Первичный гиперпаратиреоз

Сокращения
МКБ-10
E21.0Первичный гиперпаратиреозE21.1Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубрикахE21.2Другие формы гиперпаратиреозаE21.3Гиперпаратиреоз неуточненныйE21.4Другие уточненные нарушения паращитовидной железыE21.5Болезнь паращитовидных желез неуточненнаяD44.8Поражение более чем одной эндокринной железыD35.1Паращитовидной [околощитовидной] железыC75.0Паращитовидной [околощитовидной] железыE83.5Нарушения обмена кальция

1. 2016 Клинические рекомендации "Первичный гиперпаратиреоз" (Российская ассоциация эндокринологов).

Алгоритм лечения

Рисунок. Алгоритмы ведения пациента

Медикаментозная терапия

Консервативное лечение

В последнее время частота выявления пациентов с нормокальциемической и мягкой формой ПГПТ возросла до 80%.

Согласно проводимым исследованиям у большей части пациентов с нормокальциемической формой ПГПТ, наблюдавшихся в течение 8 лет, не отмечалось развития костных и висцеральных осложнений ПГПТ. Однако, в ряде случаев нормокальциемического ПГПТ (40% наблюдений) в течение 3-летнего периода наблюдения выявлялась выраженная гиперкальциурия с развитием нефролитиаза, отмечалось снижение МПК с развитием низкотравматичных переломов. По данным 10-летнего проспективного исследования 120 пациентов с ПГПТ, подвергавшихся или не подвергавшихся оперативному лечению, авторы пришли к выводу об отсутствии значимых различий в биохимических показателях и показателях минеральной плотности костной ткани у неоперированных пациентов при мягком и нормокальциемическом и бессимптомном ПГПТ. Однако был выявлен ряд пациентов, у которых в процессе наблюдения возникли показания к хирургическому лечению (возникновение или прогрессирование нефролитиаза, отрицательная динамика минеральной плотности кости, низкотравматичные переломы).

Таким образом, решение об оперативном лечении пациента с нормокальциемической и мягкой формами ПГПТ должно приниматься индивидуально для каждого конкретного случая. При прогрессировании МКБ, снижении СКФ менее 60 мл/мин, развитии остеопороза или низкотравматичных переломов, а также при отрицательной динамике лабораторных показателей (повышение уровня кальция и ПТГ в сыворотке крови) рекомендовано хирургическое лечение.

  • Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 800–1000 мг/сут и увеличением потребления жидкости до 1,5–2,0 л. Тактика активного наблюдения должна обязательно включать контроль таких показателей, как ПТГ, общий и ионизированный кальций, креатинин, суточная экскреция кальция с мочой (1 раз в 6 мес.). Каждые 12 мес. обязательно проводят УЗИ почек, рентгеноденситометрию.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

  • При отсутствии показаний к оперативному лечению в случае выявления мягкой формы ПГПТ рекомендуется консервативное ведение пациентов c регулярным контролем следующих параметров:
    • уровень кальция в крови – 2-4 раза в год;
    • уровень креатинина в крови, расчет СКФ – 1 раз в 6 месяцев;
    • уровень ПТГ – 1 раз в 6 месяцев;
    • суточная экскреция кальция с мочой – 1 раз в 6 мес.;
    • УЗИ почек 1 раз в год, при необходимости проведение КТ;
    • измерение МПК в указанных выше трех точках один раз в 1 год. Боковые рентгенограммы позвоночника при подозрении на переломы тел позвонков (снижение в росте, появление болей в спине);
    • ЭГДС – 1 раз в год.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

  • Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ может проводиться в следующих случаях:
  • при отсутствии визуализации ОЩЖ и отказе пациента от поисковой операции;
  • при рецидиве или нерадикально проведенном оперативном лечении и отказе пациента от повторной операции;
  • при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания);
  • при отказе пациента от хирургического лечения.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

  • При необходимости консервативного ведения пациентов с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для уменьшения выраженности гиперкальциемии и потери костной массы, рекомендуется антирезорбтивная терапия и/или кальцимиметики.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

В настоящее время эквивалента хирургическому лечению ПГПТ не существует, поскольку ни один из применяемых препаратов не позволяет достичь равного эффекта по отношению к нормализации лабораторных показателей, улучшению МПК по сравнению с хирургическим лечением.

Медикаментозное лечение костных форм ПГПТ считают эффективным при стабилизации уровня кальция ниже 2,8 ммоль/л, стабилизации МПК, отсутствии новых нетравматических переломов костей.

Для коррекции осложнений ПГПТ со стороны костной системы применяются антирезорбтивные препараты для лечения остеопороза  – бисфосфонаты, деносумаб.

Иное лечение

Гиперкальциемический криз – грозное осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения уровня кальция крови, может быть спровоцировано развитием инфекционных заболеваний, переломов, длительной иммобилизацией, приемом антацидных средств. Криз характеризуется внезапным развити­ем лихорадки, судорог, тошноты, боли в мышцах и суставах, острой боли в жи­воте, неукротимой рвоты, спутанности сознания, ступора, комы (в 40% случаев). В 57-60% случаев криз заканчивается летально. При этом зависимость степени проявлений от уров­ня кальция может не быть линейной.

Гиперкальциемический криз при ПГПТ является показанием для экстренной операции - удаления аденомы или гиперплазированных ОЩЖ. Паратиреоидэктомия — самый эффективный способ снизить кальций, однако на практике часто возникают причины, по которым она не проводится экстренно. Прежде всего, это тяжелое общее состояние пациента, обусловленное высокой гиперкальциемией. Для уменьшения риска общей анестезии начинают с консервативных меропри­ятий по снижению уровня кальция.

Симптоматическое лечение тяжелой гиперкальциемии должно быть начато немедленно и заключается в отмене ле­карственных средств, способствующих повышению кальция (витамин D, тиазидные диуретики), адекватной регидратации наряду с форсированным диурезом и введении препаратов, подавляющих костную резорбцию.

Поскольку дегидратация организма - одно из основных патофизиологических проявлений гиперкальциемии, терапию начинают с восполнения объема цирку­лирующей крови. В отсутствие тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточности введение физиологического раствора начинают со скоростью 300-500 мл в час до полного возмещения дефицита жидкости и восста­новления диуреза (диурез не менее 200-300 мл/ч). Регидратационная терапия и восстановление почечной перфузии приводит к нормализации экскреции кальция с мочой до 2,5-7,5 ммоль/сут и снижению кальциемии в среднем на 0,6 ммоль/л. Отсутствие адекватного диуреза в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии является показанием к проведению срочного гемодиализа с бес­кальциевым диализирующим раствором.

На втором этапе при необходимости пытаются увеличить экскрецию кальция. Поскольку повышение натрийуреза увеличивает концентрацию кальция в моче, проводится форси­рованный диурез фуросемидом на фоне продолжающейся инфузионной терапии. При угрозе для жизни суммарно за сутки возможно введение до 6 л жидкости. При проведении форсированного диуреза с мочой теряются большие количества калия и магния, в связи с чем необходимы частая оценка их сывороточной концентрации и восполнение этих электролитов в случае их дефицита. В условиях гипергидратации может развиться отек легких, поэтому целесообразно проводить мониторинг центрального венозного давления. Необходим осторожный подход в выборе доз фуросемида во избежание повторного обезвоживания. Регидратационная терапия в сочетании с форсированным диурезом показана практически во всех случаях тяжелой гиперкальциемии, однако необходимо помнить об усилении камнеобразования в почках на фоне повышенной экскреции кальция.

Преимуществами инфузионной терапии являются быстрое начало действия, исчисляемое часами, и патофизиологическая обоснованность, поскольку регидратация показана во всех случаях.

Применение только регидратации и форсированного диуреза в ряде случаев не позволяет значительно снизить уровень кальциемии, и поэтому па­раллельно начинают введение препаратов, непосредственно снижающих уровень кальция. К ним относят бисфосфонаты, цинакальцет, деносумаб. Общим свойством таких препаратов является отсроченный гипокальциемический эффект (несколько дней). Опубликованы случаи успешного применения деносумаба для снижения гиперкальциемии при раке ОЩЖ.

Рак околощитовидных желез

  • При развитии тяжелой гиперкальциемии и невозможности выполнения радикального хирургического лечения рекомендуется консервативная терапия, направленная на снижение степени тяжести гиперкальциемии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

При гиперкальциемии, вне зависимости от предполагаемого диагноза, дальнейшего плана обследования и лечения, в первую очередь, необходимо добиться целевого или околоцелевого уровня кальция в сыворотке крови консервативными способами (основная причина смерти пациента с РОЩЖ - гиперкальциемия).

В первую очередь необходимо устранить обезвоживание организма путем внутривенного введения физиологического раствора.

Далее необходимо выбрать медикаментозный препарат для устранения гиперкальциемии. Существует 2 группы препаратов: препарат непосредственно снижающий секрецию ПТГ околощитовидными железами (кальцимиметик) и препараты, снижающие уровень кальция путем снижения резорбции костной ткани (бисфосфонаты и ингибитор RANKL).

К аллостерическим модуляторам кальцийчувствительных рецепторов ОЩЖ относится Цинакальцет (Мимпара), который подтвердил свою эффективность в многоцентровом исследовании в снижении кальция в сыворотке крови у больных с метастатическим раком ОЩЖ.

Из бисфосфонатов, для более эффективного контроля уровня кальция предпочтение отдается памидроновой и золендроновой кислотам для внутривенного введения. Однако прием бисфосфонатов может быть ограничен при снижении скорости клубочковой фильтрации. Также действия этих препаратов носит временный эффект (в лучшем случае - несколько месяцев).

Деносумаб - эффективный препарат при тяжелой гиперкальциемии. Кроме того, прием препарата не ограничен при сниженной скорости клубочковой фильтрации и его эффект может длиться около полугода.

Кальцитонин и октреотид также, как и кортикостероиды могут быть использованы для снижения кальция сыворотки, однако они носят лишь временный эффект.

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является самым радикальным и эффективным методомлечения ПГПТ.

Абсолютными показаниями к хирургическому лечению ПГПТ являются:

  • концентрация общего кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг%) превышающая норму, установленную в данной лаборатории;
  • снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2;
  • висцеральные проявления ПГПТ;
  • суточная экскреция кальция более 400 мг (10 ммоль) в сутки;
  • снижение МПК в лучевой, бедренных костях или в позвонках менее -2,5 SD по Т-критерию;
  • низкотравматичные переломы в анамнезе и/или рентгенологически выявленные переломы тел позвонков (также по данным МСКТ или МРТ);
  • возраст менее 50 лет.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии:

Показатели эффективности хирургического лечения достигают 95-98% с частотой послеоперационных осложнений 1-2% при условии выполнения операции опытными хирургами. Показатели смертности при хирургическомлечении ПГПТ низкие. К наиболее серьезным послеоперационным осложнениям относятся парез возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия, кровотечение, отсутствие ремиссии заболевания.

Отсутствие эффекта после выполнения хирургического вмешательства как правило наблюдается в случае синдрома множественных эндокринных неоплазий, атипичного расположения образования ОЩЖ, рака ОЩЖ, отсутствия опыта у хирурга.

При ПГПТ могут применяться различные методики хирургического вмешательства, выбор которых зависит от характера поражения ОЩЖ, опыта оперирующего хирурга и оснащенности клиники. Двусторонняя ревизия шеи обеспечивает хорошие результаты, однако эта операция является достаточно травматичной, что связано с высоким риском травматизации возвратных нервов и сосудов шеи. Односторонняя ревизия шеи имеет меньшую травматичность по сравнению с двусторонней, однако также ассоциирована с большим риском послеоперационных осложнений. После появления более совершенных методов топической диагностики и возможности визуализации образования ОЩЖ на дооперационном этапе, разработана минимально инвазивная (селективная) паратиреоидэктомия. При селективной паратиреоидэктомии хирург ориентируется на данные предоперационного обследования и планирует разрез кожи минимального размера в зоне расположения аденомы. Затем хирург выделяет только пораженную ОЩЖ и удаляет ее. Остальные железы не осматриваются и не травмируются. Безусловно, селективное удаление аденомы паращитовидной железы предъявляет особые требования к качеству предоперационного обследования, поскольку на основании результатов обследования планируется оперативный доступ к пораженной железе. Вторым важным условием проведения селективной паратиреоидэктомии является возможность интраоперационного экспресс-определения уровня паратгормона крови. После удаления аденомы паращитовидной железы, если других аденом у пациента нет, уровень паратгормона в крови начинает быстро падать. Если через 10-15 минут после удаления аденомы уровень паратгормона упал в 2 или более раз (по сравнению с максимальным уровнем, зарегистрированным до операции) – вероятность наличия у пациента второй аденомы ОЩЖ является крайне низкой. Получив данные о быстром снижении уровня паратгормона крови, хирург может закончить операцию и не проводить ревизию всех ОЩЖ. Безусловно, для обеспечения оптимальной длительности операции анализ крови на паратгормон в подобных случаях должен выполняться с максимальной скоростью.

После успешно проведенной паратиреоидэктомии отмечается ряд положительных изменений. Прирост МПК в течение первого года и более после ПТЭ до 12% в позвоночнике и шейке бедренной кости, темп прироста может сохраняется в течение многих лет после удаления паратиромы (паратиром). Прирост МПК в лучевой кости (radius 33%) через 6 месяцев достигает +6%, с дальнейшим сохранением темпа прироста на этом уровне до 24-го месяца (+7% от исходной МПК). Уменьшается риск возникновения переломов независимо от возраста, пола и исходных уровней кальция и ПТГ, веса удаленной ОЩЖ и гистологического заключения. Снижается частота возникновения новых конкрементов, тем не менее риск рецидива нефролитиаза сохраняется в течение 10 лет. Может отмечаться улучшение концентрационной способности почек. Прекращается рецидивирование язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В европейских клинических рекомендациях нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы и метаболических процессов не оцениваются как показания к хирургическому лечению, но последние данные об их роли в повышении уровня смертности требуют дальнейшего изучения этого вопроса. Данные о благоприятном влиянии паратиреоидэктомии на эти нарушения, вероятнее всего, будут способствовать расширению показаний к хирургическому лечению. Подтверждение полученных данных требует проведения крупных рандомизированных проспективных исследований пациентов, в том числе, с мягкой формой ПГПТ.

  • Для оценки радикальности проведения хирургического лечения рекомендуется интраоперационное определение ПТГ сыворотки крови до и через 10-15 минут после удаления образования.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Учитывая относительно короткий период полужизни ПТГ в крови (4-5 мин), после удаления источника(-ов) гиперсекреции ПТГ отмечается значительное снижение уровня циркулирующего гормона.  

Интраоперационное исследование уровня ПТГ до и через 15 минут после удаления образования позволяет оценить радикальность проведенного вмешательства.

Интраоперационное снижение уровня ПТГ до нормальных значений позволяет хирургу закончить операцию и не проводить ревизию других областей. Отсутствие интраоперационного снижения уровня ПТГ свидетельствует о сохранении источника(ов) гиперсекреции ПТГ и требует проведение ревизии с целью их поиска.

До сих пор существует некоторая неопределенность относительно степени интраоперационного снижения уровня ПТГ для определения радикальностилечения. Наиболее часто используется правило снижения ПТГ на 50% от наибольшего значения ПТГ либо за период наблюдения, либо от уровня ПТГ до удаления аденомы («Miami criterion»). Более строгим критерием является снижение уровня ПТГ до нормальных значений. Следует отметить, что снижение уровня ПТГ более чем на 50% от исходного, но его сохранение выше референсных значений, может свидетельствовать как об оставшемся источнике гиперпродукции ПТГ (аденомы/гиперплазия оставшихся ОШЖ), так и о развитии ВГПТ вследствие гипокальциемии.

  • В раннем послеоперационном периоде на 2-4 сутки после паратиреоидэктомии рекомендуется мониторинг уровня общего и/или ионизированного кальция. При развитии гипокальциемии показано назначение активных форм/аналогов витамина D и препаратов кальция.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

  • Лечение препаратами активных форм витамина D/аналогами витамина D и кальция показано пациентам с наличием симптомов гипокальциемии и/или снижением уровня скорректированного кальция менее 2,1 ммоль/л (ионизированного кальция менее 1,0 ммоль/л).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

  • Для коррекции проводимой терапии гипокальциемии рекомендуется регулярный контроль уровня кальция общего и/или ионизированного со следующей периодичностью: 1 раз в неделю – до 1 месяца, далее 1 раз в 1 месяц – до 3 месяцев, далее 1 раз в 3 месяца– до 12 мес. Контроль фосфора, креатинина крови, кальция в суточной моче – 1 раз в 1 мес, далее 1 раз в 3 месяца в течение года.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:

В послеоперационном периоде может развиваться гипокальциемия (до 50% случаев), которая обусловлена длительной супрессией нормальных ОЩЖ активной паратиромой, послеоперационным отеком оставшихся ОЩЖ или синдромом «голодных костей». В последующем (от нескольких дней до полугода) чувствительность ткани нормальных ОЩЖ к кальцию восстанавливается. Тяжесть гипокальциемии коррелирует со степенью выраженности и длительности течения ПГПТ. Послеоперационный стойкий гипопаратиреоз (стойкая гипокальциемия) развивается в 10-20% случаев и чаще происходит при наличии предшествующих операций на шее в анамнезе; в исходе субтотальной паратиреоидэктомии по поводу мультигландулярного поражения, хирургического лечения удалением по поводу рака ОЩЖ, развитии синдрома «голодных костей» в результате предшествующей тяжелой костной формы ПГПТ.

Клинические проявления гипокальциемиипарастезии; положительные симптомы Хвостека и Труссо; тетания; ларингоспазм; изменения на ЭКГ (аритмия, удлинение интервала QT. Как правило, симптомы гипокальциемии развиваются при снижении уровня кальция менее 1,9 ммоль/л. Однако эти симптомы могут развиваться и при других значениях, зависит от скорости снижения уровня кальция.

  • У пациентов со снижением СКФ ниже 60 мл/мин рекомендуется повторная оценка креатинина с расчетом СКФ, для исключения прогрессирования хронической почечной недостаточности в послеоперационном периоде.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:

При продолжительном периоде наблюдения в послеоперационном периоде значимо снижается частота возникновения новых конкрементов, а также отмечается улучшение концентрационной способности почек. Однако ряд анестезиологических препаратов обладает нефротоксичностью, в связи с чем рекомендуется оценка креатинина с расчетом СКФ для исключения прогрессирования хронической почечной недостаточности (у пациентов со снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2).

Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза

  • Проведение хирургического лечения рекомендовано при наличии манифестных форм ПГПТ в рамках МЭН-1.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Хирургическое лечение ПГПТ желательно проводить пациентам с МЭН-1 с симптомами ПГПТ, тогда как пациентам с асимптомной формой заболевания рекомендуется регулярное динамическое наблюдение, и проведение ПТЭ только в случае возникновения осложнений. Кроме того, при выборе метода лечениянеобходимо учитывать такие факторы, как опыт хирурга, возможность долгосрочного мониторирования уровня кальция, доступность аналогов витамина D и предпочтение пациента.

В связи с тем, что при МЭН-1 все ОЩЖ подвержены риску туморогенеза, удаление всех гиперактивных ОЩЖ является методом выбора. Однако вопрос об объеме оперативного вмешательства (проведение субтотальной ПТЭ с удалением 3,5 ОЩЖ или тотальной ПТЭ), а также о времени проведения оперативного вмешательства (в ранние сроки после постановки диагноза или отсрочено), остается дискутабельным. Субтотальная ПТЭ ассоциирована с риском развития рецидива ПГПТ у 40-60% в сроки 10-12 лет после операции. Также рецидив возможен в 50% случаев при тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента ОЩЖ в предплечье, при этом удаление аутотрансплантата не всегда приводит к ремиссии. Тотальная ПТЭ без аутотрансплантации не рекомендуется в связи со сложностью последующей компенсации перманентного гипопаратиреоза. С связи с вероятностью наличия эктопированной ткани ОЩЖ в тимусе, при проведении хирургического леченияпоказана трансцервикальная тимэктомия.

  • Хирургическое лечение ПГПТ в рамках МЭН-2А может включать как удаление визуально увеличенной(-ых) ОЩЖ, субтотальная ПТЭ, тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Чаще всего увеличенные ОЩЖ обнаруживаются во время операции по поводу МРЩЖ или профилактической тиреоидэктомии у носителей мутации. Предпочтительна тактика удаления только визуально видоизмененных ОЩЖ с оставлением нормальных ОЩЖ. Профилактические операции до подтверждения диагноза ПГПТ не проводятся. Перед проведением операций как по поводу МРЩЖ, так и ПГПТ необходимо исключение диагноза феохромоцитомы.

  • Хирургическое лечение ПГПТ в рамках синдрома HPT-JT может включать как паратиреоидэктомию, так и субтотальную ПТЭ или тотальную ПТЭ с аутотрансплантацией.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Оптимальная тактика лечения ПГПТ в рамках HPT-JT не разработана. Возможна ПТЭ при доброкачественном поражении одной ОЩЖ, при поражении нескольких ОЩЖ - субтотальная или тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией. Тактика при раке ОЩЖ – удаление “единым блоком” злокачественной опухоли ОЩЖ, прилежащей доли щитовидной железы и перешейка, клетчатки и лимфатических узлов VI зоны на стороне поражения, а также любой спаянной с опухолью мышцы. Некоторые хирурги предлагают проведение субтотальной ПТЭ во всех случаях, но убедительные доказательные данные отсутствуют.

Рак околощитовидных желез

  • При РОЩЖ рекомендуется расширенный объем хирургического вмешательства - удаление опухоли «единым блоком».

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Изолированная паратиреоидэктомия и субтотальная резекция не желательна в связи с высоким риском рецидива заболевания. По результатам крупных исследований частота рецидивов у пациентов после удаления «единым блоком» составила 33% по сравнению с 50% после изолированной паратиреоидэктомии.

Рекомендуемый объем оперативного лечения РОЩЖ - это удаление опухоли “единым блоком”, т.е помимо ОЩЖ, необходимо удалять прилежащую долю щитовидной железы, перешеек, клетчатку и лимфатические узлы на стороне поражения, а также любой спаянной с опухолью мышцы.

Обязательно интраоперационное определение ПТГ. Рекомендуется расширить объем оперативного вмешательства при отсутствии снижения интраоперационного уровня ПТГ, так как это свидетельствовать об отсутствии тотальной резекции опухоли или наличии метастазов.

В настоящее время отсутствуют четкие критерии, позволяющие на этапе рутинного морфологического исследования c окраской гематоксилин-эозином провести дифференциальную диагностику между карциномой и аденомой ОЩЖ. В 1973 году А. Schantz и В. Castleman предложили морфологические критерии для диагностики рака ОЩЖ, которые стали считаться «классическими». К ним относятся: ядерный полиморфизм, трабекулярное строение, толстая фиброзная капсула, «волокнистые полосы», капсульная и сосудистая инвазия. В более поздних исследованиях отмечалось, что среди 27 пациентов с РОЩЖ «волокнистые полосы», митоз и сосудистая инвазия наблюдались лишь у 37% пациентов, капсульная инвазия - в 26% случаев, а трабекулярная или лимфатическая инвазия - лишь в 11% случаев. Таким образом, «классические» критерии, не всегда встречаются при РОЩЖ, но их наличие указывает на высокую вероятность этого заболевания. 

Ввиду отсутствия специфических клинических, лабораторных и гистологических критериев диагностики, окончательный диагноз карциномы ОЩЖ основывается на наличии инвазивного роста опухоли и местных или отдаленных метастазов.

Сочетание высокого уровня пролиферации Ki-67 с другими признаками злокачественного новообразования может помочь в диагностике рака ОЩЖ, однако его низкое значение не позволяет исключить этот диагноз.

В настоящее время, ключевая роль в развитии РОЩЖ отводится мутации в гене HRPT2/CDC73, который кодирует белок-онокосупрессор – парафибромин, инактивация которого может способствовать развитию РОЩЖ. Используя моноклональное антитело к анти-парафибромину, M.H. Tan и соавт. обнаружили, что потеря иммунореактивности парафибромина имеет чувствительность - 96% и специфичность – 99% для РОЩЖ.

Отсутствие окрашивания ткани ОЩЖ на парафибромин-мощный инструмент диагностики РОЩЖ.

  • В случае отсутствия ремиссии ПГПТ после операции с целью диагностического поиска метастатического распространения рекомендовано расширенное обследование с использованием ОФЭКТ всего тела с технетрилом, сцинтиграфию скелета (остеосцинтиграфия) с меченным бисфосфонатом. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:

Для карциномы ОЩЖ характерен медленный рост опухоли и поздние метастазы в легкие, шейные лимфоузлы, печень и кости. Реже встречаются метастазы плевру, поджелудочную железу и перикард. Наиболее частыми местами инвазии является жировая ткань и мышцы, пищевод, щитовидную железу и трахею.

 В случае доказанного метастаза ОЩЖ, рекомендуется его хирургическое удаление, когда это возможно. Резекция отдаленных метастазов увеличивает выживаемость пациентов, в результате достижения нормокальциемии (основная причина смерти пациентов с РОЩЖ- гиперкальциемия).

  • При невозможности проведения хирургического лечения РОЩЖ или при его неэффективности, а также невозможности оперативного удаления метастазов РОЩЖ проведение химиотерапии и лучевой терапии не рекомендуется в виду отсутствия доказательной базы.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

РОЩЖ – опухоль, не чувствительная ни к химиотерапии, ни к радиотерапии. У большинства пациентов с РОЩЖ лучевая терапия не приводит к замедлению роста опухоли или снижению ее гормональной активности. Имеются сообщения об успешном использовании лучевой терапии в качестве адъювантного лечения после хирургической операции, однако из-за маленькой выборки пациентов и неоднозначности результатов, этот метод лечения не рекомендуется.

Лечение отдельных групп пациентов

Лечение ПГПТ во время беременности

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является единственным эффективным методом при повышении уровня кальция более 2,75 ммоль/л. Паратиреодиэктомия эффективно устраняет стойкую гиперкальциемию матери и как следствие уменьшает риски развития осложнений у плода. Консервативная терапия ПГПТ во время беременности может приводить к увеличению частоты неонатальных осложнений (53%) по сравнению с хирургическим удалением аденомы ОЩЖ (только 12,5%).

Хирургическое лечение оптимально проводить во втором триместре беременности, когда завершен органогенез и риск преждевременных родов по сравнению с третьим триместром значимо ниже. Тем не менее, при выявлении ПГПТ в третьем триместре беременности вопрос о целесообразности хирургического лечения остается спорным и должен решаться в индивидуальном порядке. В случае, если операция может быть отсрочена (умеренно выраженная гиперкальциемия), хирургическое удаление образования ОЩЖ должно быть выполнено как можно раньше после родоразрешения с целью предупреждения гиперкальцемического криза. В ряде случаев требуется одновременное выполнение кесарева сечения и паратиреоидэктомии, что снижает риски как для плода, так и для матери. Эффективность паратиреоидэктомии в профильном учреждении достигает 95%, при этом риск послеоперационных осложнений составляет всего 1-3% (парез возвратного нерва, гипокальцемия). Интраоперационное определение паратгормона (ПТГ) необходимо для оценки радикальности операции.

Консервативное ведение

В случае мягких форм ПГПТ с умеренным повышением уровня кальция допускается консервативное ведение пациенток с применением интенсивной регидратации и ограничением потребления кальция и при необходимости добавлением петлевых диуретиков для форсированного диуреза. При недостаточности витамина D рекомендуется назначение нативных препаратов витамина D, так как это препятствует дальнейшему вторичному повышению уровня ПТГ, и необходимо для профилактики развития неонатальной гипокальциемии в раннем послеродовом периоде и синдрома «голодных» костей у матери. Однако, быстрое насыщение препаратами витамина D может привести к гиперкальциемическому кризу, поэтому рекомендуется использование небольших доз 500-1000 ЕД и частый контроль показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Медикаментозная терапия

Фармакотерапия ПГПТ при беременности лимитирована вследствие потенциального вреда для развития плода.

Кальцитонин относится к препаратам категории C. Кальцитонин не проникает через плацентарный барьер, что считается его преимуществом. Однако, его низкая эффективность и риск развития тахифилаксии ограничивает его применение во время беременности.

Бисфосфонаты относятся к классу препаратов категории С. В настоящее время отсутствуют контролируемые рандомизированные клинические исследования безопасности применения алендроновой кислоты при беременности и в период лактации. В исследовании на животных, использование высоких доз бисфосфонатов (в 8 раз превышающих среднетерапевтические) у беременных крыс характеризовалось тератогенным эффектом: появление костных мальформаций и нарушение эндохондриального развития костей плода. В литературе представлены единичные случаи использования бисфосфонатов при беременности, не сопровождавшиеся развитием тератогенных эффектов, тем не менее их назначение не рекомендуется.

Кальцимеметики относятся к классу препаратов категории С. На сегодняшний день отсутствуют достоверные данные о влиянии препарата на обмен кальция плода. Кальций-чувствительные рецепторы присутствуют в плаценте, следовательно, применение цинакальцета может нарушить трансплацентарный транспорт кальция и вызвать подавление секреции ПТГ плода и как следствие последующую неонатальную гипокальциемию. С другой стороны, отрицательное влияние кальцимиметиков на активность околощитовидных желез плода, находящихся в супрессивном состоянии на фоне первичного гиперпаратиреоза у матери, не представляется значимым. В литературе описаны единичные случаи успешного применения кальцимиметиков во время беременности.

Развитие первичного гиперпаратиреоза во время беременности наблюдается достаточно редко. Незначительное повышение ПТГ и кальция могут длительно оставаться незамеченными, так как симптомы данного заболевания при беременности остаются неспецифичными. Тем не менее, первичный гиперпаратиреоз ассоциирован с высоким риском развития осложнений матери, ребенка, а также высокой смертностью. Ранняя диагностика и выбор оптимальной тактики являются приоритетными в данной группе пациентов. Хирургическое лечение является единственным эффективным и предпочтительным методом лечения в случае тяжелых форм заболевания. Однако в случае мягких форм первичного гиперпаратиреоза допускается консервативное ведение под тщательным контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Лекарственные препараты

Прочие препараты, влияющие на минерализацию кости

Петлевые диуретики простые

Бифосфонаты для лечения опухолей, связанных с нарушениями кальция

Кальцитонины

Антисоматотропные гормоны