По пути метаболического здоровья

Об этом, как и о современных взглядах на механизмы развития СД 2, рассматривающих патофизиологию заболевания как кульминацию двух одновременных процессов (с одной стороны, инсулинорезистентность (ИР) на уровне различных органов и тканей, с другой – относительная недостаточность пластичности бета-клеток при секреции инсулина), шел наш предыдущий разговор. Мы подробно рассматривали, как снижающаяся чувствительность к инсулину ведет к нарастанию ИР. Параллельно увеличивается секреция инсулина, а компенсаторная функция гиперинсулинемии постепенно падает из-за (в том числе) истощения функции бета-клеток и уменьшения их числа. Прогрессирующие гипергликемия и глюкозотоксичность губительно сказываются на работе бета-клеток, приводя к апоптозу, амилоидозу, фиброзу, уменьшению массы функционирующих клеток. Снижение числа бета-клеток (и их функции) ведет к гипергликемии, повышению уровня свободных жирных кислот.… Это если в «двух словах»… Но и они – свидетельство того, что за понятием «диабет» стоит не только повышенный уровень глюкозы в крови, но и серьезные, прогрессирующие метаболические нарушения в организме.

Проверьте свои знания актуальных подходов в терапии пациентов с сахарным диабетом

Для эффективной фармакотерапии СД 2 необходимо воздействовать комплексно, регулируя гомеостаз глюкозы, поддерживать адекватную секрецию инсулина бета-клетками, корректировать инсулинорезистентность.¹

СД 2 развивается в результате неэффективного использования организмом инсулина.²

Управлять метаболическими процессами

Исходя из этого очевидно, что комплексная терапия заболевания должна включать препараты, повышающие чувствительность к инсулину. Обращает на себя внимание препарат «Субетта» (ООО «Научно-производственная фирма «Материа Медика Холдинг»), произведенный на основе технологически обработанных антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе³ (производитель субстанции «АБ Биотекнолоджи Лтд», Великобритания), способствующий увеличению чувствительности клеток к инсулину и, соответственно, более быстрому проникновению глюкозы внутрь клетки. Этот переход глюкозы во внутриклеточное пространство способствует утилизации глюкозы и уменьшает нагрузку на бета-клетки.

Эксперты отметили положительное влияние этого препарата на увеличение выработки гормона адипонектина – маркера метаболического здоровья. Уровень адипонектина снижается при ряде заболеваний – таких как диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз и другие.

Субетта производится по запатентованной технологии (действующий патент РФ с 2010 г.), качество субстанции препарата гарантировано ее производителем из Великобритании.³

Рассказывая о возможностях применения этого препарата в комбинированной терапии СД 2, мы ссылались на результаты многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований по эффективности и безопасности препарата «Субетта».^4,9 Установлено, что его добавление к метформину у пациентов с отсутствием оптимального гликемического контроля (HbA1c >7,0%) на фоне терапии в режиме «базал плюс» (комбинации базальный инсулин + метформин и/или препарат сульфонилмочевины), проводимой в соответствии с принятыми стандартами лечения на протяжении не менее 3 месяцев до включения в исследование (доза базального инсулина ≥ 10 ЕД/сутки улучшает контроль гликемии у лиц с СД 2 с 12-й недели терапии), позволяет в 5 раз чаще достигать целевой HbA1c (p < 0,05) по сравнению с плацебо.⁴ Также было показано, что добавление Субетты к метформину приводит к более выраженному снижению индекса инсулинорезистентности НОMA-IR, чем в монотерапии метформином.⁵ То есть подтверждает предположение специалистов о том, что комбинация Субетты с метформином дает синергизм гипогликемических эффектов.^4–9

Субетта имеет несколько фармакологических эффектов:

• влияет на мышцы (миоциты): за счет увеличения чувствительности тканей к действию инсулина стимулирует инсулининдуцированный захват глюкозы мышечными клетками человека;
• влияет на биосинтез адипонектина, повышая его продукцию зрелыми адипоцитами человека;
• влияет на функцию эндотелия: повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, что сопровождается повышением содержания NO, оказывающего эндотелиопротективное действие, способствует снижению реактивности сосудов, уменьшению сосудистого спазма, нормализации уровня артериального давления и улучшению периферической микроциркуляции.^7-9

Вита – это жизнь

Итак, ранняя патогенетическая комбинированная терапия – актуальный способ управления метаболическими нарушениями: «золотой стандарт» диабетологии – метформин, а также тиазолидиндионы, которые на данный момент отсутствуют в арсенале российского эндокринолога, улучшают чувствительность тканей, однако и они не всегда позволяют достичь оптимального гликемического контроля. Эксперты предлагают рассмотреть включение препарата «Субетта» в терапию сахарного диабета, так как он, наряду с гипогликемическим эффектом, обладает рядом дополнительных преимуществ – способностью снижать ИР, увеличивать продукцию адипонектина и улучшать состояние сосудистой стенки.^4–9

Метформин тоже повышает чувствительность тканей к инсулину, но его основное действие направлено на торможение глюконеогенеза в печени и умеренное действие на чувствительность к инсулину в миоцитах. Но метформин не регулирует производство инсулина. В ряде клинических исследований показано, что добавление препарата «Субетта» к метформину приводит к более выраженному антидиабетическому эффекту, в том числе у пациентов с впервые выявленным СД 2.^5,7

Но после нашего рассказа о препарате и при обсуждении данных исследований ряд практикующих врачей справедливо отмечали недостаток в больших популяционных исследованях Субетты в условиях реальной клинической практики. Прошло совсем немного времени, и вот этот пробел восполнен – появились данные проводимой в последние годы Всероссийской неИнтервенционной наблюдательной программы оценки эффективности и безопасности препарата «СубетТА» в составе комплексной терапии СД 2 у амбулаторных пациентов (ВИТА).¹⁰ И у нас появился повод продолжить наш разговор.

Целью этого масштабного исследования стало получение дополнительных данных об эффективности и безопасности препарата «Субетта» в комплексной терапии (метформин, другие пероральные сахароснижающие препараты, инсулин) амбулаторных пациентов с СД 2.

Предметом исследования стали данные амбулаторных карт пациентов с СД 2 старше 18 лет, получавших сахароснижающую терапию, но не достигших на ее фоне целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Решение о добавлении в схему терапии препарата «Субетта» принимал врач. Режим приема препарата осуществлялся в соответствии с инструкцией по медицинскому применению³ – по 1 таблетке 4 раза в день. Наблюдения проводились с октября 2018 года по февраль 2019 года в 161 медицинском центре 16 городов страны.

Оцениваемые параметры:¹⁰

• динамика HbA1c у пациентов с СД 2 в зависимости от получаемой сахароснижающей терапии;
• динамика HbA1c в зависимости от наличия макрососудистых осложнений;
• динамика HbA1c в зависимости от исходных значений HbA1c (%);
• динамика креатинина и микроальбуминурии через 3 месяца терапии после добавления Субетты;
• впечатления пациентов от проводимого лечения;
• удовлетворенность пациентов лечением.

Безопасность проводимой терапии определяли по наличию и характеру нежелательных явлений, их интенсивности, связи с приемом препарата «Субетта», а также по частоте и степени тяжести эпизодов гипогликемии (гипогликемия регистрировалась при уровне глюкозы крови < 3,9 ммоль/л).

В исследовании приняли участие 3665 пациентов, но в окончательный анализ эффективности были включены 2826 (данные 839 пациентов были с отклонениями от протокола исследования – нерегулярный прием препарата, переезд в другой город, технические ошибки при заполнении документов и пр. – и не использовались для оценки). Анализируя безопасность терапии, исследователи учитывали данные 3665 пациентов – т.е. всех пациентов, которые хотя бы 1 раз приняли препарат «Субетта». Среди участников программы (анализ эффективности) преобладали женщины (68,75%). Их средний возраст составил 53,00 ± 9,78 года, мужчин – 54,00 ± 9,76 года. Средняя продолжительность заболевания – 6 лет.

В зависимости от исходного уровня HbA1c больные были распределены в несколько групп: HbA1c от 7,5 до 9,0% – 67,6% пациентов; менее 7,5% – 15,8%; более 9,0% – 16,6% больных.

Многие из пациентов, вошедшие в наблюдательную программу ВИТА, имели макро- и микрососудистые осложнения и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Табл. 1. Клиническая характеристика пациентов

Как видно из таблицы, в целом клиническая картина пациентов хорошо знакома нашим врачам, впрочем, как и алгоритмы их ведения. При включении в программу все пациенты с СД 2 получали сахароснижающую терапию: 33,3% – 1 препарат; 50,3% – 2 препарата; 14,3% – 3; 1,2% – четырехкомпонентную терапию. Среди них 71,9% получали метформин; 43,8% – производные сульфонилмочевины; 24,2% – ингибиторы дипептидилпептидазы (иДПП-4); 5,8% – иНГЛТ-2 и 0,3% – аналог глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1). Инсулинотерапия проводилась у 19,7% больных.

Более половины пациентов (52%) для лечения сопутствующих заболеваний принимали хотя бы один препарат (блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гиполипидемические средства, бета-адреноблокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, антитромботические средства, гормоны щитовидной железы, препараты йода).

А теперь о результатах, которые получили врачи, участвующие в ВИТА и назначавшие своим пациентам комбинированную терапию с включением препарата «Субетта».

Рис. 1. Динамика HbA1c у пациентов с СД 2 до и через 3 месяца после добавления в терапию Субетты.¹⁰

Они отметили, что среднее снижение HbA1c составило 0,64% на фоне добавления препарата «Субетта». У 71,37% пациентов HbA1с снизился через 12 недель терапии более чем на 0,3% (p < 0,05). Причем добавление Субетты в схему лечения снижало HbA1c у пациентов и с макрососудистыми осложнениями, и без них. Через 3 месяца терапии у первых показатели HbA1c уменьшились c 8,79 до 8,10% (p < 0,05), у вторых – с 8,10 до 7,47% (p < 0,05).

И еще один важный момент: Субетта способствовала снижению HbA1c у пациентов с СД 2 типа вне зависимости от вида исходной сахароснижающей терапии.

Добавление Субетты в качестве второго компонента сахароснижающей терапии привело к значимому снижению HbA1c: при добавлении к метформину – с 7,84 до 7,23% (p < 0,05), к ПСМ – с 8,20 до 7,61% (p < 0,05), к иДПП-4 – с 7,90 до 7,31% (p < 0,05), к иНГЛТ-2 – с 8,45 до 7,79% (p < 0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика HbA1с в зависимости от наличия осложнений.¹⁰

Рис.3. Снижение HbA1с в зависимости от исходной сахароснижающей терапии.¹⁰

Также положительные эффекты Субетты проявлялись независимо от исходной сахароснижающей терапии.

Рис. 4. Дополнительный контроль гликемии при раннем добавлении Субетты (вторым компонентом) в терапию.¹⁰

Рис. 5. Динамика снижения гликированного гемоглобина.¹⁰

У пациентов с исходными значениями HbA1c < 7,5% динамика составила 0,4% (p < 0,05); 7,5–9,0% – -0,6% (p < 0,05); > 9,0% – -1,1% (p < 0,05). Наблюдатели предполагают, что доля ответивших на терапию была бы выше при большей продолжительности исследования.

Рис. 6. Степень выраженности снижения гликемии при добавлении Субетты в терапию СД 2-го типа в зависимости от исходного уровня HbA1c.¹⁰

Рис. 7. Влияние терапии с добавлением Субетты на уровенья креатинина и микроальбуминурию.¹⁰

Исследователи также оценивали влияние терапии с добавлением Субетты на уровень креатинина (у 2118 пациентов) и микроальбуминурию (у 1050 пациентов). К 12-й неделе на фоне лечения креатинин уменьшился на 1,71 мкмоль/л (p < 0,001), а микроальбуминурия снизилась на 3,18 мг/л (p < 0,001).

Спустя 3 месяца комплексной терапии, включавшей препарат «Субетта», 2788 пациентов оценили общее впечатление от проводимого лечения (по шкале Ликерта).

Табл. 2. Оценка пациентов общего впечатления от проводимого лечения

Данные этой таблицы показательны: большинство пациентов оценили эффективность терапии, включающую Субетту, в среднем на 4,29 балла.

Столь же высокой была и оценка профиля безопасности препарата. За все время наблюдения зарегистрировано 78 нежелательных явлений у 56 пациентов, 32 из них – со стороны нервной системы (головная боль – 25 случаев, головокружение – 7). Исследователи связывают их с сопутствующими заболеваниями. В этот же период зафиксировали 26 побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта; 2 нежелательных явления – со стороны дыхательной системы (из-за воздействия внешних причин – астения); по 1 – со стороны системы кровообращения (гипертонический криз) и кожи, подкожной клетчатки (аллергическая реакция по типу крапивницы), а также 4 случая развития инфекционно-паразитарных заболеваний.

Все нежелательные явления носили преимущественно характер легкой (50%) и средней (41,03%) степени тяжести.

Отдельно оценивались эпизоды гипогликемии. За 3 месяца их было 115 (у 100 человек), на долю тяжелых приходилось 0,9% эпизодов. В 89,6% случаев связь между гипогликемией любой степени тяжести и приемом препарата «Субетта» не установлена.

В наблюдательной программе ВИТА установлено, что препарат «Субетта» в качестве второго сахароснижающего препарата назначался каждому третьему пациенту (33,3%). Его гипогликемическая активность проявлялась в комбинации с традиционно применяемыми в РФ антидиабетическими средствами, что значительно расширяет возможности выбора эффективной схемы терапии. Так, добавление Субетты к метформину способствует контролю гликемии (-0,61%) без существенного возрастания риска гипогликемии. Это особенно важно для пациентов, которым для достижения целевого уровня гликированного гемоглобина необходимо эффективное средство с высоким профилем безопасности в отношении гипогликемии.

Данные, полученные в ходе наблюдательной программы оценки эффективности и безопасности препарата «Субетта» в составе комплексной терапии СД 2-го типа у амбулаторных пациентов (ВИТА), подтверждают результаты ранее проведенных клинических исследований разного уровня доказательности. Специалисты, считающие инсулинорезистентность причиной развития самых разнообразных патологических состояний, включая СД 2 и атеросклеротические дислипидемии, получили большой козырь в пользу целесообразности включения этого препарата в схему лечения еще на раннем этапе.^11–12

1. Добавление препарата «Субетта» в комплексную терапию СД 2 способствует достоверному снижению HbA1c на 0,6% у пациентов с недостаточным гликемическим контролем в условиях реальной клинической практики вне зависимости от:

• исходного уровня HbA1c,
• наличия (-0,69%) или отсутствия макрососудистых осложнений (-0,63%),
• получаемой исходной сахароснижающей терапии.

2. Раннее добавление Субетты (вторым компонентом) в комбинированную терапию СД 2 способствует дополнительному контролю гликемии (-0,61%).

• Добавление Субетты в терапию СД 2 способствует статистически значимому снижению уровня креатинина и микроальбуминурии.

4. Пациенты высоко оценили результаты терапии СД 2 при добавлении препарата «Субетта» (на 4,29 баллов из 5).
5. Терапия препаратом «Субетта» характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью, низкой частотой гипогликемий, что особенно актуально при лечении заболевания, требующего пожизненного приема лекарственных препаратов.¹⁰

Проверьте свои знания актуальных подходов в терапии пациентов с сахарным диабетом

Эти новые данные позволяют и нам поставить логическую точку в разговоре о диабетологии, переживающей в последние годы серьезный пересмотр основной парадигмы и отказывающейся от традиционной мишени управления СД 2 – гипергликемии – в пользу многообразных нарушений в метаболическом статусе пациента. Новая концепция ранней комбинированной терапии позволяет комплексно решать патофизиологические проблемы СД 2. И одним из ее компонентов может быть препарат «Субетта» – современное средство с доказанными сахароснижающим и антидиабетическим эффектами, что подтверждено как в двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, так и в условиях реальной клинической практики. Наблюдательное исследование ВИТА впервые детально изучало универсальные возможности препарата «Субетта» у самых разных пациентов с СД 2: с наличием или без макрососудистых осложнений, с разным исходным уровнем HbA1c, с различной антидиабетической терапией и т. д. На основании вновь полученных результатов исследователи рекомендуют препарат «Субетта» в состав комплексной терапии СД 2 для обеспечения лучшего контроля гликемии как у пациентов с впервые выявленным заболеванием, так и у длительное время страдающих диабетом.

¹ Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-Cell–centric classification schema. DiabetesCare. 2016, 39, p. 179–86.
² https://www.who.int/topics/diabetes_mellitus/ru/
³ ГРЛС. Инструкция по медицинскому применению препарата Субетта. grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b7a7b4b3-da1c-4c2d-9511-c1c319841ba8&t=.
⁴ Многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах эффективности и безопасности препарата Субетта в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа. Протокол MMH-SU-004-001 от 17.10.2017. Разрешение МЗРФ №174 от 31.07.2012 NCT01868646 https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01868646?cond=Subetta&rank=1.
⁵ Омилаенко Н.В., Воробьев С.В., Сафроненко А.В., Соболева С.Я. Влияние терапии, основанной на применении сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и эндотелиальной NO-синтазе, на функциональное состояние печени у больных сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени // Практическая медицина. № 7(92), 2015, с. 110–114.
⁶ Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию: Учебное пособие / Под ред. А.С. Аметова и соавт. М. ГЭОТАР-Медиа, 2019, т. 1, 384 с.
⁷ Рогова Н.В. и соавт. Сравнительная эффективность антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина у больных сахарным диабетом типа 2 // Вестник ВолгГМУ. № 1 (37), 2011, с. 26–28.
⁸ Мкртумян А.М. Субетта – новый активатор инсулина // Эффективная фармакотерапия. № 12, 2019, с.12–17.
⁹ Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S., Volkova A., et al. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Elsevier Science Publishing Compan. DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE. 2018, vol. 142, p. 1–9.
¹⁰ Мкртумян А.М. Результаты всероссийской неинтервенционной наблюдательной программы оценки эффективности и безопасности препарата Субетта в составе комплексной терапии СД2 у амбулаторных пациентов (ВИТА) // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. №16(2), 2020, с.12–17.
¹¹ Дудинская Е.Н. Возможности комбинированной сахароснижающей терапии у пожилых лиц с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. Т. 27, № 4, 2019, с. 38–43.
¹² Аметов А.С., Тертычная Е.А. Ранняя патогенетическая комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа: фокус на инсулинорезистентность // Фарматека. № 14, 2019, с. 82–84.