Волосатоклеточный лейкоз

Сокращения
МКБ-10
C91.4Волосатоклеточный лейкоз

1. 2014 Клинические рекомендации по диагностике и лечению волосатоклеточного рака (Национальное гематологическое общество, Российское профессиональное общество онкогематологов).

Цели лечения

Целью терапии ВКЛ является максимальная элиминация опухолевого клона с достижением длительной полной ремиссии. В основе терапии ВКЛ в настоящее время лежит использование аналогов нуклеозидов (кладрибина и пентостатина). Применение этих препаратов сравнимо по эффективности и позволяет добиться полной ремиссии и долгосрочной выживаемости у большинства пациентов. Добавление к терапии ритуксимаба может улучшить результаты терапии в группах с неблагоприятными факторами прогноза.

Медикаментозная терапия

Моно- и полихимиотерапия ВКЛ различными иными цитостатиками неэффективна. Глюкокортикостероиды противопоказаны ввиду неэффективности и существенного увеличения частоты и тяжести инфекционных осложнений, повышения летальности. Терапия гранулоцитарными ростовыми факторами в большинстве случаев не показана, за исключением длительного цитотоксического агранулоцитоза.

В случае глубокой анемии, при исключении других причин анемии (дефицит железа или витамина В12, и т.д.), кратковременно применяются эритропоэтины.

При лечении больных ВКЛ необходима крайняя настороженность в отношении инфекций – на фоне нейтропении часто развиваются пневмонии, синуситы, абсцессы в подкожной клетчатке, межмышечные абсцессы (особенно в мышцах ног). Гипертермия при ВКЛ, в отличие от лимфом, не является симптомом интоксикации, и свидетельствует о наличии инфекционно-воспалительного процесса. Очаги инфекции при ВКЛ склонны к быстрой генерализации и требуют неотложного назначения антибактериальной терапии. Нередко сочетание ВКЛ с туберкулезом.

Основной нерешённой проблемой в лечении ВКЛ в настоящее время является определение тактики лечения резистентных форм ВКЛ и вариантного ВКЛ.

Показания к началу лечения

Показания к началу терапии определяются индивидуально. При неглубокой цитопении и отсутствии симптомов заболевания допускается выжидательная тактика, при условии возможности регулярного контроля за пациентом.

Основными показаниями к проведению терапии являются выраженная или усугубляющаяся цитопения, наличие инфекционных осложнений и симптомная спленомегалия.

Схемы лечения

Препаратами, дающими максимальное число многолетних полных ремиссий у большинства пациентов (более 80%) при ВКЛ, являются аналоги нуклеозидов пентостатин и кладрибин. Хотя рандомизированных исследований по сравнению эффективности пентостатина и кладрибина не проводилось, по данным разных исследований не получено больших различий в их эффективности. В то же время профиль токсичности и режим применения предпочтительнее у кладрибина. Для профилактики послекурсового длительного и глубокого агранулоцитоза, пациентам с нейтропенией, перед терапией аналогами пуринов рекомендовано назначение интерферона-α.

Интерферон-α

Интерферон-α применяется в течение 12-16 недель до назначения аналога пурина (для коррекции нейтропении и профилактики длительного миелотоксического агранулоцитоза) в дозе 3 млн МЕ х 3 р/нед. подкожно. В зависимости от показателей гемограммы и индивидуальной переносимости доза интерферона-α может варьировать от 1 до 5 млн МЕ и от 2 раз в неделю до ежедневного применения. В связи с частым развитием гриппоподобного синдрома на начальных этапах применения интерферона-α терапию следует начинать с дозы 1 млн МЕ на фоне антипиретиков, постепенно увеличивая дозу до стандартной (3 млн МЕ).

При глубокой лейкопении интерферон-α необходимо применять с осторожностью, не форсируя дозу (из-за риска временного усугубления лейкопении). Целью терапии является снижение числа лимфоцитов в гемограмме до Интерферон-α можно не применять при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга и отменять в случае непереносимости или развития осложнений.

Кладрибин

При ВКЛ применяют 1 короткий (7 или 5 дней) курс кладрибина. В рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в эффективности и переносимости препарата при разных режимах введения.

Одинаковая биодоступность кладрибина при подкожном и болюсном введении была подтверждена данными фармакологических исследований.

Учитывая удобство ежедневного подкожного введения препарата, данный режим является предпочтительным в терапии ВКЛ. Если терапия кладрибином назначается без предварительного курса интерферона-α и в условиях глубокой нейтропении, у ослабленного больного – возможно проведение лечения в дробном режиме: 1 введение в неделю, всего 6 введений.

Лечение кладрибином не требует специальной сопутствующей терапии (т.е. не назначаются антиэметики, водная нагрузка), за исключением применения ко-тримоксазола и ацикловира для профилактики инфекций (по показаниям; обязательно в случае нейтропении – до восстановления нейтрофилов >1,0 х 109/л).

Пентостатин

Пентостатин применяется в дозе 4 мг/м2 каждые 2 недели до достижения максимального ответа с последующими одной или двумя дополнительными инъекциями для консолидации достигнутого эффекта (обычно 4-10 введений). Необходимо учитывать, что проведение терапии пентостатином возможно только пациентам с сохранной функцией почек (клиренс креатинина должен быть не менее 60 мл/мин.). При клиренсе от 40 до 60 мл/мин. доза редуцируется вдвое. Препарат вводится путем внутривенной инфузии в объеме 1500 мл.

При проведении терапии аналогами пуринов необходимо учитывать следующее:

  • Вне зависимости от выбранной схемы лечения аналогами пуринов, если при оценке результата через 6-12 мес полная ремиссия не была достигнута, возможно повторное проведение курса лечения, предпочтительно с добавлением ритуксимаба 375 мг/м2 4-8 введений.
  • Пациенты, перенесшие после терапии аналогами пуринов герпетическую инфекцию или пневмоцистную пневмонию, должны получать ацикловир и ко-тримоксозол до тех пор, пока число CD4 – позитивных лимфоцитов не станет более 0,2 х 109/л.
  • После проведения терапии аналогами пуринов пациенты пожизненно должны получать только облученные гемокомпоненты.

Оценка ответа на лечение

Эффект лечения проявляется постепенно, по мере уменьшения лимфоидной инфильтрации в костном мозге и селезенке и параллельного восстановления элементов нормального кроветворения, поэтому судить об эффективности терапии необходимо по динамике лабораторных показателей и размеров селезенки в течение длительного периода времени.

Так, оценка эффективности применения интерферона-α проводится не ранее чем через 8 недель после начала его применения. При этом на фоне применения интерферона-α еще до уменьшения лимфоцитоза увеличиваются число тромбоцитов и уровень гемоглобина, уменьшается размер селезенки за счет снижения степени инфильтрации костного мозга и селезенки опухолевыми лимфоцитами. Терапия считается эффективной при наличии положительной динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении, лимфоцитоза и моноцитопении, сокращение размеров селезенки и висцеральной лимфаденопатии). При снижении лимфоцитоза в крови примерно до 50% применение интерферона-α завершают и проводят курс химиотерапии аналогами пуринов.

На фоне курса лечения аналогами пуринов отмечаются закономерная лимфопения, и одновременно прирост тромбоцитов и уровня гемоглобина.

В течение первого месяца отмечается увеличение форменных элементов крови, однако полное восстановление гемограммы может потребовать нескольких месяцев, поэтому при наличии положительной динамики показателей крови полнота костномозговой ремиссии оценивается не ранее, чем через 6-12 месяцев после окончания химиотерапии.

Критерии ремиссии и резидуальной (остаточной) болезни

Полная ремиссия

  • Отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 х 109/л; тромбоциты > 100 х 109/л.
  • Отсутствие органомегалии: нормализация размеров селезенки, висцеральных лимфоузлов.
  • Отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови и менее 1% в костном мозге.

Некоторые исследователи выделяют полную ремиссию с резидуальной болезнью – при наличии 1-5% «ворсинчатых» лимфоцитов в костном мозге.

Частичная ремиссия

  • Отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 x 109/л; тромбоциты > 100 x 109/л.
  • Уменьшение органомегалии и инфильтрации костного мозга более чем на 50%.
  • Отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови, но >5% в костном мозге.

Улучшением считается нормализация одного из параметров без ухудшения других.

Длительной считается ремиссия дольше 5 лет.

Роль минимальной остаточной болезни при ВКЛ

Несмотря на очень хороший клинический ответ на терапию пентостатином и кладрибином, известно, что практически у всех пациентов после окончания лечения определяется минимальная остаточная болезнь (МОБ). При оценке качества ремиссии послепроведенной терапии для выявления МОБ одного гистологического исследования костного мозга недостаточно, проводится иммуногистохимическое исследование с использованием анти – СD20 антитела для выявления остаточной популяции В–лимфоцитов, которые могут располагаться как кластерами (более трех CD20 – позитивных лимфоидных клеток), так и диффузно.

Данные некоторых исследований показали, что при проведении терапии ВКЛ аналогами пуринов в комбинации с ритуксимабом, у 90% пациентов при помощи молекулярных и иммунологических тестов МОБ не выявляется. В то же время продемонстрировано, что МОБ может выявляться у больных на протяжении многих лет без признаков рецидива
и прогрессии заболевания. Таким образом, полная эрадикация МОБ не должна являться целью лечения ВКЛ в рутинной клинической практике.

Терапия рецидивов и рефрактерных форм

Большинство пациентов, получавших терапию аналогами пуринов, в случае возникновения рецидива заболевания достигают повторной ремиссии как при терапии пентостатином, так и кладрибином. Выбор препарата для лечения рецидива зависит от продолжительности первой ремиссии. Если она длилась менее 2 лет, рекомендуется замена пентостатина на кладрибин (и наоборот), ввиду отсутствия перекрестной резистентности между ними. Если ремиссия была длительной, возможно применение препарата, который использовался в первой линии лечения.

Вне зависимости от выбранного препарата, при лечении рецидива рекомендовано добавление ритуксимаба, особенно если продолжительность первой ремиссии была менее 5 лет.

Продолжительность достигнутых полных ремиссий не зависит от количества линий предшествующей терапии, однако число больных с полными ремиссиями от курса к курсу уменьшается.

При редких случаях резистентности ВКЛ к кладрибину и пентостатину, может быть рекомендован один из следующих вариантов лечения (или их последовательное применение):

  • Добавление к аналогу пурина ритуксимаба 375 мг/м2 один раз в неделю в течение 2 месяцев (8 введений).
  • Интерферон-α 3 млн МЕ/день до достижения максимального ответа с последующим переходом на введение этой дозы 3 раза в неделю.
  • Бендамустин 90 - 70 мг/м2 в 1 - 2 дни, всего 6-8 введений с интервалом 28 дней, предпочтительно в сочетании с ритуксимабом 375 мг/м2 в 1 день, 6 курсов.

В качестве альтернативы при резистентном течении ВКЛ изучается применение антител анти-CD22 и анти-CD25.

При резистентном течении ВКЛ (в том числе при резистентности ко всем перечисленным схемам лечения) имеется положительный опыт достижения полной ремиссии при применении ингибитора мутации BRAFV600E – препарата вемурафениб. Препарат показан только при подтверждении у пациента наличия мутации BRAFV600E. Вемурафениб
назначается внутрь в дозе 480 мг/сут в течение 2 мес, с коррекцией терапии в зависимости от достигнутого эффекта.

Диагностика и лечение вариантного ВКЛ

Вариантный ВКЛ в последней классификации ВОЗ 2008г рассматривается как отдельная нозологическая форма в разделе «Неклассифицируемая лимфома/лейкоз селезенки», вместе с лимфомой красной пульпы селезенки. Вариантный ВКЛ еще более редкая патология, чем классическая форма заболевания и составляет примерно 10% от всех
случаев ВКЛ. Четкое разграничение вариантного ВКЛ от классического ВКЛ и от лимфомы красной пульпы селезенки часто представляет проблему, ввиду сходства клинической картины и многих диагностических параметров.

Клинические проявления классической и вариантной ВКЛ в общих чертах схожи, однако при вариантный ВКЛ чаще протекает с лейкоцитозом и абсолютным лимфоцитозом, без моноцитопении. Костный мозг обычно гиперклеточный, с минимальными признаками фиброза.

Морфологически «ворсинчатые» лимфоциты при вариантном ВКЛ имеют большее сходство с пролимфоцитом, их ядро часто содержит 1-2 крупные нуклеолы.

Для фенотипа вариантной формы ВКЛ, в отличие от классической формы ВКЛ, характерно отсутствие экспрессии CD25, CD123, при наличии экспрессии остальных типичных для ВКЛ маркеров: CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103, FMC7. Кроме этого, при вариантном ВКЛ обычно отсутствуют TRAP и Annexin A1.

Также для вариантного ВКЛ, в отличие от классического, характерно отсутствие мутации BRAF V600E в лейкозных клетках.

Лечение вариантной формы ВКЛ до настоящего времени однозначно не определено. Вследствие редкости заболевания рандомизированных клинических исследований по сравнению эффективности различных методов лечения при вариантном ВКЛ не проведено. По данным большинства исследователей, аналоги пурина менее эффективны, и чаще
позволяют достичь лишь частичной ремиссии или улучшения.

Используются все вышеперечисленные методы лечения, предпочтительным считается сочетание аналога пурина с ритуксимабом.

Применяется длительная терапия интерфероном-α. При выраженной спленомегалии в первой линии лечения используют спленэктомию.

Изучается эффективность лечения антителами анти-CD22 и анти-CD25. У молодых пациентов возможен вариант лечения с применением трансплантация костного мозга. Не показано применение вемурафениба, в связи с отсутствием мутации BRAFV600E при вариантном ВКЛ.

Схемы терапии

Интерферон-α

  • Стандартный режим применения интерферона-α – 3 млн МЕ х 3 раза в неделю подкожно.
  • При глубокой лейкопении – интерферон-α 1 млн МЕ х 2-3 раза в неделю.
  • При отсутствии лейкопении и удовлетворительной переносимости – возможно назначение интерферона-α 3 млн МЕ х ежедневно.

Кладрибин

Стандартный режим применения кладрибина:

  • 0,1мг/кг/сут х 7 дней подкожно* или
  • 0,14 мг/кг/сут х 5 дней подкожно*.

*возможно введение кладрибина в виде постоянной или двухчасовой инфузии.

Проводится 1 курс.

Вариант режима применения кладрибина – при проведении курса у больного с глубокой нейтропенией:

0,14 мг/кг/день х 1 раз в неделю х 6 недель в виде подкожной инъекции или двухчасовой внутривенной инфузии.

Кладрибин + ритуксимаб (CR)

Кладрибин в одном из указанных режимов (1 курс) + ритуксимаб 375 мг/м2 № 4 – 8 (возможный интервал между введениями ритуксимаба – от 1 нед до 3 мес).

Немедикаментозная терапия

Спленэктомия

Удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% больных — на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежной в дальнейшем прогрессией заболевания. В настоящее время спленэктомия применяется ограниченно: при симптомной тромбоцитопении, при неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, при осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10 см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга.

Лекарственные препараты

Аналоги пурина

Интерфероны

Сульфаниламиды в комбинации с триметопримом (включая его производные)

Нуклеозиды и нуклеотиды

Моноклональные антитела

Аналоги азотистого иприта

Ингибиторы протеинкиназы