Первичный гиперпаратиреоз

Сокращения
МКБ-10
E21.0Первичный гиперпаратиреозE21.1Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубрикахE21.2Другие формы гиперпаратиреозаE21.3Гиперпаратиреоз неуточненныйE21.4Другие уточненные нарушения паращитовидной железыE21.5Болезнь паращитовидных желез неуточненнаяD44.8Поражение более чем одной эндокринной железыD35.1Паращитовидной [околощитовидной] железыC75.0Паращитовидной [околощитовидной] железыE83.5Нарушения обмена кальция

1. 2016 Клинические рекомендации "Первичный гиперпаратиреоз" (Российская ассоциация эндокринологов).

Симптомы и признаки

Клиническая картина

В большинстве случаев манифестный ПГПТ сопровождается нарушениями опорно-двигательного аппарата (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, деформации костей, переломы, нарушения походки), патологией почек (нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), желудочно-кишечного тракта (рецидивирующие дефекты слизистой двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы - панкреокалькулез) и нейрокогнитивными расстройствами. Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца), в прямой зависимости от уровня ПТГ, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек. Тем не менее, в консенсусе 2014 г. утверждается, что пока нет убедительных данных считать нейрокогнитивные и сердечно-сосудистые расстройства характерными клиническими проявлениями ПГПТ, несмотря на то, что в ряде исследований было показано улучшения этих симптомов после хирургического лечения

По данным литературы ПГПТ может являться дополнительным фактором риска развития ожирения, приводит к повышению риска развития инсулинорезистенстности, повышает риск развития СД 2 типа, проатерогенных нарушений липидного спектра крови, вторичной гиперурикемии.

Жалобы и анамнез

Наиболее распространенные жалобы при ПГПТ представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Основные клинические синдромы и симптомы ПГПТ в российской популяции

Частота

Жалобы

Пояснения

Частота, %

Нарушения опорно-двигательного аппарата

91%

Боли в костях

66

Деформации скелета

20

Патологические переломы

Всего:

Из них множественные

36

Снижение роста

33

Костные разрастания

8

Артралгии

Всего:

В мелких суставах кисти

В крупных суставах

Из них в т/б суставах

58

12

88

49

Нарушение походки

37

Миопатия

46%

Мышечная слабость

46

Атрофия мышц

30

Нефропатия

60%

Нефролитиаз

Немые конкременты

Почечные колики

24

Инсипидарный синдром

Полидипсия

18

Полиурия, никтурия

40

Нейропатия

75%

Общая слабость

75

Судороги

14

Депрессии

60

Психотические состояния

6

Гастропатия

22%

Язвенные поражения верхних отделов ЖКТ

18

Задержка стула

46

Анорексия

20

Кардиопатия

61%

АГ

61

Аритмии

При сборе анамнеза необходимо учитывать прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен. Препараты, оказывающие на него влияние, указаны в таблице.

Препараты, влияющие на фосфорно-кальциевый обмен

Наименование препарата

Механизм действия

Гидрохлоротиазид

Увеличение реабсорбции Ca++ в почках

Препараты лития

Повышение порога чувствительности ОЩЖ с увеличением уровня кальция и ПТГ крови

Бисфосфонаты

Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции

Деносумаб

Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции

Цинакальцет

Кальцимиметическое действие со снижением концентрации ПТГ и как следствие уменьшение содержания кальция в сыворотке крови

Терипаратид

Рекомбинантный человеческий ПТГ, подобно эндогенному гормону увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, потенциально может определяться в рамках гормонального анализа

Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза

В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, и редко возникает в рамках наследственных синдромов. Данные синдромы, как правило, проявляют себя в более молодом возрасте, и с одинаковой частотой поражают и мужчин, и женщин. С появлением молекулярно-генетических исследований диагностика стала более достоверной, что крайне важно, как для пациентов с имеющимися симптомами, так и асимптомных носителей мутации в семье, для проведения регулярного скрининга с целью своевременного выявления других компонентов синдрома и выбора оптимальных методов их лечения.

Генетические синдромы, ассоциированные с ПГПТ, представлены в таблице 9.

Таблица 9. Наследственные синдромы, в рамках которых возникает ПГПТ

МЭН 1

МЭН 2А*

МЭН 4

HPT-JT

FHH

FIHP**

OMIM#

131100

171400

610755

145001

145980

145000

Тип наследования

АД

АД

АД

АД

АД

АД

Локус на хромосоме

11q13

10q11.2

12p13.1

1q31.2

3q13.3-21

2p130.3-14

Мутация в гене

MEN1

RET

CDKN1B

HRPT2/CDC73

CASR

Неизвестны

Кодируемый белок

Менин

RET

р27(Kip1)

Парафибромин/CDC73

CaSR

Другие проявления

Опухоли аденогипофиза и эндокринной части поджелудочной железы, другие нейроэндокринные и неэндокринные опухоли

Медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома

Опухоли аденогипофиза, карциноиды, образования поджелудочной железы и надпочечников и др.

Оссифицирующие фибромы нижней челюсти, опухоли почек и матки

Хондрокальциноз, панкреатит

Сокращения:

АД – аутосомно-доминантный;

MEN1 – ген, кодирующий белок менин;

RET – протоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы;

CDKN1B – ген, кодирующий циклин-зависимый ингибитор киназы р27(Kip1);

HRPT2/CDC73 – ген, кодирующий белок парафибромин;

CASR – ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор.

* Синдром МЭН 2А как причина FIHP не встречается.

** В некоторых семьях с FIHP были обнаружены мутации в генах MEN1, CASR или CDC73/HRPT2.

  • Наследственные формы ПГПТ следует заподозрить при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
  • наличие родственника первой линии родства с ПГПТ;
  • возраст пациента менее 40 лет;
  • множественное поражение ОЩЖ;
  • рецидив ПГПТ после исходно радикально выполненной паратиреоидэктомии;
  • рак ОЩЖ;
  • наличие данных о сопутствующих заболеваниях, характерных для конкретного наследственного синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

  • Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
  • рецидив ПГПТ после оперативного лечения с первоначальным достижением ремиссии, возраст моложе 40 лет, множественное поражение ОЩЖ;
  • клинические проявления патологии гипофиза;
  • плохо контролируемая гипертония, гипертонические и симпатоадреналовые кризы;
  • гипогликемии, частые обострения язвенной болезни, диарея, кризы, подозрительные на карциноидный синдром.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН 1) - это редкое аутосомно-доминантное заболевание, частота 2-3 на 100 000 населения. Причина – мутация гена МЕN1, расположенного на длинном плече 11-й хромосомы (11q13). Ген МЕN1 кодирует 610-аминокислотный белок менин. Его функции до сих пор полностью не изучены. Известно, что менин обладает свойствами супрессора опухолевого роста, участвуя в процессах репликации и репарации ДНК, транскрипции и модификации хроматина. МЭН 1 – наиболее частая причина наследственного ПГПТ, ответственен за 2-4% от всех случаев ПГПТ. ПГПТ – наиболее частый компонент синдрома (более 90% случаев), часто бывает первым проявлением синдрома (в 85% случаев). Другие компоненты синдрома: 1) энтеропанкреатические опухоли (60-70%): гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона), инсулиномы, гормонально-неактивные опухоли; опухоли, секретирующие возоактивный интестинальный полипептид (ВИПомы), панкреатический полипептид; 2) аденомы гипофиза (пролактиномы, соматотропиномы, соматопролактиномы, кортикотропиномы и гормонально-неактивные аденомы); 3) опухоли в более 20 других эндокринных и неэндокринных тканях (опухоли коры надпочечника, лицевые ангиофибромы, коллагеномы, нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта, бронхопульмональные, тимуса и пр.).

  • Лабораторно-инструментальные методы обследования, необходимые для диагностики синдрома множественных эндокринных неоплазий 1, должны быть направлены на поиск аденом гипофиза и энтеропанкреатических опухолей (основные МЭН-1-ассоциированные опухоли), а также опухолей надпочечников.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

1. Для диагностики аденом гипофиза проводятся следующие обследования:

  • МРТ головного мозга (при необходимости – с контрастированием);
  • консультация окулиста с осмотром глазного дна и измерением полей зрения;
  • при подозрении на пролактиному: исследование уровня пролактина и биоактивного пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин);
  • при подозрении на СТГ - (соматотропный гормон, гормон роста) продуцирующую аденому: инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), СТГ в ходе орального глюкозо-толерантного теста на 0, 15, 30, 60 и 90 минутах; при наличии сахарного диабета – возможно исследование ритма СТГ (5 точек в течение 2-х часов с интервалом в 30 мин.);
  • при подозрении на кортикотропиному и другие варианты гиперкортицизма: Уровни кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови (два измерения - 8 часов и 23 часа), свободный кортизол в вечерней слюне в 23 часа, исследование экскреции кортизола с суточной мочой, малая дексаметазоновая проба (по уровню кортизола в крови), при отрицательном результате - большая дексаметазоновая проба. При низком уровне АКТГ, отрицательной большой дексаметазоновой пробе - КТ надпочечников. При высоком уровне АКТГ, отсутствии микроаденомы гипофиза, отрицательной дексаметазоновой пробе - поиск опухоли, источника эктопической продукции АКТГ: КТ органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, ЭГДС, колоноскопия, УЗИ брюшной полости, щитовидной железы, органов малого таза; анализ крови на серотонин, хромогранин А, исследование 5-оксииндолуксусной кислоты в суточной моче.

2. Для диагностики энтеропанкреатических опухолей:

  • инструментальная диагностика: УЗИ брюшной полости стандартное и с пищеводным датчиком (ЭндоУЗИ), КТ органов брюшной полости, эзофагогастроскопия, колоноскопия, ангиография поджелудочной железы.
  • лабораторная диагностика: при подозрении на инсулиному - 72-часовая проба с голоданием с определением каждые 3 часа глюкозы в крови; иммунореактивного инсулина, С-пептида, кортизола исходно и при снижении глюкозы менее 2 ммоль/л или клинической гипогликемии; при подозрении на гастриному - уровень гастрина в крови исходно (диагностически значимый уровень более 200 иг/мл и/или выявление «большого» гастрина) и на стимуляционной пробе с глюконатом кальция или секретином; при подозрении на глюкагону, випому и другие редкие опухоли ЖКТ -соответственно исследование глюкагона, вазо-интестинального полипептида, поджелудочного полипептида, соматостатина, как в базальных условиях, так и на фоне проведения стимуляционных тестов, а также определение в крови хромогранина А.

3. Для диагностики опухолей надпочечников:

  • МСКТ забрюшинного пространства;
  • при выявлении опухоли для подтверждения ее гормональной активности: исследование уровней метанефрина и норметанефрина в суточной моче, определение уровня альдостерона и ренина в крови и их соотношения (только при наличии АГ), а также исследования, направленные на подтверждение или исключение гиперкортицизма.

4. При наличии минимум двух основных МЭН-1 ассоциированных образований, или при наличии родственника первой линии родства с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1, показано проведение молекулярно-генетического исследования с целью исключения мутаций в гене MENIN.

  • Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
  • наличие медуллярного рака щитовидной железы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;
  • наличие феохромоцитомы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;
  • данные о наличии медуллярного рака щитовидной железы и/или феохромоцитомы и/или синдрома МЭН-2А у родственников первой линии родства.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А) - редкое аутосомно-доминантное заболевание. Обусловлен мутацией в гене RЕТ, расположенном у центромеры 10-й хромосомы и кодирующем тирозинкиназу геt. ПГПТ встречается в 20-30% случаев МЭН-2А. Другие компоненты синдрома: медуллярный рак ЩЖ (МРЩЖ) (97-100%), феохромоцитома (50%). Средний возраст манифестации – 38 лет. ПГПТ никогда не бывает первым проявлением синдрома, а диагностируется значительно позже диагностики и лечения МРЩЖ, крайне редко – во время проведения тиреоидэктомии. В случае МЭН 2 синдрома приоритетным является хирургическое лечение медуллярного рака щитовидной железы.

    • Диагностический поиск синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
    • рак ОЩЖ;
    • наличие поликистоза почек, опухолей почек;
    • наличие опухолей матки;
    • наличие оссифицирующих фибром нижней/верхней челюсти;
    • наличие родственника первой линии родства с синдромом HPT-JT.

    Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

    Комментарии:

    Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти - редкое аутосомно-доминантное заболевание. Причина – мутация гена CDC73 (другое название HRPT2), кодирующем парафибромин. ПГПТ является первым проявлением у более 95% пациентов. ПГПТ имеет более агрессивное течение, с большей частотой встречаются карциномы ОЩЖ (в 10-15% случаев), тяжелая гиперкальциемия, гиперкальциемические кризы. Чаще развивается в позднем подростковом возрасте и старше. Другие компоненты синдрома: фиброзно-костные опухоли нижней и/или верхней челюстей (оссифицирующие фибромы), опухоль Вильмса, папиллярная карцинома почки, поликистоз почек.

      • Другие редкие наследственные синдромы, в рамках которых может возникать ПГПТ, могут быть заподозрены при наличии нижеперечисленных признаков, характерных для каждого синдрома.

      Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

      Комментарии:

      При наличии клинических признаков синдрома МЭН-1, и в отсутствие мутации в гене MEN1, можно заподозрить синдром множественных эндокринных неоплазии 4 типа (МЭН 4) – «МЭН-1-подобное» состояние, фенокопия МЭН 1. Обусловлен мутацией в гене CDKN1B. Наиболее частые компоненты синдрома – ПГПТ и аденомы гипофиза. Другие проявления: карциноиды бронхов и желудка, гастринома, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования поджелудочной железы и надпочечников. Встречается крайне редко, в мире описаны единичные случаи. Лечение – удаление единичной аденомы ОЩЖ либо субтотальная ПТЭ. С учетом малочисленности выявленных случаев, четкие рекомендации не разработаны.

      При наличии сочетания асимптомно протекающего ПГПТ и относительной гипокальциурии (соотношение кальция/креатинина в моче менее 0,01) можно заподозрить семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (familiar hypocalciuric hypercalcemia, FHH1) - редкое аутосомно-доминантное заболевание с доброкачественным течением. Причина – инактивирующая мутация гена кальций-чувствительного рецептора CASR. Симптомы заболевания обычно отсутствуют, но могут встречаться хондрокальциноз, кальцификация сосудов, панкреатит, конкременты в желчном пузыре. Рекомендовано динамическое наблюдение за такими пациентами, поскольку ПТЭ не способна скорректировать изменение порога кальций-зависимой секреции ПТГ. При развитии симптомов ПГПТ возможно проведение субтотальной ПТЭ, хотя при этом сохраняется высокая вероятность сохранения гиперкальциемии.

      При наличии в семье нескольких членов с ПГПТ и отсутствием других эндокринных и неэндокринных опухолей, можно заподозрить семейный изолированный гиперпаратиреоз (familiar isolated hyperparathyroidism, FIHP) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся одиночным или множественным поражением ОЩЖ в отсутствие других эндокринных и неэндокринных опухолей. В настоящее время описано более 100 семей с FIHP, но генетическая основа в большинстве случаев остается неизвестной. В 20-23% случаев заболевание обусловлено герминативной мутацией MEN1, в 14-18% - CASR, реже – CDC73, крайне редко -  CDKN1A, CDKN2B, CDKN2C. ПГПТ в рамках FIHP может проявляться гиперкальциемией, остеопорозом и НЛ, или же протекать асимптомно. Лечение – хирургическое. При поражении одной ОЩЖ проводится ПТЭ, при множественном поражении – субтотальная ПТЭ. При наличии мутаций MEN1 и CDC73 – лечение как при МЭН 1 и HPT-JT.

      Рак околощитовидных желез

      РОЩЖ - редкая патология, характеризующаяся тяжелым течением и высокой смертностью вследствие выраженной гиперкальциемии. Карцинома ОЩЖ относится к медленно прогрессирующим опухолям и часто диагноз удается установить лишь спустя годы от начала заболевания в случае рецидива заболевания или на стадии метастазирования. Предоперационная верификация РОЩЖ, представляет серьезную проблему для врачей различных специальностей.

      Клиническая картина неспецифична и, как правило, обусловлена симптомами гиперкальциемии: мышечная слабость, боли в костях, тошнота и рвота, диспепсические явления, потеря веса, анорексия, полиурия и полидипсия, депрессия или психозы.

      Считается, что для РОЩЖ характерна быстрая манифестация заболевания, более тяжелое течение, обусловленное выраженными нарушениями фосфорно- кальциевого обмена и повышенной продукцией ПТГ чем при доброкачественном новообразовании ОЩЖ (см. табл. 10). Более того, в 10% случаев PОЩЖ развивается гиперкальциемический криз (уровень кальция достигает 3-4 ммоль/л, уровень ПТГ, в среднем, превышает 3 нормы).

      • Врач должен заподозрить наличие злокачественного образования ОЩЖ у пациентов с ПГПТ, имеющих одно или несколько из следующих признаков:
      • повышение ПТГ более чем в 3 раза;
      • тяжелая гиперкальциемия (уровень альбумин скорректированного кальция в сыворотке > 3 ммоль/л);
      • пиперкальциемические кризы;
      • пальпируемое образование;
      • размер образования более 3 см. 

      Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

      Комментарии:

      Принято считать, что для РОЩЖ характерна более тяжелое течение и яркая клиническая картина, тем не менее, в литературе описаны бессимптомные случаи РОЩЖ (от 10% до 25% от всех РОЩЖ), при которых клиническая картина ограничена лишь механическим воздействием на окружающие ткани т.е. «масс-эффектом». «Масс-эффект» может проявляться ощущением инородного тела в области шеи, осиплостью голоса и дисфагией, что обычно не беспокоит пациентов с доброкачественным новообразованием ОЩЖ. Чувство кома в горле встречается примерно у 40% пациентов с РОЩЖ, что может быть ошибочно расценено как объемное образование щитовидной железы или тимуса.

      Таблица 10. Сравнительная таблица клинических и биохимических проявлений злокачественного и доброкачественного новообразования (Мокрышева Н.Г., 2011, Pasieka JL, 2012)

      Признаки

      Аденома ОЩЖ

      Карционома ОЩЖ

      Соотношение ж/м

      4/1

      1/1

      Уровень кальция крови (ммоль/л)

      2,7-2,9

       > 3

      Уровень ПТГ (нг/мл)

       < 2(N)

       > 3-10(N)

      Манифестация заболевания

      50-60 лет

      40-50 лет

      Пальпируемое образование

       < 2 % случаев

      30-76% случаев

      Фиброзно-кистозный остеит

      5%

      40-75%

      Нефролитиаз

      10-15%

      40%

      Заболевания почек и костей

      редко

      40-50%

      Асимптомное течение

      60-80%

      2%

      Объем образования

       < 6 см3

       > 6 см3

      • При подозрении на РОЩЖ, с целью топической диагностики образования, оценки инвазии опухоли в соседние структуры и исключения местных и/или отдаленных метастазов показано проведение УЗИ ОЩЖ и КТ области шеи и средостения, органов брюшной полости с контрастным усилением.

      Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

      Комментарии:

      УЗИ предоставляет общую характеристику образования, такие как размер и его расположение. Зарубежными авторами предполагается, что размер опухоли более 3 см более характерно для РОЩЖ чем для аденомы. По отечественным данным риск малигнизации возрастает в 3 раза при образованиях от 6 см3. Такие ультразвуковые характеристики как гипоэхогенность, неравномерность контуров, дольчатое строение образования и кальцификация более характерны для РОЩЖ чем для аденомы. В тоже время отсутствие признаков внутриопухолевой васкуляризации, толстой капсулы во многом позволяет исключить злокачественное новообразование.

      С целью уточнения локализации ОЩЖ, степени инвазии опухоли в соседние структуры, степени поражения лимфатических узлов предпочтение отдается КТ с контрастным усилением.

      Примечание: Наиболее перспективным визуализирующим методом исследования РОЩЖ представляется ПЭТ/КТ с 18-фтордезоксиглюкозой, который признан эффективным методом для диагностики злокачественных новообразований таких как лимфомы, рак молочной железы, рак легких, и т.д. Фтордезоксиглюкоза захватывается тканями с повышенным метаболизмом глюкозы, какими являются злокачественные новообразования. Захват радиофармпрепарата опухолевыми клетками позволяет определить локализацию мелких образований, метастазов, диагностировать рецидив заболевания. Однако учитывая высокую стоимость исследования данный метод в настоящее время широко не распространен.

      • Проведение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с целью цитологического исследования при подозрении на РОЩЖ противопоказано ввиду риска распространения опухолевого процесса на соседние структуры во время проведения процедуры.

      Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

      Комментарии:

      ТАБ образования ОЩЖ следует избегать, во- первых по причине низкой информативности в качестве дифференциальной диагностики между доброкачественным и злокачественным образованием, во-вторых, имеется высокий риск распространения опухолевых клеток по ходу биопсийного тракта.

      Гиперпаратиреоз и беременность

      Гиперпаратиреоз беременных – редкое состояние, его истинная распространенность остается неизвестной. Незначительное повышение ПТГ и кальция могут оставаться незамеченными на протяжении всей беременности, и в большинстве случаев выявление заболевания является случайной находкой. При этом осложнения ПГПТ во время беременности наблюдаются в 67% случаев у матерей и в 80% у плодов. Без лечения в 20-30% случаев это состояние может привести к гибели плода или новорожденного.  

      Учитывая низкую распространенность, в настоящее время не существует однозначной концепции по тактике ведения ПГПТ у беременных.

      Постановка диагноза ПГПТ во время беременности

      Гиперкальциемия относится к одним из основных биохимических маркеров ПГПТ. При беременности в результате активного транспорта кальция от матери к плоду и повышения его экскреции с мочой, гипоальбуминемии уровень общего кальция может снижаться, что значимо затрудняет своевременную постановку диагноза. Таким образом, первичная диагностика ПГПТ при беременности должна основываться на оценке кальциемии с определением ионизированной формы, являющейся наиболее информативным показателем.

      Диагноз ПГПТ должен быть заподозрен при выявлении повышения альбумин скорректированного или ионизированного кальция, при гипофосфатемии в сочетании с увеличением уровня ПТГ. Кроме того, обследование на предмет гиперпаратиреоза должно проводиться в случае любых метаболических нарушений костной системы, при нетравматических переломах, при рецидивирующей мочекаменной болезни, при стойком панкреатите и рецидивирующих язвах желудка или двенадцатиперстной кишки, при инсипидарном синдроме.

      Основным методом топической диагностики при беременности в данной ситуации является ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи. Компьютерная томография, сцинтиграфия околощитовидных желез, магнитно-резонансная томография обычно не используются из-за потенциального риска для плода.

      Клинические проявления и осложнения со стороны матери и плода

      Согласно данным литературы примерно в 23% случаев ПГПТ при беременности может протекать асимптомно. При этом единственным проявлением заболевания остается гиперкальциемия, выявление которой, к сожалению, не всегда приводит к выяснению ее причины, определению уровня ПТГ и поиску образований околощитовидных желез.

      Развитие клинических проявлений коррелирует со степенью выраженности гиперкальцемии и характеризуется как костными, так и висцеральными нарушениями. Нефролитиаз считается одним из наиболее частых проявлений ПГПТ во время беременности и встречается в 26-36% наблюдений. К другим нарушениям относятся депрессия, запоры, низкотравматичные переломы, нарушения ритма сердца у матери, панкреатит, гиперкальциемический криз или неукротимая рвота беременных. В ряде случаев отсутствие своевременной диагностики и лечения заболевания приводит к развитию острой почечной и сердечно-сосудистой недостаточности.  Поражение центральной нервной системы возникает только при крайне выраженной гиперкальциемии и проявляется психозами, изменением сознания от сумеречного до комы. Артериальная гипертензия и преэклампсия наблюдается у 25% беременных женщин с манифестной формой ПГПТ.

      Гиперкальциемический криз - наиболее опасное осложнение первичного гиперпаратиреоза, который чаще развивается в раннем послеродовом периоде после прекращения оттока материнского кальция через плаценту к плоду. В этих случаях уровень кальция обычно превышает 3,5 ммоль/л, сопровождается тошнотой, рвотой, крайне выраженной слабостью и психическими расстройствами Гиперкальциемический криз ассоциирован в 25% наблюдений с перинатальной смертностью и в 50% - неонатальной тетанией. В ряде случаев развивается уремия, приводящая к летальному исходу.

      Осложнения со стороны плода отмечаются в 80% случаев ПГПТ у беременных, не получивших своевременное патогенетическое лечение. Наиболее частым и серьезным осложнением материнской гиперкальциемии является гипокальциемия новорожденных, проявляющаяся как тетанией, так и мертворождением. Shangold M. и соавт. проанализировали 63 случая ПГПТ, возникшего во время беременности. Перинатальные осложнения отмечались в 46% наблюдений, неонатальные осложнения – в 45%. Тетания являлась основной причиной смертности. Перинатальная смертность зафикисрована в 25% случаев. К другим фетальным осложнениям относятся преждевременные роды (13%), внутриутробная задержка плода, неонатальная тетания (25%), мертворождение и редко стойкий гипопаратиреоз.

          Алгоритм диагностики

          Дифференциальная диагностика

          Целью дифференциальной диагностики ПГПТ с другими состояниями, сопровождаемыми повышением уровня кальция, является определение причины гиперкальциемии, что позволило бы назначить соответствующее лечение, направленное на ликвидацию первичного заболевания. У некоторых больных угрозу для жизни представляет само повышение сывороточной концентрации кальция, которое требует немедленной коррекции. В этой ситуации необходимо как можно раньше определить причину, лежащую в основе гиперкальциемии, а также начать соответствующее лечение.

          Первым шагом в дифференциальной диагностике является сбор полного и детального анамнеза, во время которого обращают особое внимание на известные симптомы, связанные с гиперкальциемией. 

          Наиболее распространенными причинами бессимптомной гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и применение различных лекарственных препаратов. В числе последних диуретики из группы тиазидов и производные витамина D. Бессимптомная гиперкальциемия может быть постоянным или случайно обнаруженным проявлением «скрытых» новообразований или саркоидоза. Для последнего, однако, характерны определенные клинические признаки. Редкую причину бессимптомной гиперкальциемии, которую обычно обнаруживают случайно, представляет семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Основные причины гиперкальциемии представлены в табл. 2. Следует помнить, что ПГПТ является причиной гиперкальциемии в два раза чаще по сравнению со всеми остальными причинами.

          Таблица 2. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии

          Причины гиперкальциемии

           Комментарии

          I. ПТГ-зависимая гиперкальциемия

          1. ПГПТ

          Эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном и повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ)

          2. Третичный гиперпаратиреоз

          Третичный гиперпаратиреоз — это возникновение гиперкальциемии в результате автономного избыточного выделения ПТГ у больных с вторичным гиперпаратиреозом. Основная причина: неэффективное лечение вторичного гиперпаратиреоза, что приводит к длительной стимуляции секреции ПТГ клетками околощитовидных желез и их гиперплази, а затем в околощитовидных железах формируются аденомы. Возникает чаще всего у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе или после аллотрансплантации почки.  С момента формирования аденом паращитовидных желез процесс усиленного выделения паратгормона приобретает неконтролируемый характер – даже успешная пересадка почек пациенту не устраняет повышения паратгормона крови.

          Показана тотальная или субтотальная паратиреоидэктомия, если, несмотря на консервативное лечение, если несмотря на консервативную терапию концентрация ПТГ в сыворотке составляет > 1000 пг/мл, гиперкальциемия > 3 ммоль/л, присутствует устойчивый зуд кожи, костные боли, кальцификация других, кроме костей, тканей (в легких, мышцах, коже) или тяжелая миопатия.

          3. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH)

          Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия – редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное дефектом кальциевых рецепторов в почках и околощитовидных железах. Причина возникновения заболевания – инактивирующие мутации гена рецептора. Измененные рецепторы хуже связывают кальций, поэтому нормальная сывороточная концентрация кальция воспринимается как пониженная. В результате околощитовидные железы синтезирует большее количество ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция.

          4. Ассоциированная с приемом препаратов лития

          Повышает порог чувствительности ОЩЖ к кальцию и может приводить к повышению уровня кальция и ПТГ крови.

          II. ПТГ-независимая гиперкальциемия

          1. Неоплазии:

          • Паранеопластическая секреция ПТГпП
          • Заболевания, ассоциированные с локальным остеолизисом (включая метастазы)

          ПТГ-подобные пептиды связываются с рецепторами ПТГ в костях и почках, вызывая усиленную резорбцию костей, угнетение цАМФ в моче. Все это приводит к гиперкальциемии. ПТГ-подобные пептиды в крови выявляют примерно у 80% больных с паранеопластической гиперкальциемией.

          Метастазы р остеобластов. От соотношения активности остеокластов и остеобластов зависит тип метастаза - остеолитический или остеопластический.

          2. Избыточное действие витамина D

          • Передозировка препаратами нативного витамина D или активных метаболитов витамина D
          • Гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез и др.)
          • Синдром Вильямса

          Риск передозировки при уровне 25 ОН витамина D более 150 нг/мл

          Назначение активных метаболитов витамина D в дозе 0,5 мкг в сутки и более может самостоятельно способствовать развитию гиперкальциемии у некоторых пациентов.

          Повышение выработки кальцитриола в гранулемах, как следствие развитие гиперкальциемии и супрессия уровня ПТГ.

          Нарушения в развитии, включая надклапанный аортальный стеноз, лицо эльфа, умственная отсталость. Гиперкальциемия проявляется в первые 4 года жизни.

          4. Тиреотоксикоз

          Прямое действие тиреоидных гормонов на резорбцию костей, что приводит к гиперкальциемии (обычно не более 2,75 ммоль/л, при этом отмечается сниженный уровень кальцитриола, ПТГ и гиперкальциурия).

          5. Надпочечниковая недостаточность

          Повышение кальция крови частично вследствие гемоконцентрации и повышенного уровня альбумина. Уровни ПТГ и кальцитриола низконормальные.

          6. Почечная недостаточность

          • Острая почечная недостаточность
          • Хроническая почечная недостаточность с адинамической костной болезнью

          В полиурическую фазу, нарушение процессов ионной реабсорбции

          При хронической почечной недостаточности развиватся вторичный гиперпаратиреоз. При этом гиперпаратиреоз, является следствием гипокальциемии, гиперфосфатемии и нарушенного обмена витамина D. В настоящее время стала чаще встречаться адинамическая костная болезнь (АКБ) характеризующаяся низким костным обменом, сниженным ПТГ, «ленивой, замороженной» костной тканью и вследствие этого гиперкальциемией и относите льно сниженными маркерами маркерами костного обмена. АКБ может быть как ятрогенной (передозировка активных метаболитов витамина D), так и следствием индивидуального течения ХБП. АКБ при терминальной ХБП значимо чаще встречается у пациентов с сахарным диабетом.

          7. Иммобилизация

          Иммобилизация резко увеличивает резорбцию костной ткани, что часто приводит к гиперкальциурии и гиперкальциемии.

          8. Метафизарная хондродисплазия Янсена

          Редкое заболевание, обусловленное нарушением энхондрального костеобразования. У пораженных лиц наблюдается карликовость и гиперкальциемия, при этом уровень ПТГ подавлен.

          9. Прием лекарственных препаратов

          • Интоксикация витамином А
          • Молочно-щелочной синдром
          • Тиазидные диуретики

          Возможно, вследствие стимуляции костной резорбции ретиноидами.

          В настоящее время встречается редко, характерная триада – гиперкальциемия, метаболический алкалоз и почечная недостаточность – при употреблении больших доз препаратов кальция одновременно с абсорбируемыми щелочами.

          Повышает выведение магния; задерживает в организме ионы кальция.

          Методы исследования

          Физикальное обследование

          Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела. При осмотре у пациентов с гиперпаратиреозом нередко можно отметить атрофию мышц, формирование «утиной походки». Следует обратить внимание на деформации скелета, наличие костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей. При тяжелом повреждении почек и развитии ХПН может наблюдаться бледность кожных покровов (с серым оттенком).

          Лабораторная диагностика

          Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования!

          Диагноз ПГПТ можно считать подтвержденным при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ (исключив третичный гиперпаратиреоз, см. "Дифференциальная диагностика"), при этом, уровень ПТГ на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы, при наличии гиперкальциемии также соответствует диагнозу ПГПТ.

          Диагноз мягкой формы ПГПТ может быть установлен при соответствии следующим критериям:

          • уровень общего кальция крови не более чем на 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) выше верхней границы нормы, принятой в конкретной лаборатории;
          • отсутствие висцеральных проявлений ПГПТ;
          • снижение МПК не более чем на 2,5 стандартных отклонения от нормативных значений МПК молодых людей (по Т-критерию) в любой измеренной области скелета (поясничные позвонки, проксимальные отделы бедренной кости, средняя треть лучевой кости) или по Z-критерию у мужчин моложе 50 лет и у женщин до менопаузы;
          • отсутствие в анамнезе указаний на патологические переломы.

          Для постановки диагноза нормокальциемического варианта ПГПТ необходимо исключить следующие состояния:

          1. Дефицит витамина D. Для подавления избыточной секреции ПТГ значение уровня 25ОНD должно составлять более 30 нг/мл (75 нмоль/л). (Иногда у пациентов после достижения уровня 25ОНD более 30 нг/мл начинает выявляться истинная гиперкальциемия. В данном случае следует пересмотреть диагноз в пользу классических форм ПГПТ, которые были «замаскированы» дефицитом витамина D).
          2. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Проведение пробы с активным метаболитом витамина D для исключения вторичного гиперпаратиреоза.
          3. Прием препаратов, влияющих на кальциевый обмен.
          4. Синдром мальабсорбции (например, при целиакии).
          5. Алиментарный дефицит кальция, магния

          Диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ может быть соответствовать критериям: постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ.

          • Рекомендовано определение уровня общего кальция и/или ионизированного кальция сыворотки крови пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков:
            1. хронические боли в костях верхних и нижних конечностях, усиливающиеся при надавливании;
            2. патологические (низкотравматичные) переломы, особенно ребер, костей таза, нижних конечностей;
            3. деформации скелета: «килевидная» грудная клетка, изменение архитек­тоники тазовой области с формированием «утиной» походки, разрастания костной ткани и т.п.;
            4. признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии при рентгенографии костей (костные кисты, подозрение на костные опухоли, эпулиды нижней или верхней челюсти, субпериостальная резорбция концевых фаланг);
            5. снижение МПК при проведении рентгеновской денситометрии до уровня остеопороза, в том числе с максимальной потерей кортикальной ткани в лучевой кости, бедренной кости в целом;
            6. кальцинаты мягких тканей;
            7. мышечную слабость, проксимальную миопатию;
            8. нефролитиаз, особенно рецидивирующий, нефрокальциноз;
            9. инсипидарный синдром (полиурия/полидипсия, не обусловленная сахарным или несахарным диабетом);
            10. ре­цидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.

          Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

          • Для подтверждения истинной гиперкальциемии рекомендуется прямое определение ионизированного кальция или расчет альбумин-скорректированного кальция.

          Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1)

          Комментарии:

          При подозрении на гиперпаратиреоз у пациентов обязательно исследуется уровень кальция крови, при этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем в одном измерении, прежде чем больному будет назначено расширенное обследование. Повышенный уровень общего кальция может быть при гемоконцентрации, например, при гиперальбуминемии, при этом уровень ионизированного кальция остается в норме.

          У большей части пациентов гиперкальциемия диагностируется поздно, поскольку определение содержания кальция не входит в обязательное рутинное обследование. Это нередко приводит к выявлению болезни на стадии тяжелых осложнений.

          Чтобы исключить ложноотрицательные или ложноположительные результаты кальциемии при изменении концентрации плазменных белков, требуется корректировка кальция на уровень альбумина крови. Формулы для расчета скоректированного кальция:

          • Общий кальций плазмы (с поправкой) (мг/дл) = измеренный уровень кальция плазмы (мг/дл) + 0.8 х (4 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/дл))
          • Общий кальций плазмы (с поправкой) (ммоль/л) = измеренный уровень кальция плазмы (ммоль/л) + 0.02 х (40 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/л)) [Dickerson RN, 2004]
          • Коэффициент пересчёта: [кальций] мг/дл х 0,25 ==>[кальций] ммоль/л

          Ложноотрицательных результатов можно также избежать путем определения ионизированного кальция (Са++). Этот показатель менее вариабельный, однако, для его определения необходимо специальное оборудование - анализатор с использованием ион-селективных электродов. Правильность определения уровня Са++ зависит от технического состояния и калибровки аппаратуры, а также от учета влияния на концентрацию кальция уровня рН крови. Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание Са++ в крови путем воздействия на процесс связывания кальция с белками. Ацидоз уменьшает связывание кальция с белками крови и ведет к увеличению уровня Са++, в то время, как алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и уменьшает его уровень. Эта корректировка заложена в программу современных анализаторов, однако в более ранних моделях не использовалась.

          • При подтвержденной гиперкальциемии с целью диагностики ПГПТ показано определение ПТГ гормона в сыворотке крови.

          Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

          • Для подтверждения ПГПТ и с целью дифференциальной диагностики с семейной гипокальциурической гиперкальциемией рекомендуется определение кальция и креатинина в суточной моче, при отсутствии хронической почечной недостаточности (СКФ более 60 мл/мин).

          Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

          Комментарии:

          Ценность определения суточной экскреции кальция с мочой подвергалась сомнению, так как гиперкальциурия при ПГПТ встречается у 30-40% пациентов. В руководстве по диагностике и лечению мягких форм ПГПТ от 2009 г., рекомендаций по обязательному использованию этого теста нет. В 2014 на основании накопленных данных об естественном течении ПГПТ было выявлено, что прогрессирование заболевания часто сопряжено с развитием нефролитиаза, что в свою очередь ассоциировано с усилением гиперкальциурии. Поэтому в консенсусе 2014 г. в показания к хирургическому лечению ПГПТ у лиц старше 50 лет внесено, что повышение экскреции кальция в суточной моче более 400 мг/сут (более 10 ммоль/сут) ассоциировано с большим риском развития осложнений и является одним из показаний к проведению паратиреоидэктомии.

          Вторым аргументом для использования измерения кальция в суточной моче по отношению к экскреции креатинина явилась необходимость дифференциальной диагностики ПГПТ и семейной гипокальциурической гиперкальциемии.

          Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия – редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное дефектом кальций-чувствительных рецепторов (CASR) в почках и околощитовидных железах. Измененные рецепторы хуже связывают кальций, поэтому нормальная сывороточная концентрация кальция воспринимается как пониженная. В результате околощитовидные железы синтезирует большее количество ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия в отличие от ПГПТ развивается в раннем возрасте. У больных с семейной гипокальциурической гиперкальциемией фракционная экскреция кальция понижена, в случае первичного гиперпаратиреоза она чаще повышена.

          Соотношение кальция/креатинина в суточной моче менее 0,01 подтверждает диагноз семейной гипокальциурической гиперкальциемии.

          Необходимо помнить, что исследование кальция в моче не информативно при снижении функции почек.

          • Пациентам с нормокальциемической и мягкой формами первичного гиперпаратиреоза целесообразно определение уровня 25 ОН витамина D для уточнения этиологии и показаний к назначению нативных препаратов витамина D.

          Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

          Комментарии:

          Для ПГПТ характерно снижение уровня 25 ОН витамина D: у большинства пациентов с ПГПТ уровень 25 ОН витамина D – менее 30 нг/мл со средними уровнями 16-18 нг/мл. Согласно данным европейской консенсусной группы по ПГПТ от 2014 г., уровень 25 ОН витамина D следует измерять всем пациентам с ПГПТ и назначать препараты нативного витамина D пациентам, у которых уровень 25 ОН витамина D менее 20 нг/мл (50 нмоль/л). Так по данным разных авторов снижение уровня 25 ОН витамина D во Франции наблюдается у 93% пациентов с ПГПТ, в Дании - у 81%, в Китае - у 56 %, (если считать при недостаточности его уровень менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), а при дефиците – менее 10 нг/мл (25 нмоль/л)). Если брать популяцию в целом, то большинство клинических рекомендаций, в том числе и Российских, предлагает нормальные значения 25 ОН витамина D выше 30 нг/мл (75 нмоль/л). В то же время, примерно у 25% пациентов с ПГПТ наблюдается повышение 1,25(ОН)2 витамина D. В большинстве случаев аномально низкого уровня 25 ОН витамина D (увеличивается метаболический клиренс последнего (за счет 24-гидроксилирования), индуцированный 1,25(ОН)2D и, возможно, повышенным уровнем ПТГ. Это подтверждается также клиническими наблюдениями, что после успешного удаления аденомы ОЩЖ концентрация 25 ОН витамина D нормализуется до среднего популяционного уровня.  Низкий уровень 25 ОН витамина D при ПГПТ ассоциируется с более низкой МПК в кортикальных костях, большими размерами паратиромы, более высокими показателями маркеров костного обмена и более частым развитием фиброзного остеита. Все эти данные послужили основанием для группы экспертов четвертого рабочего совещания по диагностике и лечению асимптомной формы первичного гиперпаратиреоза» в 2014 г. включить измерение уровня 25 ОН витамина D как обязательное исследование у пациентов с ПГПТ с последующим восполнением его недостаточности или дефицита при его содержании в крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) у пациентов с мягкими формами ПГПТ и при манифестных формах с кальциемией менее 2,8.

          Назначение препаратов витамина D у пациентов с нормокальциемическим вариантом ПГПТ может использоваться в рамках дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза.

          Длительный дефицит витамина D может приводить к развитию гиперплазии одной или всех ОЩЖ, которые формируются вследствие снижения тормозящего действия витамина D на деление клеток ОЩЖ, а также вследствие стимулирующего влияния низкого уровня кальция крови на этот же процесс.

          • Для оценки функции почек и принятия решений о ведении и лечении ПГПТ обязательно исследование уровня креатинина крови и расчет СКФ.

          Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

          Комментарии:

          При ПГПТ наблюдается частое поражение почек, которое может проявляться как нефролитиазом, так и инсипидарным синдромом, нефрокальцинозом, и как следствие, снижением почечной функции. Более того, снижение СКФ менее 60 мл/мин является показанием к хирургическому лечениюмягких форм ПГПТ. Поэтому исследование креатинина крови и расчет СКФ можно отнести к обязательным исследованиям при ПГПТ.

          • При сочетании повышения уровня ПТГ и нормокальциемии с целью дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпартиреоза показано проведение функциональных проб.

          Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

          Комментарии:

          Оценка ситуации у пациентов с повышенным уровнем ПТГ в крови и нормальным уровнем сывороточного кальция в отсутствие визуализации ОЩЖ является клинической проблемой. Данное сочетание симптомов, возможно, как при нормокальциемическом варианте ПГПТ, так и при недостаточности витамина D, а также других состояниях. В целях дифференциальной диагностики между нормокальциемическим вариантом первичного гиперпаратиреоза и вторичным гиперпаратиреозом, возникшим в результате недостаточности витамина D, необходимо проведение функциональных проб (таб.3). У пациентов с ПГПТ прием витамина D/гипотиазида приводит к возникновению гиперкальциемии при сохранении повышенного уровня ПТГ, а у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом – к снижению/нормализации уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови.

          • Рекомендовано минимум двукратное определение общего и ионизированного кальция, ПТГ минимум дважды в интервале 3–6 мес.

          Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

          Комментарии:

          Другие изменения лабораторных показателей, выявляющиеся при ПГПТ:

          - У 1/3 пациентов выявляется сниженный или низконормальный уровень фосфора крови за счет фосфатурического действия ПТГ. При нормальной функции почек может наблюдаться обратная зависимость между повышением ПТГ и снижением фосфора крови. При снижении почечной функции фосфор в пределах нормы или повышен;

          - Повышенные или верхненормальные уровни общей щелочной фосфатазы (ЩФ) и более специфичных маркеров костного метаболизма - маркеров костной резорбции (деоксипиридинолин и N-концевой телопептид в моче, β-crossLaps (С-концевой телопептид) в крови) и маркеров костеобразования (костный изофермент ЩФ и остеокальцин) при активном вовлечении скелета в патологический процесс. Определение этих показателей может быть полезным при мониторинге эффективности антирезорбтивной терапии при консервативном ведении ПГПТ.

          Инструментальная диагностика

          • Проведение ультразвукового исследования околощитовидных желез рекомендуется в качестве первого этапа визуализации при ПГПТ.

          Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

          Комментарии:

          Чувствительность метода, по разным данным, колеблется от 36 до 90%, что в большей мере связано с квалификацией специалиста, проводящего исследование. Специфичность доходит до 99%. По результатам ряда авторов, при массе железы менее 500 мг чувствительность метода снижается до 30%. По результатам исследования, проведенного в ФГБУ ЭНЦ, чувствительность УЗИ может достигать 91%, а специфичность составляет 98% у пациентов с верифицированым диагнозом ПГПТ, подвергшихся хирургическому лечению при исследовании специалистом экспертного класса.

          Преимущества:

          Неинвазивный, безболезненный, дешевый метод, отсутствие лучевой нагрузки.

          Возможно выявление сопутствующей патологии ЩЖ.

          Недостатки:

          Точность метода зависит от квалификации специалиста.

          Возможны ложноположительные результаты за счет узловых образований ЩЖ или лимфатических узлов. При атипичной локализации ОЩЖ, например, за грудиной, в позадипищеводном пространстве, возможности ультразвуковой диагностики значительно ограничены.

          При выявлении поражения более одной ОЩЖ при ПГПТ показан скрининг на генетические синдромы.

          • В случае отсутствия четкой визуализации образования ОЩЖ, малых размерах образования (менее 1,0 см), рекомендовано проведение дополнительных визуализирующих методов исследования: сцинтиграфии, компьютерной томографии шеи и средостения с контрастным усилением.

          Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

          Комментарии:

          Сцинтиграфию с 99mTc-MIBI, 99mTc-sestamibi (MIBI, МИБИ, технетрил) считают наиболее информативным методом топической диагностики при ПГПТ. Выявление увеличенных ОЩЖ проводят путем сравнения сцинтиграфических изображений, полученных при максимальном накоплении радиофармпрепарата в щитовидной железе (тиреоидная фаза исследования) и при минимальном его содержании в щитовидной железе, с максимумом накопления в патологически измененных ОЩЖ (паратиреоидная фаза исследования, через 1,5-2 часа).

          Преимущества:

          Позволяет установить локализацию как типично расположенных, так и эктопированных аденом ОЩЖ, в том числе в средостении.

          Чувствительность выявления солитарных аденом ОЩЖ составляет более 90%.

          Недостатки:

          Точность исследования варьирует в зависимости от центра (опыта специалистов), где проводится исследование (от 50-70% до 90%).

          При поражении нескольких ОЩЖ чувствительность метода снижается: ложноотрицательный результат наблюдается в 27% при наличии двух аденом ОЩЖ и до 55% - при гиперплазии ОЩЖ, что может быть связано с преимущественным захватом радиофармпрепарата наиболее активной ОЩЖ.

          Наиболее часто топическая диагностика объемных образований при ПГПТ основана на одновременной ультразвуковой визуализации и оценке активности захвата фармпрепарата в ходе сцинтиграфии с технетрилом области расположения ОЩЖ. Сочетание УЗИ и сцинтиграфии повышает чувствительность до 96-98%.

          Сцинтиграфия в сочетании с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ, SPECT) - это относительно новый и относительно дорогостоящий метод, позволяющий получить не просто проекцию распределения изотопов в органах и тканях на плоскость, а серию томографических срезов органа или части тела, что значительно повышает точность и наглядность диагностики. Достигается это за счет использования ротационной гамма-камеры, вращающейся вокруг тела больного по круговой, эллиптической или сложно-адаптивной орбите, и записи нескольких десятков сцинтиграфических изображений с последующей компьютерной реконструкцией. ОФЭКТ-изображения обеспечивают хорошую топографию и трехмерную реконструкцию, что значительно улучшает определение очага поглощения радиофармпрепарата. С учетом того, что пространственное разрешение ОФЭКТ составляет от 4 до 6 мм, выявляются практически все увеличенные ОЩЖ. Наличие картины пространственного распределения РФП в различных срезах позволяет установить источник патологической фиксации изотопа и убирает наложения («шумы»), которые неизбежно имеют место при выполнении планарной сцинтиграфии.

          При сравнении изображений, получаемых при ОФЭКТ, с данными планарной сцинтиграфии большинство исследователей отмечают существенное уменьшение количества как ложноотрицательных, так и ложноноположительных ответов. ОФЭКТ-изображения, или передние косые проекции, очень полезны для определения более точной локализации патологически измененных ОЩЖ, когда при использовании других методов велика вероятность ошибки. В первую очередь это касается опухолей эктопированных ОЩЖ и топической диагностики при рецидивах ПГПТ. Чувствительность ОФЭКТ при данном характере патологии составляет 86,8%. ОФЭКТ имеет преимущества перед пленарной сцинтиграфией при аденомах ОЩЖ, особенно при быстром вымывании радиофармпрепарата. Одной из технических особенностей планарной сцинтиграфии при патологии ОЩЖ является «motion artifact», объясняемый невозможностью положить пациента дважды в одинаковую позицию. Искажения, которые неизбежно возникают при планарной сцинтиграфии, должны выявляться и корректироваться. При выполнении ОФЭКТ этого не происходит.

          В спорных случаях, при расхождении результатов вышеуказанных методов или при подозрении на наличие множественных или эктопированных объемных образований применяется мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием.

          Аксиальная компьютерная томография с контрастным усилением позволяет достаточно точно оценить размеры и локализацию ОЩЖ, как в случае их нормального числа и расположения, так и при наличии добавочных ОЩЖ и их эктопии, в том числе в средостение. Диагностическая чувствительность КТ составляет 46–87%. Недостатками метода являются относительно низкая доступность и высокая стоимость, а также значимая лучевая нагрузка. Кроме того, исследование со стандартным шагом 5 мм возможно только при наличии желез весом 5 г и более, ошибка в данном случае не превышает 5%. В остальных случаях необходим более мелкий шаг снимков, что еще больше увеличивает лучевую нагрузку. 

          Использование однофотонной эмиссионной КТ–SPECT (single photon emissioncomputed tomography) может иметь преимущества для выявления локализации эктопии ОЩЖ в трахео-эзофагеальный желоб. Данный вид эктопии невозможно увидеть на УЗИ, а другие планарные методики (сцинтиграфия, КТ) не позволяют точно визуализировать аденому.

          Преимущества:

          Позволяет установить локализацию как типично расположенных, так и эктопированных аденом ОЩЖ.

          Чувствительность выявления солитарных аденом ОЩЖ составляет до 87%.

          Недостатки:

          Лучевая нагрузка.

          Ограничение использования метода при хронической болезни почек.

          При выявлении поражения более одной ОЩЖ при ПГПТ показан скрининг на генетические синдромы.

          • Не рекомендуется широкое использование МРТ с контрастным усилением для установления локализации патологически измененных ОЩЖ.

          Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

          Комментарии:

          Проведение МРТ с контрастным усилением возможно для установления локализации патологически измененных ОЩЖ, однако данный метод обладает рядом недостатков: дороговизна, меньшая чувствительность (по разным данным от 50 до 70%), трудности в интерпретации полученных данных, что связано с возникновением артефактов при дыхательных движениях. Возможным преимуществом является выявление эктопированных в средостение ОЩЖ, но по точности данный метод уступает КТ/МСКТ.

          • Применение позитронно-эмисионной томографии (ПЭТ) рекомендуется в отдельных случаях у пациентов с персистенцией заболевания или с рецидивом ПГПТ при отсутствии визуализации ОЩЖ с помощью других методов.

          Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

          Комментарии:

          Применение метода ограничено в связи с тем, что (F-18) фтордезоксиглюкоза также может накапливаться в ЩЖ.

          • Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ОЩЖ, артериография и селективный венозный забор крови с исследованием уровня ПТГ не рекомендуется к использованию в рутинной практике.

          Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

          Комментарии:

          Возможно проведение ТАБ предполагаемой ОЩЖ с последующим анализом уровня ПТГ в растворе, содержащем аспират с помощью стандартных наборов. Эта техника относительно безопасна и дешева, используется дли дифференциальной диагностики между образованием щитовидной и околощитовидных желез.

          Артериография и селективный венозный забор крови с исследованием уровня ПТГ применяются исключительно у пациентов, у которых с помощью неинвазивных методов не удалось визуализировать ОЩЖ. Метод требует высококвалифицированного персонала и не рекомендуется к использованию в рутинной практике.

          Примечание: при сомнительных результатах методов топической диагностики хирургическое лечение проводят с ревизией всей области возможного расположения пораженных ОЩЖ и использованием интраоперационного УЗИ.

          Иная диагностика

          • Для определения спектра и тяжести костных нарушений на фоне ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающее в себя количественную оценку минеральной плотности кости с помощью рентгеновской денситометрии, рентгенологическую оценку целостности скелета при подозрении на переломы.

          Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

          Комментарии:

          Для ПГПТ характерно значительное повышение активности костного метаболизма с увеличением частоты активацией как костеообразования, так и костеразрушения, но клинически реобладают процессы резорбции, в связи с чем определение маркеров костного обмена нецелесообразно.

          Для количественной оценки состояния костной ткани и более раннего обнаружения остеопороза проводят рентгенденситометрию. При этом оценивают состояние отделов скелета с преимущественно кортикальным строением кости, поэтому, помимо стандартного исследования состояния осевого скелета (поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости), необходимо оценивать состояние периферических костей (предплечья), имеющих преимущественно кортикальное строение и подвергающихся наибольшему воздействию ПТГ.

          Рентгенологическое обследование костей при наличии показаний (кистей, таза, трубчатых костей) необходимо проводить некоторым пациентам для выявления переломов и фиброзно-кистозной гиперпаратиреоидной остеодистрофии; поясничного и грудного отделов позвоночника в боковой проекции для исключения компрессионных переломов тел позвонков. Ценность рентгенологического исследования скелета при ПГПТ высока, поскольку позволяет обнаружить тяжелые костные нарушения, признаки фиброзно-кистозной остеодистрофии, субпериостальной резорбции, неклинических переломов. Для ПГПТ характерна определенная рентгенографическая семиотика. Костные потери в периферическом скелете сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главную роль при ПГПТ.

          Данные о распространенности переломов при ПГПТ в большинстве случаев являются ретроспективными, однако они подтверждают тот факт, что в 2 раза увеличивается риск как вертебральных, так и периферических переломов.

          • Для определения спектра и тяжести висцеральных нарушений на фоне ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающего в себя лабораторно-инструментальную оценку структуры и функции почек, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

          Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

          Комментарии:

          Почечные проявления ПГПТ включают в себя нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение скорости клубочковой фильтрации, а также нарушение концентрационной функции почек. Иногда поражение почек может быть единственным проявлением заболевания и наиболее часто протекает в виде нефролитиаза. В 13–15% случаев выявляются одиночные камни, в 25–30% — множественные и в 30–32% случаев — конкременты в обеих почках. Конкременты в почках при ПГПТ состоят преимущественно из оксалатов или фосфатов кальция.

           По результатам исследования, проведенного в ФГБУ ЭНЦ, на фоне ПГПТ происходит увеличение относительного риска образования камней в 3,7 раз и в 6,5 раз – увеличение вероятности снижения фильтрационной функции почек.

          Для оценки структуры почек необходимо проводить рутинное ультразвуковое исследование. При сомнительных результатах УЗИ целесообразно проведение КТ почек для исключения/верификации нефрокальциноза и нефролитиаза. Обнаружение нефролитиаза или нефрокальциноза, даже при отсутствии выраженной клинической картины служит абсолютным показанием к хирургическому лечению ПГПТ.

          В случаях висцеральных проявлений ПГПТ, например, в виде нефролитиаза, хирургическое удаление камня как правило не приводит к выздоровлению. Однако прогноз нефролитиаза после удаления аденомы ОЩЖ благоприятный, если не развилась ХПН.

          Всем пациентам с ПГПТ определяют скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Почечная недостаточность является одним из наиболее тяжелых и малообратимых осложнений и связана с более выраженными клиническими проявлениями, повышением риска смерти, увеличением распространенности артериальной гипертензии. Cнижение СКФ до ХБП 3-й стадии диагностируется у 17%-20% с ПГПТ, при этом часть пациентов может иметь мягкую форму заболевания.

          Поражение ЖКТ выявляется у половины пациентов с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10–15% случаев, панкреатит — в 7–12%, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз. Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением секреции гастрина и соляной кислоты при гиперкальциемии, которая возвращается к норме после удаления аденомы ОЩЖ. Течение язвы желудка при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем при язвенной болезни желудка, обусловленной другими факторами. ЭГДС используется для выявления патологии ЖКТ, характерной для ПГПТ (эрозии/язвы желудка или двенадцатиперстной кишки).

          Инструментальные методы исследования

          Компьютерная томография (КТ)
          Ультразвуковое исследование (УЗИ)