Сахарный диабет 2 типа: объединение стратегий

К XXI веку сахарный диабет уже успел приобрести катастрофический характер пандемии — со 108 млн больных в 1980 до 422 млн в 2014 году. А в перспективе: к 2045 году ожидается 629 млн человек (на 48% больше, чем в 2017 г.).^1-2

Примите участие в опросе по проблеме предиабета

Проблема вышла за пределы медицинской отрасли настолько, что организации, регулирующей глобальные вызовы человечеству — сессии Генеральной Ассамблеи ООН, пришлось (впервые в отношении неинфекционного заболевания!) принимать специальную Резолюцию (61/225 от 20 декабря 2006 г.). Документ призвал все страны «принять экстренные меры для борьбы с диабетом и разработать национальные стратегии профилактики и лечения этого заболевания».

Риск инсульта и заболеваний сердца у больных сахарным диабетом выше в 2-3 раза, слепоты — в 10-25 раз, нефропатии — в 12-15 раз, а гангрены нижних конечностей почти в 20 раз, чем среди населения в целом.³

Какими же должны стать эти национальные программы, сдерживающие эту стремительную пандемию? По мнению ведущих мировых экспертов, прежде всего необходимо создание системы, направленной на раннее выявление заболевания и остановку патологического процесса в самом его начале. В борьбе с болезнью мы опаздываем на 10-15 лет, обнаруживая ее только на стадии, когда упущено практически все, когда она необратима, когда у человека развились серьезные осложнения, грозящие инвалидизацией и преждевременной смертью.

Эта идеология раннего выявления сахарного диабета и начала медикаментозной терапии еще на этапе предиабета, доказавшая высокую эффективность в борьбе с развитием диабета, сегодня господствует среди диабетологов развитых стран. Для того чтобы донести новую антидиабетическую политику до руководства нашей медицинской отрасли, до депутатов Государственной думы РФ, российские эксперты создали инициативную группу, которая последовательно поднимает вопросы раннего выявления диабета, скрытых нарушений углеводного обмена, готовит соответствующие рекомендации для Минздрава РФ и предложения для национальной государственной программы «Предиабет».

Рассмотрим некоторые аспекты этой сравнительно новой для нас стратегии, изложенные в работах одного из идеологов предиабета — Александра Аметова, д.м.н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, заслуженного деятеля науки РФ.^4-12

С точки зрения профессора Аметова

Многие десятилетия основой терапии диабета была борьба с гипергликемией. Но крупные многоцентровые исследования начала XXI в. (Empa-Reg, Outcome, Leader, Canvas) показали, что успешное достижение нормогликемии отнюдь не снижает числа сердечно-сосудистых событий и совсем не продлевает жизнь пациентов с СД.

И хотя на каждом конгрессе диабетологов в любой точке мира спикеры традиционно докладывают: «Данные нашего исследования показали статистически достоверное снижение сахара и гликированного гемоглобина как маркера гликемического контроля…», все больше врачей задаются вопросом: «И что же дальше?». Для А.С. Аметова и его единомышленников ответ очевиден: менять устаревшие алгоритмы, построенные на не самом объективном показателе, на выборе лекарственного средства (ЛС), фактически без учета патогенеза заболевания, механизмов действия препарата и пр.

Но главное объяснение, почему огромные усилия в достижении и поддержании оптимального гликемического контроля не дают ожидаемого результата, на их взгляд, кроется в неготовности ученых признаться в том, что система оказания помощи больным СД работает в замедленном темпе, что лечение инициируется слишком поздно, когда феномен отрицательной метаболической памяти уже сформировался. То есть на этапе собственно диабета: даже снижая уровень гликемии и ориентируясь на «среднюю температуру по больнице» (HbA1с), шансы изменить клиническое течение заболевания у врача — минимальны.

Термин «предиабет» используется для определения лиц, уровень глюкозы которых не соответствует критериям диабета, но слишком высок, чтобы считаться нормальным. Предиабет следует рассматривать не как нозологическую единицу, а скорее как повышенный риск развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний.

Сегодня учеными определено множество причин развития СД 2-го типа (СД 2), при этом фокус внимания сместился с гипергликемии на восстановление функции бета-клеток, что невозможно без решения проблемы инсулинрезистентности (ИР). Интерес фокусируется на понимании двух основных компонентов, необходимых для регулирования гомеостаза глюкозы:

• адекватная секреция инсулина бета-клетками;
• способность периферических тканей адекватно реагировать на инсулин.

В своих работах профессор Аметов часто приводит формулу одного из ведущих мировых эндокринологов — Ральфа де Фронзо : патофизиология СД 2 является кульминацией двух одномоментно протекающих процессов: с одной стороны, ИР на уровне различных органов и тканей, с другой — относительная недостаточность пластичности бета-клеток при секреции инсулина. В этой формуле «пластичность» (или «метаболическая гибкость») означает способность эндокринного аппарата поджелудочной железы реагировать на изменяющиеся потребности организма в инсулине. Причем речь идет об относительной недостаточности: имеется в виду не количество инсулина, а сбой во времени секреции.

Становится очевидно: за теми процессами, что эксперты называют предиабетом, стоят не просто цифры повысившегося сахара, а серьезные метаболические события в организме, и они прогрессируют. Сценарий развивается следующим образом: в течение 10 (и более) лет чувствительность к инсулину продолжает снижаться, как следствие — нарастает ИР. Параллельно увеличивается секреция инсулина, а компенсаторная функция гиперинсулинемии постепенно падает из-за (в том числе) истощения функции бета-клеток и уменьшения их количества. Гипергликемия прогрессирует. Впрочем, изменения пока еще обратимы.

Но нарастающая глюкозотоксичность губительно сказывается на бета-клетках — апоптоз, амилоидоз, фиброз, жировые включения, уменьшение массы функционирующих (при СД 2 их объем сокращается на 63%). Снижение числа бета-клеток и их функции приводит к гипергликемии, повышению уровня свободных жирных кислот. А глюкозо- и липотоксичность — основные факторы риска эндотелиальной дисфункции, нарушения функций эпителия, поражения сосудов и других систем организма. ^{13, 14}

Все вышесказанное никоим образом не опровергает необходимость гликемического контроля. Важно не отождествлять его с определением HbA1c и не делать главным в определении стратегии и тактики лечения пациентов с СД 2.

Касаясь вопросов предиабета, нельзя обойти стороной инсулинрезистентность. Справедливости ради, она может быть положительной, играя защитную роль в организме. А может быть глобальным дефектом. ИР определяют как патологическое состояние, при котором нормальный или повышенный уровень инсулина вызывает ослабленный биологический ответ, преимущественно заключающийся в нарушении утилизации глюкозы различными инсулинзависимыми тканями.¹⁵ Эксперты рассматривают это как наиболее ранний патофизиологический сбой при СД, своевременная коррекция которого позволяет достичь оптимального гликемического контроля. А это очень важно, так как и ИР, и гиперинсулинемия (ГИ) ассоциируются с формированием ССЗ (атеросклероза, ИБС).¹⁶

ИР тесно ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией, оба состояния приводят к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям. Комплексная терапия, которая воздействует и на ИР, и на эндотелий, позволяет достичь лучшей компенсации и предупреждает развитие микро- и макрососудистых осложнений.

Нарушения углеводного обмена на стадии предиабета (после ранней диагностики), без сомнения, требуют коррекции и управления. Надо сказать, изменение образа жизни и поддержание оптимальной массы тела — эффективный подход к улучшению чувствительности к инсулину и сохранению функции бета-клеток, но далеко не исчерпывающий. Речь должна идти о более успешной борьбе с прогрессированием СД 2 — фармакологической интервенции, о назначении антидиабетических препаратов, а не сахароснижающих!

Глюкоза является для нас важнейшим энергетическим субстратом, и следует максимально бережно управлять любыми ее колебаниями!

Не снижать сахар, а регулировать

Итак, ранняя патогенетическая (желательно комбинированная) терапия на этапе предиабета — актуальный способ управления метаболическими нарушениями. Улучшает чувствительность к инсулину «золотой стандарт» диабетологии — метформин, а также тиазолидиндионы и другие классы противодиабетических препаратов. Сторонники новой парадигмы обратили внимание на представленный в России референтный комплексный препарат, произведенный на основе технологически обработанных антител (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе, — «Субетта» (ООО «Научно-производственная фирма «Материа Медика Холдинг»). Это лекарственное средство (ЛС) не только обладает сахароснижающим эффектом, но и дополнительными преимуществами — способностью снижать ИР, увеличивать продукцию адипонектина и улучшать состояние сосудистой стенки. Оно относится к группе препаратов, обладающих таргетным действием (воздействуют на определенные биологические мишени).

Экспертов заинтересовало то, что исследования, которые были выполнены и в нашей стране, и за рубежом (есть даже американский патент), показали плейотропное действие этого препарата. Установлено, что он увеличивает количество активных рецепторов инсулина (повышает соотношение числа фосфорилированных форм бета-субъединиц рецептора к общим формам) как при монотерапии, так и в комбинации с инсулином.¹⁷ Как известно, фосфорилирование бета-субъединицы рецептора инсулина — инициирующее звено нескольких внутриклеточных каскадов, приводящее к транслокации переносчика глюкозы ГЛЮТ-4 к клеточной мембране, увеличению транспорта глюкозы внутрь клетки¹⁸ и, соответственно, к сахароснижающему эффекту.

Этот механизм у Субетты подтвердило исследование (in vitro) по изучению уровня инсулинзависимого захвата глюкозы в мышечной ткани. Оно показало, что под действием препарата оцениваемый показатель увеличивается на 43% по сравнению с инсулином (10 нМ).¹⁹ То есть данное ЛС повышает чувствительность тканей к инсулину, в том числе благодаря увеличению количества активных ГЛЮТ-4.

Не менее важным (и даже неожиданным) для экспертов стало еще одно действие Субетты — увеличение концентрации адипонектина — маркера метаболического здоровья. Он снижен у людей с ожирением, гипертонией, с СД 2 и другими метаболическими расстройствами. При нормализации процессов метаболизма он повышается. В экспериментальном исследовании в условиях отсутствия инсулина в культуральной среде было показано, что препарат стимулировал секрецию адипонектина. ²⁰

Экспертами отмечена и еще одна особенность этого комплексного препарата: антитела к эндотелиальной NO-синтазе, активируя свою мишень, восстанавливают уровень оксида азота, способствуют снижению реактивности сосудов, уменьшению сосудистого спазма, нормализации уровня артериального давления и улучшению периферической микроциркуляции.²¹

Диабет — болезнь чрезвычайно затратная. По данным Международной диабетической федерации (IDF), предположительные затраты на борьбу с диабетом в мире к 2030 г. составят 90 млрд (2010 г. — 76 млрд). Прямые затраты на борьбу с диабетом и его осложнениями составляют в развитых странах не менее 10—15% от бюджетов здравоохранения; косвенные затраты — потери производительности труда из-за временной нетрудоспособности, инвалидности, досрочного выхода на пенсию, преждевременной смерти — трудно поддаются оценке.²²

Результаты экспериментальных исследований закономерно позволили экспертам предположить, что препарат на основе технологически обработанных антител (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе совместно с ЛС других групп в комплексной терапии может успешно воздействовать на разные механизмы развития СД, объединяя различные стратегии.

В качестве примера можно рассмотреть комбинацию препарата «Субетта» с хорошо известным метформином, основными эффектами которого являются: подавление продукции глюкозы, синтез липидов и белков, замедление клеточного роста, стимуляция окисления глюкозы и жирных кислот. С одной стороны, такой фармакотерапевтический подход позволяет контролировать чувствительность рецепторов, с другой — регулировать производство. По мнению профессора Аметова, это практически идеальная комбинация на старте — высокоэффективная и обладающая благоприятным профилем безопасности. В клиническом исследовании, проведенном на базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ВолгГМУ в 2011 году, продемонстрировано существенное преимущество комбинации метформин (850 мг 2 раза / день) + «Субетта» (2 табл. 4 раза / день) по сравнению с монотерапией метформином. Через 6 месяцев наблюдения у пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечено снижение уровня HbA1c на 0,78%. Кроме того, установлено эффективное снижение гликемии натощак на 20,47% и уровня постпрандиальной глюкозы на 15,83%.²³

Результаты другого клинического исследования (12-недельного) комплексной терапии (метформин + «Субетта») у пациентов с СД 2 и неалкогольной жировой болезнью печени появились в 2015 году. Они показали, что помимо достоверного снижения уровня HbA1c (с 7,7 ± 0,58 до 6,9 ± 0,66% — на 0,8%, или на 10,4% от исходного значения), глюкозы (с 8,2 ± 1,78 до 7,7±1,87 ммоль/л, на 0,5 ммоль/л, или на 6,1% от исходного значения; p > 0,05) комбинация этих ЛС улучшила показатели ИР — снизился индекс HOMA-IR (с 3,2 ± 1,53 до 2,6 ±1 ,4, или на 18,8%).²⁴

В ретроспективной наблюдательной программе изучения применения препарата «Субетта» в комплексном лечении пациентов с СД 1 и СД 2 типа в условиях реальной клинической практики, включившей 360 пациентов, было показано достоверное снижение глюкозы плазмы натощак через 2 недели на 1,15 ммоль/л.²⁵

Представленные результаты согласуются с полученными данными в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании.²⁶

Результаты этих и других исследований дали экспертам возможность предложить медицинской общественности такую тактику: чем раньше врач вмешается в процессы нарушений углеводного обмена, лежащих в основе развития СД, чем быстрее предпримет адекватные действия, тем будет более эффективен.

Таким образом, диабетология в последние годы переживает серьезный пересмотр основной парадигмы и начинает отказываться от традиционной мишени управления СД 2 — гипергликемии — в пользу многообразных нарушений в метаболическом статусе пациента. Это привело и к формированию концепции ранней комбинированной терапии, способной комплексно решать патофизиологические проблемы, характерные для СД 2, и подтолкнуло фармацевтические компании к поиску новых молекул.

Одно из современных ЛС с доказанным антидиабетическим эффектом, появившееся на нашем рынке, — отечественный референтный препарат «Субетта». Помимо основного действия препарат обладает дополнительными преимуществами: снижает ИР, увеличивает продукцию адипонектина и улучшает состояние сосудистой стенки. Особенно важно отметить, что высокий терапевтический потенциал и благоприятный профиль безопасности на фоне его применения (единственное противопоказание для назначения — повышенная индивидуальная чувствительность к его компонентам) делает Субетту универсальным компонентом любой схемы ранней комбинированной терапии СД 2. Внедрение в клиническую практику этого принципиально нового ЛС, способного влиять на инсулинрезистентность, позволит в составе комплексной терапии обеспечить лучший контроль гликемии при СД 2 как у пациентов с впервые выявленным заболеванием, так и длительное время страдающих диабетом.

Литература

¹https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes.
²International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas. 2017.
³Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета//Сахарный диабет. 2017; 20 (1), с. 13—41.
⁴Аметов А.С. Патофизиологический подход как основа выбора стратегии успешного лечения сахарного диабета 2 типа. https://lib.medvestnik.ru/articles/Patofiziologicheskii-podhod-kak-osnova-vybora-strategii-uspeshnogo-lecheniya-saharnogo-diabeta-2-tipa.html.
⁵Аметов А.С., Тертычная Е.А. Ранняя патогенетическая комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа: фокус на инсулинорезистентность. https://lib.medvestnik.ru/articles/Rannyaya-patogeneticheskaya-kombinirovannaya-terapiya-saharnogo-diabeta-2-tipa-fokus-na-insulinorezistentnost.html
⁶Аметов А.С., Рубцов Ю.Е., Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В. Устранение дисфункции жировой ткани как главный фактор снижения кардиометаболических рисков при ожирении. https://lib.medvestnik.ru/articles/Ustranenie-disfunkcii-jirovoi-tkani-kak-glavnyi-faktor-snijeniya-kardiometabolicheskih-riskov-pri-ojirenii.html
⁷Аметов А.С., Кривошеева А.А. Перспективы ранней фармакологической интервенции на этапе предиабета// Эндокринология: новости, мнения, обучение. Том 7, № 3, 2018, с. 75—87.
⁸Точка зрения с Александром Аметовым. Медвестник ТВ. https://www.youtube.com/watch?v=mKkRYuY6KHg
⁹Аметов А.С., Черникова Н.А. Гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2. CONSILIUM MEDICUM. Vol. 18, № 4, 2016, с. 24—27.
¹⁰Аметов А.С., Доскина Е.В. Результаты исследования DiRECT: патофизиологический подход — основа достижения ремиссии сахарного диабета 2-го типа// Ремедиум Приволжье. № 6 (174), 2019.
¹¹Аметов А.С., Камынина Л.Л., Литвиненко В.М. Гипоадипонектинемия — маркер глюкозо- и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением. Эндокринология: новости, мнения, обучение. Том 7, № 2 (23), 2018, с. 35—45.
¹²Аметов А.С. Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию. Т. 1. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 384 с.
¹³Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
¹⁴Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-Cell—centric classification schema. Diabetes Care. 2016, 39, p. 179—86.
¹⁵Cefalu W.T. Insulin resistance: cellular and clinical concepts. Exp Biol Med (Maywood). 2001, 226 (1), p. 13—26.
¹⁶McNeill A.M., Rosamon W.D. The Metabolic Syndrome and 11-Year Risk of Incident Cardiovascular Disease in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes Care. 2005, 28, p. 385—390.
¹⁷Gorbunov E.А., Nicoll J., Kachaeva E.V., et al. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor β-subunit alone and in the presence of insulin. Nutrition & Diabetes. 2015, 5 (7), p. 169.
¹⁸Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001, 414 (6865), p. 799—806.
¹⁹Горбунов Е.А., Nicoll J., Мысливец А.А. и др. Субетта повышает чувствительность мышечных клеток человека к инсулину// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 159 (4), 2015, с. 454—456.
²⁰Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A., Epstein O.I. Subetta Treatment Increases Adiponectin Secretion by Mature Human Adipocytes In Vitro. Intern J Endocrinol. 2013, vol. 2013, 925874.
²¹Арустамова А.А. Противоишемическое и эндотелиопротективное действие потенцированных антител к эндотелиальному фактору роста сосудов: Автореф. дисс. канд. биол. наук. Белгород, 2011. 21 с.
²²International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas 2009.
²³Рогова Н.В., Куликова И.В., Стаценко В.И. и др. Сравнительная эффективность антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина у больных сахарным диабетом// Вестник ВолгГМУ. 2011, 1 (37), с. 26—28.
²⁴Омилаенко Н.В., Воробьев С.В., Сафроненко А.В., Соболева С.Я. Влияние терапии, основанной на применении сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе, на функциональное состояние печени у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени// Практическая медицина. 2015, 7 (92), с. 110—114.
²⁵Воробьев С.В., Петровская Е.Ю., Кузьменко Н.А., Хрипун И.А. Новый препарат в комплексной терапии сахарного диабета. Пострегистрационный опыт применения у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа// Медицинский совет. 2018, № 16, с. 86—94.
²⁶Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах эффективности и безопасности препарата Субетта в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа. Протокол MMH-SU-004-001 от 17.10.2017. Разрешение МЗ РФ № 174 от 31.07.2012 NCT01868646.