Нексавар

Производитель: АО «Байер» (Германия)

РУ: лср-000093

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

ФТГ: Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

АТХ: L01EX02 Сорафениб

АТХ: L01XE05 Sorafenib

EphMRA: L1H9 ингибиторы протеинкиназы противоопухолевые другие

EphMRA: L1H ингибиторы протеинкиназы

Форма выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой

МНН: Сорафениб

Тип: Лекарственное средство

Состав

действующее вещество : сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба)

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Фармакодинамика

Сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, что снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro .

Доказано, что сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы человеческих опухолевых ксенотрансплантантов в имуноскомпроментованих мышей. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака при лечении сорафениба отмечалось уменьшение ангиогенеза в опухолевой ткани. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы отмечался рост апоптоза опухолевых клеток.

электрофизиология сердца

Влияние Нексавар  в дозе 400 мг 2 раза в сутки на интервал QTc оценивали в многоцентровом открытом нерандомизированном исследовании у 53 пациентов с поздними стадиями рака. Не было выявлено значительных изменений средних значений интервала QTc (т.е.> 20 мс) относительно начального уровня. После одного 28-дневного цикла лечения наибольший рост среднего значения интервала QTc составило 8,5 мс (верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ), 13,3 мс) и наблюдалось через 6:00 после применения дозы в 1-й день 2-го цикла (см. раздел «Особенности применения»).

клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность препарата Нексавар  исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (НКС) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

гепатоцеллюлярная карцинома

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Нексавар  оценивали в течение международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ с участием 602 пациентов (общее количество рандомизированных пациентов) с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Общая выживаемость была первичной конечной точкой. С 602 пациентов 299 получали препарат Нексавар по 400 мг 2 раза в сутки и 303 - плацебо. Физикальные данные и основные клинические показатели в группе пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар  , и в группе плацебо были статистически однородными по возрасту, полу, расовой принадлежностью, общим состоянием, этиологии (включая гепатит В, С и алкогольную болезнь печени), стадиями TNM (стадия I: <1% до <1%; стадия ИИ: 10,4% до 8,3%; стадия ИИИ: 37,8% до 43,6%; стадия ИV: 50,8% до 46,9% ), отсутствием как макроскопических сосудистых инвазий, так и внепеченочного распространения опухоли (30,1% до 30,0%), стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Stag) (стадия в: 18,1% до 16,8%; с и действий С: 81,6% до 83,2%; стадия D: <1% до 0%), классами печеночной недостаточности по классификации Чайлд-Пью (класс А 95% до 98%, в 5% до 2 %). К исследованию был включен только один пациент класса по классификации Чайлд-Пью. Предшествующее лечение включало хирургические вмешательства (резекция) (19,1% до 20,5%), местно-региональное лечение (включая радиочастотную абляцию, подкожные инъекции этанола и трансартериальну хемоемболизацию 38,8% до 40,6%), радиотерапию ( 4,3% до 5,0%) и системную терапию (3,0% до 5,0%).

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были достигнуты критерии подтверждения эффективности препарата Нексавар  . Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения препарата Нексавар  по сравнению с плацебо по общей выживаемости (относительный риск (HR) - 0,69; р = 0,00058 см. Таблицу 1). Это преимущество оставалась значимой во всех проанализированных субпопуляциях.

По данным финального анализа, основанного на данных, полученных из более ранних конечных точек (независимое радиологическое оценивания), период до прогрессирования опухоли был также значимо длиннее в группе Нексавар  (HR - 0,58; р = 0,000007 см. Таблицу 1).

Таблица 1

Результаты исследования 3 (эффективность применения при гепатоцеллюлярной карциноме)

параметр эффективности	Нексавар  (N = 299)	плацебо (N = 303)	Значение Р (логранговий критерий 2 )	HR 1 (95% ДИ)
Общая выживаемость (ОВ) (Месяцев, среднее значение 95% доверительный интервал (ДИ)) количество событий	10,7 (9,4; 13,3) 143	7,9 (6,8; 9,1) 178	0,00058	0,69 (0,55; 0,87)
Период до прогрессирования опухоли (ППП) (месяцев, среднее значение 3 95% ДИ) количество событий	5,5 (4,1; 6,9) 107	2,8 (2,7; 3,9) 156	0,000007	0,58 (0,45; 0,74)

ДИ - доверительный интервал.

¹ Отношение рисков, сорафениб / плацебо, стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса

² Стратифицированные логранговий критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077).

³ Анализ ППП, по независимой радиологической оценке, базируется на данных, полученных из более ранних конечных точек, чем анализ выживаемости.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар  при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКС) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым и плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, проведенным у пациентов, уже прошедших один курс системной терапии. Первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессии (ВБП). Вторичной конечной точкой была реакция опухоли.

В исследование были включены 769 пациентов с низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга), также стратифицированных по странам и рандомизированных в группу препарата Нексавар  (400 мг 2 раза в сутки) (N = 384) или плацебо ( N = 385).

В Таблице 2 приведены обобщенные демографические данные и характеристики заболевания у пациентов, включенных в исследование. Начальные демографические показатели и признаки заболевания были распределены пропорционально в обоих терапевтических группах. Среднее время от первичной постановки диагноза НКР до рандомизации составлял соответственно 1,6 и 1,9 года в группе, получавшей препарат Нексавар  , и в группе плацебо.

Таблица 2

Демографические данные и признаки заболевания - НКР Исследование 1

параметры	Нексавар ® N = 384		плацебо N = 385
	N	%	N	%
Пол
мужчины	267	(70)	287	(75)
женщины	116	(30)	98	(25)
расовая принадлежность
европеоидная раса	276	(72)	278	(73)
Негроидная раса / азиатская раса /   латиноамериканское / другое происхождение	11	(3)	10	(2)
Данные отсутствуют 1	97	(25)	97	(25)
возрастная группа
<65 лет	255	(67)	280	(73)
≥65 лет	127	(33)	103	(27)
Начальный статус общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG)
0	184	(48)	180	(47)
1	191	(50)	201	(52)
2	6	(2)	1	(<1)
данные отсутствуют	3	(<1)	3	(<1)
Прогнозируемый степень риска по MSKCC
низкий	200	(52)	194	(50)
средний	184	(48)	191	(50)
Предшествующая терапия интерлейкином-2 или интерфероном
так	319	(83)	313	(81)
ни	65	(17)	72	(19)

¹ Расовая принадлежность 186 пациентов, привлеченных к участию в исследовании во Франции, не определялась через положение местного законодательства. Что касается других 8 пациентов на момент проведения анализа информация о расовой принадлежности отсутствовала.

Выживаемость без прогрессии (время от рандомизации до прогрессирования заболевания или летального исхода по любым причинам (в зависимости от того, что случилось раньше)) определяли путем слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях).

Средний показатель ВБП составила 167 дней для пациентов, которые были рандомизированы в группу препарата Нексавар  по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55; р <0, 000001).

Пациентов изучали по ряду параметров в ходе одномерного разведывательного анализа ВБП. Такие параметры включали возраст (до или от 65 лет), статус ECOG (0 или 1), прогнозируемый степень риска MSKCC, проведение предшествующей терапии по поводу прогрессирующего метастатического заболевания или ранее диагностированного заболевания и время от постановки диагноза (меньше или больше 1,5 года ). Во всех подгруппах пациентов наблюдались подобные показатели влияния препарата Нексавар  на ВБП, в том числе среди больных, ранее не получавших терапию интерлейкином-2 или интерфероном (N = 137; 65 пациентов принимали Нексавар  , а 72 - плацебо), в которых среднее значение ВБП составляло 172 дня на фоне применения препарата Нексавар  и 85 дней на фоне плацебо.

Оценка ответа опухоли осуществлялась с помощью независимой радиологической оценки в соответствии с критериями RECИST. Всего с 672 пациентов, у которых проводили оценку ответа опухоли, у 7 (2%) больных из группы Нексавар  подтверждено частичный ответ, а в контрольной группе таких пациентов отсутствовали. Таким образом, увеличение показателя ВБП у пациентов, получавших препарат Нексавар  , преимущественно является отражением данных по популяции со стабильным течением заболевания.

На момент проведения запланированного промежуточного анализа выживаемости, с учетом 220 летальных случаев, общий показатель выживаемости был длиннее в группе, получавшей Нексавар  , чем в контрольной группе, а значение отношения рисков (Нексавар  по сравнению с плацебо) составило 0,72. Этот анализ не соответствует предварительно заданным критериям статистической значимости. Запланировано проведение дополнительных анализов после накопления данных о выживаемости.

Исследование 2 проводили исследование фазы ИИ по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Первичной конечной точкой исследования был процент рандомизированных пациентов без прогрессирования заболевания за 24 недели. Все пациенты получали в течение первых 12 недель препарат Нексавар  . Повторная радиологическая оценка проводилась на 12-й неделе. Пациенты с изменениями двумерных размеров опухоли <25% от начальных значений были рандомизированы в группы, в течение следующих 12 недель получали Нексавар  или плацебо. Пациентам, методом рандомизации попали в контрольную группу, позволяли в случае прогрессирования заболевания переход на открытый прием препарата Нексавар  . Пациенты, размеры опухолей которых уменьшились на ≥25%, продолжили терапию препаратом Нексавар  , а у больных с увеличением размера опухолей на ≥25% терапию было приостановлено.

Всего к участию в исследовании 2 были привлечены 202 пациенты с распространенным НКР, в том числе больные, не получавшие предшествующей терапии, и пациенты, которые по результатам гистологического анализа имели опухоли другого типа, чем НКР. После первых 12 недель терапии препаратом Нексавар  79 пациентов с НКР продолжили открыто получать Нексавар  , а 65 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие плацебо и Нексавар  . После дополнительных 12 недель, на 24-й неделе среди 65 рандомизированных пациентов показатель отсутствия прогрессирования был значительно выше у больных, попавших в группу Нексавар  (16/32, 50%), чем у пациентов из контрольной группы (6/33, 18 %) (р = 0,0077). Выживаемость без прогрессии у пациентов с почечно-клеточным раком была значительно длиннее в группе пациентов, получавших Нексавар  (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Безопасность и эффективность препарата Нексавар  изучали в многоцентровом рандомизированном (1: 1), плацебо-контролируемом слепом исследовании с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (рй) местнораспространенного или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Рандомизация проводилась с стратификацией по возрасту (<60 лет или ≥60 лет) и географическим регионом (Северная Америка, Европа и Азия).

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование. Рефрактерность к терапии радиоактивным йодом определялась по четырем взаимодополняющими критериям. Все процедуры терапии рй и диагностические сканирования следует проводить в условиях применения диеты с низким содержанием йода и при должной стимуляции ТТГ. Критерии рефрактерности к терапии рй количество пациентов в каждой подгруппе были такими: целевой опухолевый узел с отсутствием поглощения йода по данным сканирования (68%), опухоли с поглощением йода и прогрессированием после терапии рй течение 16 месяцев после включения (12%), опухоли с поглощением йода и многократной терапией рй, последняя из которых длилась более 16 месяцев до включения, и прогрессированием заболевания после каждых двух терапий рй, проведенных с интервалом 16 месяцев (7%), применена кумулятивная доза рй ≥600 мКи (34%). Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по результатам независимой радиологической оценки с применением модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях, версия 1 (RECIST). RECIST было модифицировано путем включения такого показателя, как клиническое прогрессирование поражений костей, исходя из потребности в применении дистанционной лучевой терапии (4,4% от случаев прогрессирования). Дополнительные показатели эффективности включали общую выживаемость, уровень опухолевой ответы и продолжительность опухолевой ответа.

Пациенты были рандомизированы в группы, одна из которых получала Нексавар  в дозе 400 мг 2 раза в сутки (n = 207), а другая - плацебо (n = 210). С 417 рандомизированных пациентов 48% составляли мужчины, средний возраст составлял 63 года, 61% пациентов были в возрасте от 60 лет, 60% принадлежали к европеоидной расе, 62% имели статус ECOG 0 и 99% пациентов прошли процедуру удаления щитовидной железы. По гистологическими формами, 57% пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25% - фолликулярный (в том числе карциному Гюртле), 10% - низкодифференцированный рак и 8% - другие типы рака. Метастазы наблюдались у 96% пациентов: в легких - у 86%, в лимфатических узлах - в 51% и в костях - в 27%. Средняя кумулятивная активность терапии рй, проведенной до включения в исследование, составила 400 мКи.

Среди пациентов, получавших Нексавар  , в отличие от больных из контрольной группы, наблюдали статистически значимое увеличение показателя ВБП. После отмеченного исследователями прогрессирования болезни 157 (75%) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение препарата Нексавар  , а в группе, получавшей Нексавар  , открытое применение Нексавар  начал 61 пациент (30%). Статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах не отмечено (см. Таблицу 3).

Таблица 3

Показатели эффективности, полученные в исследовании с участием больных с дифференцированным раком щитовидной железы

	Нексавар  N = 207	плацебо N = 210
Выживаемость без прогрессии 1
Количество летальных случаев или прогрессирование	113 (55%)	136 (65%)
Средний показатель ВБП в месяцах (95% ДИ)	10,8 (9,1; 12,9)	5,8 (5,3; 7,8)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,59 (0,46; 0,76)
Значение Р 2	<0,001
Общая выживаемость 3
Количество летальных случаев	66 (32%)	72 (34%)
Средний показатель общей выживаемости в месяцах (95% ДИ)	не достигнуто	36,5 (32,2; не достигнуто)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,88 (0,63; 1,24)
Значение Р 2	0,47
Объективный ответ
Количество объективных респондеров 4	24 (12%)	1 (0,5%)
(95% ДИ)	(7,6%, 16,8%)	(0,01%; 2,7%)
Средняя продолжительность ответа в месяцах (95% ДИ)	10,2 (7,4; 16,6)	НЕ оценивается

¹ Независимая радиологическая оценка.

² Двусторонний логарифмический ранговый критерий со стратификацией по возрасту (<60 лет, ≥60 лет) и географическим регионом (Северная Америка, Европа, Азия).

³ Определение проводилось через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП.

⁴ Все объективные ответы были частичными ответами.

ДИ - доверительный интервал.

Фармакокинетика.

Всасывания и распределение

Оценка равновесной концентрации сорафениба после применения препарата Нексавар  в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрацию, видзничену у больных с НКР. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с раствором для перорального применения. Биодоступность неизвестна.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигается в пределах 7 суток его применения, при этом отношение пиковой концентрации до самой низкой концентрации составляет менее 2.

После приема максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается через 3:00.

Биодоступность препарата при его применении с пищей, содержащей умеренное количество жиров (30% жирность; 700 калорий), аналогична биодоступности, что наблюдается при применении препарата натощак. Применение сорафениба вместе с пищей, содержащей большое количество жиров (50% жирность; 900 калорий), снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак. Рекомендуется применять Нексавар  в промежутках между едой (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Средняя С _max и AUC увеличиваются менее пропорционально при дозах свыше 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки.

Связывание с белками плазмы in vitro составляет 99,5%.

Метаболизм и элиминация.

Период полувыведения сорафениба составляет примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подлежит окислительном метаболизма в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Индукторы CYP3A4 могут снижать системную экспозицию сорафениба (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В состоянии равновесия примерно 70-85% циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафениба в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорафениба в плазме крови - N-оксид пиридина - показал in vitro сравнимую с сорафениба активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16% от всех циркулирующих метаболитов.

После приема внутрь раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с испражнениями, а 19% - с мочой в виде глюкуронидованих метаболитов. Немодифицированный сорафениб, который составил 51% дозы, был обнаружен в кале, а не в моче.

Фармакокинетика

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

В исследовании по изучению фармакокинетики сорафениба установлено, что средний показатель AUC сорафениба у азиатов (N = 78) был на 30% ниже, чем у представителей европеоидной расы (N = 40).

Почечная недостаточность. При легких (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), средних (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) или тяжелых (клиренс креатинина <30 мл / мин) нарушении функции почек коррекция дозы сорафениба не нужна, поскольку указанные нарушения функции почек не влияют на фармакокинетику сорафениба (см. раздел «Особенности применения»).

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика сорафениба у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени была схожа с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Особенности применения»).

медикаментозная взаимодействие

Данные, полученные из исследований на микросомах печени человека, свидетельствуют, что сорафениб полностью ингибирует CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Однако, при применении препарата Нексавар ^® в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней вместе с субстратами CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 не наблюдалось увеличения системной экспозиции этих субстратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Исследования с применением культивированных гепатоцитов человека показали, что сорафениб не усиливает действие CYP1A2 и CYP3A4, в результате чего можно предположить, что индуцирования CYP1A2 или CYP3A4 у человека под влиянием сорафениба маловероятно.

Сорафениб подавляет глюкуронирования с помощью UGT1A1 и UGT1A9 in vitro . Нексавар  может увеличивать системную экспозицию одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами UGT1A1 или UGT1A9.

Сорафениб подавляет Р-гликопротеин in vitro . Нексавар  может повышать концентрацию одновременно принятых субстратов Р-гликопротеина.

Доклинические данные по безопасности

Исследования канцерогенности сорафениба не проводили. Было получено положительные результаты на кластогеннисть в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдали метаболическую активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который содержится в составе препарата Нексавар  в незначительных количествах (<0,15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro(тест Эймса).

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводили. Однако, можно ожидать нежелательный эффект на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, которая была ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями в крыс были признаки дегенерации и ретардацией яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс проявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак проявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Во время терапии препаратом и в течение по крайней мере двух недель после ее окончания следует применять соответствующие средства контрацепции.

Показания

Почечно-клеточный рак (НКС).

Нексавар  назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар назначают для лечения пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Нексавар  назначают для лечения пациентов с местнораспространенного или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к сорафениба или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. Раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки. Препарат принимать в промежутках между едой (не менее чем за 1:00 до еды или через 2:00 после еды).Курс лечения должен продолжаться так долго, пока отмечается клиническая эффективность препарата или к появлению тяжелых токсических реакций.

Рекомендуется временно прекратить применение препарата Нексавар  пациентам, которым проводят обширные хирургические вмешательства (см. Раздел «Особенности применения»).

Появление указанных ниже состояний может потребовать временного прекращения или полной отмены терапии препаратом Нексавар  :

• Ишемия или инфаркт миокарда (см. Раздел «Особенности применения»).
• Кровотечения, требующие медицинского вмешательства (см. Раздел «Особенности применения»).
• Тяжелая или стойкая артериальная гипертензия, несмотря на проведение адекватной гипотензивной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).
• Перфорации желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»).
• Удлинение интервала QT (см. Раздел «Особенности применения»).
• Тяжелые поражения печени, обусловленные действием препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Модификации доз при лечении ГЦК и НКР

В случае необходимости доза препарата Нексавар  может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. Если нужно дополнительно уменьшить дозу, препарат Нексавар  можно применять в однократной дозе 400 мг через день (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии реакций кожной токсичности изложенные в Таблице 4.

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы при развитии реакций кожной токсичности у пациентов, больных ГЦК или НКР

Степень кожной токсичности	эпизод	Рекомендации по коррекции дозы
1-я ступень: онемение, дизестезия, парестезии, покалывание, безболезненные отеки, эритема или ощущение дискомфорта в руках или ногах, которые не препятствуют нормальной активности пациента	Любой	Продолжить лечение препаратом Нексавар ® и рассмотреть вопрос о применении местной симптоматической терапии.
2-я ступень: эритема и отеки рук или ног, сопровождающиеся болью и / или ощущение дискомфорта, которые негативно влияют на нормальную активность пациента	впервые	Продолжить лечение препаратом Нексавар ® и рассмотреть вопрос о применении местной симптоматической терапии. При отсутствии улучшения в течение 7 дней см. изложенные ниже рекомендации.
	Отсутствие улучшения в течение 7 дней или 2-й или 3-й эпизод	Прекратить лечение препаратом Нексавар ® до полного исчезновения реакций кожной токсичности или снижение их выраженности до 1-й степени. При восстановлении терапии уменьшить обычную дозу препарата Нексавар ® на один уровень (400 мг 1 раз в сутки или 400 мг 1 раз в двое суток).
	4-й эпизод	Отменить терапию препаратом Нексавар ® .
3-я ступень: влага десквамация, образование язв, пузырьков или сильная боль в руках или ногах, выраженный дискомфорт, через которые пациент становится несостоятельным работать или вести повседневную деятельность	1-й или 2-й эпизод	Прекратить лечение препаратом Нексавар ® до полного исчезновения реакций кожной токсичности или снижение их выраженности до 1-й степени. При восстановлении терапии уменьшить обычную дозу препарата Нексавар ® на один уровень (400 мг 1 раз в сутки или 400 мг 1 раз в двое суток).
	3-й эпизод	Отменить терапию препаратом Нексавар ® .

Коррекция дозы при ДРЩЖ

Таблица 5

Рекомендуемые дозы для пациентов с ДРЩЖ, которые требуют применения пониженных доз

снижение дозы	Доза Нексавар ®
Первое снижение дозы	Суточная доза 600 мг	400 мг и 200 мг с интервалом 12:00 (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12:00 - в любом порядке)
Второе снижение дозы	Суточная доза 400 мг	200 мг 2 раза в сутки (по 1 таблетке 2 раза в сутки)
Третье снижение дозы	Суточная доза 200 мг	200 мг 1 раз в сутки (по 1 таблетке 1 раз в сутки)

При развитии реакций кожной токсичности дозу препарата Нексавар  , в случае необходимости, можно снизить в соответствии с рекомендациями, изложенными далее в Таблице 6.

Таблица 6

Рекомендации по коррекции дозы при развитии реакций кожной токсичности у пациентов с ДРЩЖ

Степень кожной токсичности	эпизод	Модификация дозы Нексавар
1-я ступень: онемение, дизестезия, парестезии, покалывание, безболезненные отеки, эритема или ощущение дискомфорта в руках или ногах, которые не препятствуют нормальной активности пациента	Любой	Продолжить лечение препаратом Нексавар
2-я ступень: эритема и отеки рук или ног, сопровождающиеся болью и / или ощущение дискомфорта, которые негативно влияют на нормальную активность пациента	возникновение впервые	Снизить дозу препарата Нексавар ® до 600 мг в сутки. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней действовать согласно изложенным ниже.
	Отсутствие улучшения в течение 7 дней на фоне пониженной дозы или 2-й эпизод	Прекратить лечение препаратом Нексавар ® до полного исчезновения реакций кожной токсичности или снижение их выраженности до 1-й степени. При восстановлении терапии препаратом Нексавар ® применять пониженную дозу (см. Таблицу 5).
	3-й эпизод	Прекратить лечение препаратом Нексавар ® до полного исчезновения реакций кожной токсичности или снижение их выраженности до 1-й степени. При восстановлении терапии препаратом Нексавар  применять пониженную дозу (см. Таблицу 5).
	4-й эпизод	Полностью отменить Нексавар  .
3-я ступень: влага десквамация, образование язв, пузырьков или сильная боль в руках или ногах, выраженный дискомфорт, в результате которых пациент не может работать или вести повседневную деятельность	возникновение впервые	Прекратить лечение препаратом Нексавар  до полного исчезновения реакций кожной токсичности или снижение их выраженности до 1-й степени. При восстановлении терапии препаратом Нексавар  снизить обычную дозу на один уровень (см. Таблицу 5).
	2-й эпизод	Прекратить лечение препаратом Нексавар  до полного исчезновения реакций кожной токсичности или снижение их выраженности до 1-й степени. При восстановлении терапии препаратом Нексавар  уменьшить обычную дозу на два уровня (см. Таблицу 5).
	3-й эпизод	Полностью отменить Нексавар ®.

Если после по крайней мере 28 дней лечения пониженной дозой Нексавар  первичный уровень токсичности (2-го или 3-й степени) снижается до 1 степени или исчезает совсем, доза Нексавар  может быть увеличена на один уровень от примененной пониженной дозы. Ожидается, что около 50% пациентов, нуждающихся в снижении дозы через реакции кожной токсичности, отвечать указанным критериям для восстановления терапии высокими дозами, а почти у 50% пациентов, которые перешли на предыдущую дозу, будет наблюдаться хорошая толерантность к более высоких доз (то есть применение высшего уровня дозирования без рецидивов реакций кожной токсичности 2 степени или больше).

Дети.

Безопасность и эффективность назначения сорафениба детям не установлены.

Предостережения, контроль терапии

Риск развития ишемии и / или инфаркта миокарда

Во время исследования ГЦК частота развития связанных с лечением случаев ишемии / инфаркта миокарда составила 2,7% у пациентов, получавших терапию сорафениба по сравнению с 1,3% в группе плацебо. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1 НКС) частота развития связанных с лечением случаев ишемии / инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафениба (2,9%) по сравнению с такой в группе плацебо (0, 4%). В исследовании ДРЩЖ случаи ишемии / инфаркта миокарда возникали с частотой 1,9% среди пациентов из группы, где применяли препарат Нексавар , и отсутствовали в контрольной плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и / или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафениба.

Риск развития кровотечения

Сорафениб увеличивает риск кровотечений. В исследовании ГЦК не отмечено увеличение количества кровотечений, независимо от их причины, а частота кровотечений из расширенных вен пищевода составила 2,4% у пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар  , и 4% у пациентов с плацебо-группы. Кровотечения любого происхождения с летальным исходом наблюдались в 2,4% больных, получавших препарат Нексавар  , и у 4% пациентов из группы плацебо. В исследовании 1 НКР кровотечения любого происхождения отмечались в 15,3% пациентов, проходивших терапию препаратом Нексавар , и в 8,2% пациентов с плацебо-группы. Частота развития кровотечений III и IV степеней согласно классификации СТСАЕ составляла соответственно 2% и 0% у пациентов, получавших препарат Нексавар , и 1,3% и 0,2% у больных из контрольной группы. В каждой из групп Исследование 1 НКР было зарегистрировано по одному случаю кровотечений, которые привели к гибели пациентов. В исследовании ДРЩЖ кровотечения наблюдались у 17,4% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и 9,6% лиц с плацебо-группы, однако частота развития кровотечений III степени по шкале СТСАЕ составляла 1% на фоне применения препарата Нексавар  и 1, 4% на фоне применения плацебо. В этом исследовании кровотечения IV степени тяжести отсутствовали, но было отмечено один случай кровотечения с летальным исходом в плацебо-группе. При появлении каких-либо кровотечения, требует медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафениба. Учитывая риск развития кровотечений, лечения инфильтрации трахеи, бронхов и пищевода у пациентов с ДРЩЖ проводить с предыдущим применением местной терапии до назначения препарата Нексавар  .

Риск развития артериальной гипертензии.

В течение первых 6 недель применения Нексавар  следует осуществлять тщательный контроль артериального давления. В дальнейшем следует периодически контролировать артериальное давление и, в случае необходимости, при повышении артериального давления назначать антигипертензивную терапию. В исследовании ГКЦ гипертензия наблюдалась почти в 9,4% пациентов, получавших Нексавар , и у 4,3% больных с плацебо-группы. В ходе Исследования 1 НКР гипертензию отмечали в около 16,9% пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар  , и 1,8% больных из контрольной группы. В исследовании ДРЩЖ сообщали о случаях гипертензии в 40,6% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар  и 12,4% на фоне терапии плацебо. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. При развитии тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полное прекращение лечения сорафениба. Вследствие развития артериальной гипертензии терапия препаратом была полностью прекращена в 1 из 297 пациентов, получавших препарат Нексавар  в исследовании ГКЦ, 1 из 451 пациентов, получавших препарат Нексавар в исследовании 1 НКР, и у 1 из 207 пациентов из группы применения препарата Нексавар  в исследовании ДРЩЖ.

Риск появления кожных токсических реакций

Частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по СТСАЕ (общим критериям токсичности, разработанными Национальным институтом рака США) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафениба.

Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и / или изменять дозировку сорафениба или, в случае тяжелых или ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ кожных реакций, терапию сорафениба отменять (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В группах, получавших лечение препаратом Нексавар  , вследствие появления ладонно-подошвенных реакций, терапия препаратом была полностью отменена в 4 (1,3%) из 297 пациентов с ГЦК, 3 (0,7%) с 451 пациента с НКР и 11 (5,3%) с 207 пациентов с ДРЩЖ.

Есть сообщения о случаях тяжелой кожной токсичности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Эти состояния могут представлять угрозу для жизни. В случае подозрения ССД или ТЭН следует прекратить терапию препаратом Нексавар  .

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта.

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как побочного действия, которая возникает нечасто, сообщалось в менее чем 1% пациентов, получавших терапию сорафениба. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшного опухоли. При появлении перфораций терапию сорафениба следует прекратить.

назначение варфарина

При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редкие эпизоды кровоточивости или повышение международного нормализованного отношения (МНО). При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО, наблюдать за клиническими эпизодами кровотечений, если таковые возникнут.

Осложнения при заживлении ран.

Не проводили отдельных исследований влияния сорафениба на заживление ран. В случае проведения крупных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафениба. Количество клинических наблюдений, касающихся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, незначительна. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом после больших хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Повышенный уровень летальности, отмечен при применении препарата Нексавар  в комбинации с карбоплатином / паклитакселом и гемцитабином / цисплатином при плоскоклеточном раке легких

В двух рандомизированных исследованиях у пациентов с немелкоклеточным раком легких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легких IIIB-IV стадии, ранее не получавших химиотерапию, отмечено выше летальность среди пациентов с плоскоклеточным карциномой легких при дополнительном назначении препарата Нексавар ^® по сравнению с пациентами, получавшими лечение только карбоплатином / паклитакселом (HR 1,81, 95% ДИ 1,19-2,74) и только гемцитабином / цисплатином (HR 1,22, 95% ДИ 0,82-1,80). Применение препарата Нексавар  в комбинации с карбоплатином / паклитакселом противопоказано пациентам с плоскоклеточным раком легких. Не рекомендуется назначать препарат Нексавар  одновременно с гемцитабином / цисплатином пациентам с плоскоклеточным раком легких. Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар  у пациентов с немелкоклеточным раком легких не установлены.

Удлинение интервала QT.

Нексавар  может вызвать удлинение интервала QT / QTc, что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует избегать назначения препарата Нексавар  пациентам с врожденным синдромом удлиненного QT. Необходимо осуществлять контроль уровня электролитов и отслеживать показатели электрокардиограмм у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмия и у больных, принимающих препараты с известной способностью удлинять интервал QT, в том числе антиаритмические средства Иа и III класса. При назначении препарата Нексавар  необходимо проводить периодический контроль уровня электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций). Если интервал QT является выше 500 миллисекунд или растет на 60 миллисекунд или более относительно начального уровня, применение препарата Нексавар  следует прекратить (см. Раздел «Фармакологические»).

медикаментозный гепатит

Медикаментозный гепатит, развившийся вследствие действия сорафениба, характеризуется поражением печени с существенным увеличением уровня трансаминаз и может привести к печеночной недостаточности и летальному исходу. Возможно также повышение уровня билирубина и МНО. Частота тяжелых поражений печени под влиянием лекарственного средства, определяется как увеличение уровня трансаминаз в 20 раз и выше верхней границы нормы или тяжелые клинические последствия такого роста (например, повышение показателей МНО, асцит, летальные случаи или трансплантация), составила 2 случая на 3357 пациентов (0,06%) на фоне монотерапии (в глобальном масштабе). Необходимо регулярно проводить контроль биохимических показателей функции печени. При значительном повышении уровня трансаминаз, что не может быть вызвано другими причинами, в частности такими как вирусный гепатит или прогрессирующее сопутствующее злокачественное новообразование, препарат Нексавар ^® следует прекратить.

эмбриофетальной риски

Исходя из механизма действия и результатов исследований на животных, установлено, что препарат Нексавар  может вредно воздействовать на плод при его применении беременным женщинам. Сорафениб проявлял эмбрио- и фетотоксического действие у животных при существенно меньшей экспозиции для материнского организма, чем экспозиция у человека (при рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в сутки). Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время терапии препаратом Нексавар ^® через потенциальные риски для плода (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушение супрессии тиреотропного гормона при ДРЩЖ

Нексавар  влияет на экзогенную супрессии щитовидной железы. В исследовании ДРЩЖ в 99% пациентов начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мЕд / л. Повышение уровня ТТГ более 0,5 мЕд / л наблюдалось у 41% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 16% больных из группы плацебо. У пациентов с измененной препаратом Нексавар  супрессией ТТГ среднее значение максимального уровня ТТГ составил 1,6 мЕд / л, а у 25% уровень ТТГ был выше 4,4 мЕд / л.

У пациентов с ДРЩЖ необходимо ежемесячно осуществлять контроль уровня ТТГ и корректировать в случае необходимости гормонозаместительной терапии.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В исследовании с участием пациентов с ГЦК и слабой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью системная экспозиция (AUC) сорафениба находилась в пределах диапазона, отмеченного у пациентов без нарушений функции печени. В другом исследовании у пациентов без ГЦК средние показатели AUC у пациентов с печеночной недостаточностью слабого (n = 15) и умеренного (n = 14) степени и пациентов без нарушений функции печени (n = 15) были сходными. Пациенты с печеночной недостаточностью слабой и умеренной степени не требуется коррекции дозы препарата.

Фармакокинетику сорафениба у больных с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлд-Пью не изучались (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не отмечено взаимосвязи между концентрацией сорафениба и функцией почек при применении однократного приема дозы препарата Нексавар  (400 мг) у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью слабого (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), умеренного (клиренс креатинина 30 -50 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина <30 мл / мин) степени, которые не находились на диализе. Пациенты с почечной недостаточностью слабого, умеренной или тяжелой степени, которые не находятся на диализе, не нуждаются в коррекции дозы препарата. Фармакокинетику сорафениба у пациентов, проходящих процедуру диализа, не изучались (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

59% от общего количества пациентов с ГЦК, которые получали препарат Нексавар , составляли лица старше 65 лет, а 19% - старше 75 лет. Среди пациентов с НКР, получавших препарат Нексавар  , 32% составляли лица старше 65 лет, а 4% - лица старше 75 лет. Не было выявлено различий между показателями безопасности и эффективности, клиническими реакциями у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, о чем свидетельствуют данные клинического опыта. Однако нельзя полностью исключить возможность появления повышенной чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Одновременное назначение неомицина или других антибиотиков, вызывает значительное нарушение экологического баланса желудочно-кишечной микрофлоры может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба.

Гипокальциемия при ДРЩЖ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендуется тщательное наблюдение уровней кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще и тяжелее у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреоидизмом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечно-клеточным или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия ИИИ и IV степени наблюдалась у 6,8% и 3,4% пациентов с ДРЩЖ, получавших терапию сорафениба (см. Раздел «Побочные реакции»). Тяжелую гипокальциемии следует корректировать для предупреждения осложнений таких как удлинение интервала QT или пируэтной тахикардии (torsade de pointes) (см. Раздел «Удлинение интервала QT»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Не проводили надлежащих и хорошо контролируемых исследований при участии женщин, получавших сорафениб. Исходя из механизма действия и результатов исследований на животных, установлено, что препарат Нексавар ^® может вредно воздействовать на плод при его применении беременным женщинам. Сорафениб проявлял эмбрио- и фетотоксического действие у животных в экспозиции для материнского организма, существенно ниже экспозицию у человека (на фоне рекомендованной дозы 400 мг 2 раза в сутки). Пациентки репродуктивного возраста должны быть проинформированы, что препарат Нексавар может вызывать пороки развития или привести к гибели плода. Как мужчины, так и женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Нексавар  и в течение минимум 2 недель после окончания лечения. Женщинам необходимо обратиться к врачу в случае наступления беременности при применении препарата Нексавар  .

Неизвестно, выводится сорафениб в грудное молоко. В ходе исследований на животных сорафениб и / или его метаболиты екскретувалися в молоко. По показателям AUC соотношение уровня препарата в плазме крови и молоке составляет 5: 1.

Поскольку многие препараты проникают в грудное молоко и учитывая возможность развития под влиянием Нексавар  серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата с учетом важности терапии препаратом для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Побочные эффекты

Чаще всего сообщали о таких серьезных побочных реакциях:

• ишемия, инфаркт миокарда (см. раздел «Особенности применения»).
• Кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).
• Артериальная гипертензия (см. Раздел «Особенности применения»).
• Ладонно-подошвенный синдром, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. Раздел «Особенности применения»).
• Перфорации желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»).
• Удлинение интервала QT (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
• Медикаментозный гепатит (см. Раздел «Особенности применения»).
• Подавление супрессивной действия ТТГ при ДРЩЖ (см. Раздел «Особенности применения»).

Поскольку протоколы проведения клинических исследований различаются, частоту развития побочных реакций, зарегистрированную в ходе исследований одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой, полученной в исследованиях другого лекарственного средства, и она может не отражать показатели, наблюдаемые в условиях реальной клинической практики.

Следующие данные получены по результатам применения препарата Нексавар  955 пациентам, которые участвовали в плацебо-контролируемых исследованиях по изучению ГЦК (N = 297), распространенного НКР (N = 451) или ДРЩЖ (N = 207).

Побочными реакциями, которые возникали очень часто (≥20%) у пациентов с ГЦК, НКР или ДРЩЖ и считались связанными с применением препарата Нексавар  , были диарея, усталость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром, сыпь, потеря массы тела, снижение аппетита, тошнота, боль в животе, артериальная гипертензия и кровотечения.

Побочные реакции, отмеченные в исследовании ГЦК

В Таблице 7 отражено количество пациентов (в процентах) с ГЦК, в которых наблюдали побочные реакции, которые отмечались по крайней мере у 10% пациентов, при этом чаще в группе препарата Нексавар , чем в группе, в которой применяли плацебо. Сообщалось о побочных реакциях 3-й степени по классификации СТСАЕ в 39% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 24% пациентов из группы плацебо. Побочные реакции 4-й степени отмечали в 6% пациентов из группы препарата Нексавар и у 8% пациентов с плацебо-группы.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные минимум в 10% пациентов в исследовании ГКЦ (чаще на фоне терапии препаратом Нексавар  , чем при применении плацебо)

	Нексавар  N = 297			плацебо N = 302
побочные реакции NCI (Национальный институт рака) / CTCAE Версия 3 Категория / Срок	все степени %	3-я степень %	4-я степень %	Все степени%	3-я степень %	4-я степень %
Любые побочные реакции	98	39	6	96	24	8
Системные расстройства
утомляемость	46	9	1	45	12	2
Снижение массы тела	30	2	0	10	1	0
Дерматологические / кожные расстройства
Высыпания / шелушение кожи	19	1	0	14	0	0
зуд	14	<1	0	11	<1	0
Кожные реакции в области конечностей	21	8	0	3	<1	0
сухость кожи	10	0	0	6	0	0
алопеция	14	0	0	2	0	0
Желудочно-кишечные расстройства
диарея	55	10	<1	25	2	0
анорексия	29	3	0	18	3	<1
тошнота	24	1	0	20	3	0
рвота	15	2	0	11	2	0
запор	14	0	0	10	0	0
Гепатобилиарной системы / расстройства работы поджелудочной железы
Нарушение функции печени	11	2	1	8	2	1
боли
Боль в животе	31	9	0	26	5	1

Артериальная гипертензия отмечалась у 9% пациентов из группы препарата Нексавар ^® и у 4% больных, получавших плацебо. Гипертензия 3-й степени за CTCAE наблюдалась у 4% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар ^® и у 1% пациентов из группы плацебо. В одной из терапевтических групп не выявлено пациентов с побочными реакциями IV степени по классификации СТСАЕ.

У 18% больных, получавших препарат Нексавар  , и у 20% больных, получавших плацебо, зарегистрированные кровотечения. Частота развития кровотечений III-го и IV-й степени за СТСАЕ была также выше среди пациентов плацебо-группы (кровотечения ИИИ-й степени: 3% в группе препарата Нексавар  и 5% в группе, получавшей плацебо, кровотечения IV-й степени 2% в группе препарата Нексавар  и 4% в группе, получавшей плацебо). Кровотечения из расширенных вен пищевода отмечались в 2,4% больных из группы препарата Нексавар  и 4% лиц, получавших плацебо.

Почечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар ^® и у 3% больных, получавших плацебо.

Частота побочных реакций (в том числе связанных с прогрессированием болезни), которые требовали отмены препарата, в группе препарата Нексавар и в группе, получавшей плацебо, были сходными (32% для препарата Нексавар  и 35% для плацебо).

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований (ГЦК)

Гипофосфатемия была частым расстройством и наблюдалась у 35% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар  , в отличие от 11% больных, получавших плацебо. Гипофосфатемия III степени за СТСАЕ (1-2 мг / дл) возникала у 11% пациентов группы препарата Нексавар  и у 2% пациентов из группы плацебо. В плацебо-группе зарегистрирован один случай гипофосфатемии IV-й степени за СТСАЕ (<1 мг / дл). Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением препарата Нексавар  , неизвестно.

В 40% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и 37% пациентов из группы плацебо, отмечено повышение уровня липазы. В каждой группе повышение уровня липазы III-го и IV-го степеней по СТСАЕ наблюдали у 9% пациентов. Повышение уровня амилазы отмечалось у 34% пациентов, получавших препарат Нексавар ^® , и 29% пациентов, получавших плацебо. В каждой группе повышение уровня амилазы III-го и IV-го степеней по СТСАЕ наблюдали у 2% пациентов. Многие случаи повышения уровня липазы и амилазы имели временный характер и обычно не требовали прерывания терапии препаратом Нексавар  . Панкреатит отмечено в 1 из 297 пациентов, получавших препарат Нексавар  (II-й степени по классификации СТСАЕ).

В обеих группах исследования наблюдали сравнению значение биохимических показателей печени. В 59% пациентов группы препарата Нексавар  и у 47% пациентов, получавших лечение плацебо, отмечалось гипоальбуминемия. В одной из групп не зарегистрировано случаев гипоальбуминемии III-го или IV-й степени за СТСАЕ.

Повышение уровня МНО наблюдали у 42% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 34% больных из группы плацебо. В 4% пациентов группы препарата Нексавар и у 2% больных, получавших плацебо, отмечали повышение уровня МНО III степени по классификации СТСАЕ. В одной из групп не зарегистрировано случаев повышения уровня МНО IV-й степени.

Лимфопения отмечалась у 47% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар  и в 42% из группы плацебо.

В 46% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 41% пациентов, принимавших плацебо, наблюдали тромбоцитопения. Тромбоцитопения III-го или IV-й степени по классификации СТСАЕ отмечалась у 4% пациентов на фоне применения препарата Нексавар  и в менее чем 1% больных из группы плацебо.

У 27% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 15% больных, получавших плацебо, наблюдали гипокальциемии, при этом у 2% больных из группы препарата Нексавар  и у 1% пациентов, получавших плацебо, отмечали гипокальциемии III-го степени за СТСАЕ (6-7 мг / дл). Гипокальциемия IV-й степени по классификации СТСАЕ (<6 мг / дл) зафиксирована в 0,4% пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар  . В группе, получавшей плацебо, случаев гипокальциемии IV-й степени не отмечено.

Сообщалось о развитии гипокалиемии в 9,5% пациентов, получавших препарат Нексавар , и в 5,9% пациентов плацебо-группы. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (I-й степени за СТСАЕ). Гипокалиемия III степени отмечалась у 0,4% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар и в 0,7% пациентов из группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV-й степени отсутствуют.

Побочные реакции в исследовании 1 НКР

В Таблице 8 отражено количество пациентов (в процентах) с НКР, в которых наблюдали побочные реакции, отмечались по крайней мере у 10% пациентов, при этом чаще в группе препарата Нексавар ^® , чем в группе, где применяли плацебо. Сообщалось о побочных реакциях III степени по классификации СТСАЕ у 31% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 22% пациентов из группы плацебо. Побочные реакции IV-й степени отмечали у 7% пациентов из группы препарата Нексавар  и в 6% пациентов из группы плацебо.

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные минимум в 10% пациентов в исследовании 1 НКР (чаще на фоне терапии препаратом Нексавар  , чем при применении плацебо)

	Нексавар  N = 451			плацебо N = 451
побочные реакции NCI (Национальный институт рака) / CTCAE Версия 3 Категория / Срок	все степени %	3-я степень %	4-я степень %	Все степени%	3-я степень %	4-я степень %
Любые побочные реакции	95	31	7	86	22	6
Сердечно-сосудистые расстройства, нарушения общего
артериальная гипертензия	17	3	<1	2	<1	0
Системные расстройства
утомляемость	37	5	<1	28	3	<1
Снижение массы тела	10	<1	0	6	0	0
Дерматологические / кожные расстройства
Высыпания / шелушение кожи	40	<1	0	16	<1	0
Кожные реакции в области конечностей	30	6	0	7	0	0
алопеция	27	<1	0	3	0	0
зуд	19	<1	0	6	0	0
сухость кожи	11	0	0	4	0	0
Желудочно-кишечные расстройства
диарея	43	2	0	13	<1	0
тошнота	23	<1	0	19	<1	0
анорексия	16	<1	0	13	1	0
рвота	16	<1	0	12	1	0
запор	15	<1	0	11	<1	0
кровотечения
Любые кровотечения	15	2	0	8	1	<1
неврологические расстройства
сенсорная невропатия	13	<1	0	6	<1	0
боли
Боль в животе	11	2	0	9	2	0
Боль в суставах	10	2	0	6	<1	0
головные боли	10	<1	0	6	<1	0
Расстройства дыхательной системы
одышка	14	3	<1	12	2	<1

Частота побочных реакций (в том числе побочных реакций, связанных с прогрессированием заболевания), которые привели к отмене препарата, была сходной в группе препарата Нексавар ^® и в группе, получавшей плацебо (10% для препарата Нексавар ^® и 8% для плацебо ).

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований (Исследование 1 НКС)

Гипофосфатемия была частым расстройством, наблюдалась у 45% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар и в 11% больных, получавших плацебо. Гипофосфатемия III степени за СТСАЕ (1-2 мг / дл) возникала у 13% пациентов группы препарата Нексавар  и у 3% пациентов из группы, где применяли плацебо. В одной из групп не было зарегистрировано случаев гипофосфатемии IV степени по СТСАЕ (<1 мг / дл). Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением препарата Нексавар ^® , неизвестно.

В 41% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и 30% пациентов группы плацебо отмечено повышение уровня липазы. В группе, получавшей препарат Нексавар  , повышение уровня липазы III-го и IV-й степени за СТСАЕ наблюдали у 12% пациентов, а в группе плацебо повышение уровня липазы отмечено в 7% пациентов. Повышение уровня амилазы отмечалось у 30% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и 23% пациентов, получавших плацебо. В группе, которая получала препарат Нексавар  , повышение уровня амилазы III-го и IV-й степени за СТСАЕ наблюдалось у 1% пациентов, а в группе плацебо - в 3%. Большинство случаев повышений уровней липазы и амилазы имели временный характер и обычно не требовали прерывания терапии препаратом Нексавар ^® . Панкреатит отмечено в 3 из 451 пациента, которые получали препарат Нексавар ^® (1 случай II-й степени по классификации СТСАЕ и 2 случая IV-й степени), и у 1 из 451 пациента в группе плацебо (II-й степени за СТСАЕ).

Лимфопения отмечалась у 23% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар ^® и в 13% из группы плацебо. Лимфопения III-го или IV-й степени за СТСАЕ наблюдалась у 13% пациентов, получавших препарат Нексавар ^® , и у 7% пациентов группы плацебо. У 18% пациентов из группы, получавших терапию препаратом Нексавар ^® , и у 10% пациентов из группы, получавшей плацебо, сообщалось о нейтропении. У 5% пациентов группы препарата Нексавар ^® и 2% пациентов, получавших плацебо, отмечалось нейтропения III-го или IV степени по СТСАЕ.

Анемия регистрировалась у 44% пациентов из группы препарата Нексавар  и 49% пациентов из группы, получавшей плацебо. Анемия 3-го или 4-й степени за СТСАЕ отмечалась у 2% пациентов группы Нексавар ^® и у 4% пациентов, получавших плацебо.

В 12% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 5% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось тромбоцитопения. Тромбоцитопения III-го или IV степени по классификации СТСАЕ отмечалась у 1% пациентов на фоне применения препарата Нексавар  и отсутствовала у больных из группы плацебо.

В 12% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 8% больных, получавших плацебо, наблюдалось гипокальциемия, при этом у 1% больных из группы препарата Нексавар  и в 0,2% пациентов, получавших плацебо, отмечали гипокальциемии 3 -й степени за СТСАЕ (6-7 мг / дл). Гипокальциемия IV степени по классификации СТСАЕ (<6 мг / дл) встречалась у 1% пациентов группы препарата Нексавар и в 0,5% пациентов из группы плацебо.

Сообщалось о развитии гипокалиемии в 5,4% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 0,7% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (1-й степени за СТСАЕ). Гипокалиемия 3-й степени отмечалась в 1,1% пациентов на фоне терапии препаратом Нексавар  и в 0,2% пациентов из группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV-й степени отсутствуют.

Побочные реакции зарегистрированы в исследовании ДРЩЖ

Оценку безопасности применения препарата Нексавар  проводили по результатам рандомизированного двойного слепого исследования с участием 416 пациентов с местнораспространенного или метастатическим, прогрессирующим ДРЩЖ, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом (рй), которые согласно распределению методом рандомизации получали препарат Нексавар  в дозе 400 мг 2 раза в сутки (n = 207) или плацебо (n = 209) до прогрессирования заболевания или до появления тяжелых токсических реакций (см. раздел «Фармакологические свойства»). Изложенные ниже данные отражают влияние средней экспозиции препарата Нексавар  в течение 46 недель (диапазон от 0,3 до 135). 50% пациентов, получавших терапию препаратом Нексавар  , составляли мужчины со средним возрастом 63 года. Временное прерывание терапии из-за побочных реакции были проведены у 66% пациентов, получавших препарат Нексавар  , а у 64% пациентов - снижение дозы. Побочные реакции, в результате которых были отменены лечения, наблюдались у 14% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и в 1, 4% пациентов плацебо-группы.

В Таблице 9 отражено количество пациентов (в процентах) с ДРЩЖ, в которых чаще наблюдались побочные реакции на фоне терапии препаратом Нексавар  , чем в группе, где применяли плацебо. Указанные побочные реакции были отмечены в течение двойной слепой фазы исследования ДРЩЖ. Побочные реакции III степени по классификации СТСАЕ возникали у 53% пациентов, получавших препарат Нексавар  , и у 23% пациентов из группы плацебо. Побочные реакции IV-й степени отмечались у 12% пациентов из группы, в которой применяли препарат Нексавар ^® , и у 7% пациентов из группы плацебо.

Таблица 9

Частота развития у каждого пациента отдельных побочных реакций, которые возникали чаще в группе, получающей препарат Нексавар (разница между группами ≥5% (все степени) ¹ или ≥2% (степени 3 и 4))

По классификации «Система - орган - класс» (MedDRA)	Нексавар  N = 207		плацебо N = 209
	все степени (%)	Степени 3 и 4 (%)	все степени (%)	Степени 3 и 4 (%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
диарея	68	6	15	1
тошнота	21	0	12	0
Боль в животе 2	20	1	7	1
запор	16	0	8	0,5
стоматит 3	24	2	3	0
рвота	11	0,5	6	0
Боль в области ротовой полости 4	14	0	3	0
Общие нарушения и осложнения в месте введения
утомляемость	41	5	20	1
астения	12	0	7	0
Повышение температуры тела	11	1	5	0
показатели
Снижение массы тела	49	<div al

Передозировка

Специфической терапии при передозировке препаратом Нексавар  не существует.

Лечение симптоматическое. Специфической терапии при передозировке сорафениба не существует.

Самая высокая доза сорафениба, что исследовалась клинически, составляет 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, которые наблюдались при этой дозе, принадлежали в основном диарея и кожные реакции.

В случае подозрения на передозировку применения сорафениба следует приостановить и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Взаимодействие

Влияние мощных индукторов системы цитохрома CYP3A4 на сорафениб

Пятидневное применение рифампицина (мощного индуктора системы цитохрома CYP3A4) в дозе 600 мг 1 раз в сутки вместе с применением однократной дозы сорафениба (400 мг) у здоровых добровольцев обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37% (см. Раздел «Фармакологические свойства» ). По возможности следует избегать одновременного применения мощных индукторов цитохрома CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), поскольку эти препараты снижают системную экспозицию сорафениба.

Влияние мощных ингибиторов цитохрома CYP3A4 на сорафениб

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина, что вводили 1 раз в сутки в дозе 400 мг в течение 7 дней здоровым добровольцам, не менял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба.

Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорафениб ингибирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro с сопоставимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6, или паклитакселом, субстратом CYP2C8, не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендуемой дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений ПВ / международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафениба in vivo субстрата CYP2C9 является низким. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумон (см. Раздел «Особенности применения»).

В ходе отдельного исследования одновременное назначение сорафениба с паклитакселом приводило к увеличению (вместо уменьшения) экспозиции 6-ОН паклитаксела (активного метаболита паклитаксела, образующегося при участии CYP2C8). Такие данные свидетельствуют, что сорафениб может не быть in vivo ингибитором CYP2C8.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro сорафениб ингибирует печеночные путем воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, доксетаксель, иринотекан, циклофосфамид в стандартном режиме дозирования. Сорафениб не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, циклофосфамида.

Паклитаксел / карбоплатин

• Применение паклитаксела (225 мг / м ² ) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафениба (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневной перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела / карбоплатина) не вызывало значительного влияния на фармакокинетику плаклитакселу.
• Одновременное применение паклитаксела (225 мг / м ² один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафениба (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) приводило к повышению распределения сорафениба на 47%, плаклитакселу - на 29% и 6-ОН плаклитакселу на 50%. Влияния на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы плаклитакселу и карбоплатина при одновременном применении с сорафениба с трехдневной перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела / карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке не известна.

капецитабин

Одновременное назначение капецитабина (750-1050 мг / м ² 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводил к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но регистрировалось 15-50% увеличение экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного / умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном назначении с сорафениба в настоящее время неизвестно.

Доксорубицин / иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено.

доцетаксел

Одновременное назначение доцетаксела (75 или 100 мг / м ² один раз в сутки в течение 21 дня) с сорафениба (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема - второй день курса), применявшийся с трехдневной перерывом во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36-80% и рост его максимальной плазменной концентрации С _max на 16-32%. Рекомендуется с осторожностью назначать сорафениб вместе с доцетакселом.

Влияние сорафениба на другие лекарственные средства

Одновременное назначение мидазолама, декстраметаморфану или омепразола, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, с препаратом Нексавар  в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней не повышает экспозицию этих препаратов (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

неомицин

Одновременное назначение неомицина в пероральной дозе 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней здоровым добровольцам с однократной пероральной дозой препарата Нексавар  400 мг приводит к снижению среднего значения AUC сорафениба на 54%. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба ни был изучен (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН - чем больше уровень рН, тем хуже обстоит растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата Нексавар  не нужна.

Условия и сроки хранения

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.