гипогликемия; часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, повышение массы тела; головокружение; СН, ишемия миокарда; запор; нечасто - повышение аппетита, отеки.
Росиглитазон в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины: очень часто - гипогликемия, отеки; часто - анемия, гранулоцитопения; гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение массы тела; головная боль; СН, ишемия миокарда; запор; миалгия. Постмаркетинговый опыт: частота - редко (1/10 тыс. и менее 1/1000); очень редко (менее 1/10 тыс.).
Очень редко: быстрое и чрезмерное повышение массы тела, анафилактические реакции, ангионеротический отек, кожные реакции (в т.ч. крапивница, зуд, сыпь).
Редко: макулярный отек, ХСН/отек легких, нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" ферментов.
Передозировка. Лечение: симптоматическое, гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в 2 раза повышает концентрацию росиглитазона в плазме и повышает риск развития дозозависимых нежелательных реакций; необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови; может потребоваться снижение дозы росиглитазона. Рифампицин (индуктор CYP2C8) на 66% снижает плазменную концентрацию росиглитазона; не исключено, что др. индукторы (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут повлиять на экспозицию росиглитазона; необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови; может потребоваться повышение дозы росиглитазона.
Не ожидается клинически значимого взаимодействия с субстратами или ингибиторами CYP2C9.
Одновременный прием с пероральными гипогликемическими ЛС, такими как метформин, глибенкламид, акарбоза, не приводил к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию с росиглитазоном. Умеренное употребление этанола совместно с росиглитазоном не влияет на гликемический контроль.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия росиглитазона с дигоксином, субстратом CYP2C9 варфарином, субстратом CYP3A4 нифедипином, этинилэстрадиолом или норэтистероном.
НПВП повышают риск развития отеков (вследствие задержки жидкости как НПВП, так и росиглитазоном).

Особые указания

Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, которая может усугублять или способствовать развитию симптомов ХСН. Росиглитазон вызывает дозозависимую задержку жидкости. Необходимо принимать во внимание возможный вклад задержки жидкости в повышении массы тела. У всех пациентов, особенно при сопутствующей терапии инсулином или
производными сульфонилмочевины, а также с риком развития сердечной недостаточности, необходимо осуществлять контроль симптомов и признаков нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости, включая повышение массы тела и развитие СН. Особое внимание следует удалять пациентам при комбинированной терапии с метформином и инсулином. Применение препарата должно быть прекращено в случае ухудшения функции сердца.
О случаях развития СН также наиболее часто сообщалось у пациентов с СН в анамнезе, а о случаях развития отека и СН - у пациентов пожилого возраста и при сопутствующей легкой или умеренной ХПН. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 75 лет вследствие ограниченного опыта применения препарата в этой возрастной группе.
Повышение частоты развития СН отмечалось при одновременном применении росиглитазона с инсулином. Как инсулин, так и росиглитазон способствуют задержке жидкости, поэтому их одноврменное применение повышает риск развития отеков и, возможно, ИБС. Инсулин должен быть добавлен к устоявшейся терапии росиглитазоном только в исключительных случаях и при тщательном наблюдении.
Ограниченные клинические данные применения росиглитазона у пациентов с сопутствующей ИБС и заболеваниями периферических артерий указывают на повышенный риск ишемии миокарда, поэтому применение препарата не рекомендуется у таких пациентов, особенно с симптомами ишемии миокарда.
До начала терапии и периодически во время терапии росиглитазоном необходимо определять активность ферментов печени. Лечение не начинают при повышении активности "печеночных" ферментов в 2.5 раза превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) или в случае наличия любого признака заболевания печени. При превышении ВГН более чем в 3 раза на фоне лечения, необходимо как можно скорее произвести повторную оценку показателей, и в случае, если значения остаются превышающими ВГН в 3 раза, лечение прекращают. В случае развития у пациентов симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, утомляемость, анорексия и/или потемнение мочи, необходимо оценить активность "печеночных" ферментов.
Лечение росиглитазоном ассоциировалось с дозозависимым снижением Hb. Пациенты с низким Hb до начала терапии имеют повышенный риск развития анемии на фоне лечения росиглитазоном.
При одновременном применении росиглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином, имеют повышенный риск развития дозозависимой гипогликемии. Необходимо тщетельное наблюдение за пациентами; может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых препаратов.
Применение росиглитазона в тройной терапии в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины ассоциируется как с повышенным риском задержки жидкости и развитием ХСН, так и развитием гипогликемии. Рекомендуется постоянный контроль таких пациентов. Может потребоваться коррекция дозы производных сульфонилмочевины. Решение о начале тройной терапии должно включать возможность альтернативы по переводу пациента на инсулин.
При монотерапии росиглитазоном у пациенток отмечалась повышенная частота развития переломов костей (стоп, плеча и предплечья), что необходимо учитывать при лечении росиглитазоном особенно у женщин. Из-за повышения чувствительности к инсулину у женщин с пременопаузной ановуляцией и исходной инсулиновой резистентностью (например с синдромом поликистозных яичников) может возобновиться овуляция (необходимо применять эффективные меры контрацепции) и в случае возникновения беременности необходимо отменить препарат. Во время лечения у женщин в пременопаузе отмечалась гормональная неустойчивость, однако дисменореии не наблюдалось. При нарушении менструального цикла необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения лечения.
Необходимо соблюдать осторожность при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).
В исследованиях на животных росиглитазон не оказывал тератогенного воздействия, а также влияния на эмбрион в I триместре беременности. При применении во II и III триместрах беременности наблюдались случаи задержки развития и смерти плода, поэтому пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина. Не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания и психомоторной реакции (в т.ч. вождение автомобиля).

Список торговых наименований

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.