Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых

Сокращения
МКБ-10
C92.4Острый промиелоцитарный лейкоз

1. 2014 Клинические рекомендации "Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых" (Национальное гематологическое общество).

Алгоритм лечения

Рисунок. Алгоритмы ведения пациента

Рисунок. Графический дизайн ведения пациента ОПЛ по программе AIDA/mAIDA

Рисунок. Графический дизайн ведения пациента ОПЛ из группы низкого риска по программе ATO+ATRA

Медикаментозная терапия

Основные принципы:

  • Рекомендуется начать химиотерапию без промедления, без молекулярного подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендации - С (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуется назначение глюкокортикостероидных гормонов (дексаметазон) с целью профилактики развития дифференцировочного синдрома.

Уровень убедительности рекомендации - С (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Не рекомендуется лейкаферез из-за риска развития фатальных геморрагических осложнений.

Уровень убедительности рекомендации - С (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуется всем больным с доказанным ОПЛ и удовлетворяющим критериям включения проводить:

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств 1+) 

  • Рекомендуется добавление ATRA к химиотерапии в период консолидации, что улучшает долгосрочные результаты.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2+) 

  • Рекомендуется консолидация у пациентов из высокой группы риска с числом лейкоцитов более 10x 109/л с включением, по крайней мере, 1 курса химиотерапии со стандартными или средними дозами цитарабина.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2+)

  • Рекомендуется молекулярную ремиссию (по костному мозгу) оценивать методом RT-PCR после завершения консолидации с чувствительностью по крайней мере 1 на 104.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2++)

  • Рекомендуется пациентов с подтвержденной молекулярной персистенцией опухоли рассматривать как кандидатов для ТКМ.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

  • Рекомендуется для пациентов с молекулярной персистенцией заболевания, не являющихся кандидатами для ТКМ, рассмотреть вопрос об использовании триоксида мышьяка.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2++)

Поддерживающая терапия

Несмотря на то что эффективность поддерживающей терапии была доказана в 2-х рандомизированных исследованиях, продолжаются дискуссии о необходимости ее применения у больных в молекулярной ремиссии.

Российская исследовательская группа рекомендует использовать длительную двухлетнюю поддерживающую терапию у всех больных ОПЛ независимо от группы риска при обязательном молекулярном мониторинге минимальной резидуальной болезни.

  • Рекомендуется профилактика нейролейкемии интратекальным введением метотрексата, цитарабина и дексаметазона лишь у пациентов с гиперлейкоцитозом (более 10*10^9/л).
  • Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у больных из группы низкого риска, то есть, если исходное число лейкоцитов не превышало 10*10^9/л.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

При инициальном лейкоцитозе более 10*109/л (группа высокого риска) выполняется 5 люмбальных пункций (с введением трех препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем один раз в 3 месяца.

Схема химиотерапии по программе AIDA

Индукция:

  • ATRA 45 мг/м2, ежедневно, после еды (можно в 2 приема) в течение минимум 30 дней.

  • Идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день, во 2, 4, 6, 8 дни от начала приема ATRA, короткая инфузия.

Консолидация (1 курс)

  • Идарубицин 5 мг/м2 1 раз в день короткая инфузия, 1-4 дни.

Консолидация (2 курс)

  • Митоксантрон 10 мг/м2 1 раз в день короткая инфузия, 1-5 дни.

  • ATRA45 мг/м2 ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1-15 день.

Консолидация (3 курс)

  • Идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день короткая инфузия, 1 день.

  • ATRA45 мг/м2 ежедневно, ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1-15 день.

Поддерживающая терапия

  • 6-меркаптопурин 50 мг/м2 1 раз в день, постоянно в течение 2 лет от момента завершения консолидации.

    • Метотрексат 15 мг/м2 1 раз в неделю в/в в течение 2 лет от момента завершения консолидации.

    • ATRA 45 мг/м2 ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1-15 дни каждого третьего месяца в течение 2 лет от момента завершения консолидации.

Немедикаментозная терапия

Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Выполнение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ОПЛ в первой полной ремиссии не показано. Для крайне незначительной части пациентов с персистенцией МОБ после завершения консолидации трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток следует рассматривать лишь в том случае, если есть подходящий HLA-идентичный донор. Из-за того, что у этих больных могут отмечаться ранние рецидивы, может быть использована дополнительная терапия (например, ATO) с целью контроля заболевания и для достижения молекулярной ПР перед трансплантацией.

В настоящее время почти весь опыт в ТГСК был основан на использовании миелоаблативного режима кондиционирования. Данных о применении режима пониженной интенсивности при этом заболевании нет.

У пациентов из группы высокого риска развития рецидива после достижения молекулярной ПР может быть осуществлена заготовка аутологичных стволовых клеток крови с целью выполнения аутологичной ТКСК как консолидирующей терапии. При этом, необходимо, чтобы в собранном клеточном субстрате методом ПЦР химерный транскрипт не определялся. Несмотря на хорошие результаты, достигнутые при использовании этого подхода, роль трансплантации является неопределенной, поскольку, как показал ряд исследований, долгосрочная ремиссия может быть достигнута с помощью нескольких курсов ATO.

Лечение отдельных групп пациентов

Пациенты старшей возрастной группы

В отличие от других форм ОМЛ, ОПЛ у пожилых пациентов выявляется сравнительно редко и имеет относительно благоприятный исход. Эффективность лечения пожилых больных ОПЛ сопоставима с таковой у молодых. Кроме того, пожилых пациентов чаще всего относят к группе низкого риска по сравнению молодыми. Однако, у пожилых пациентов значительно выше показатели токсичности, обусловленной терапией (более высокие частоты развития сепсиса и увеличение смертности, связанной с лечением). Российская исследовательская группа рекомендует применять у пожилых пациентов протокол AIDA испанской группы, в котором предусмотрено снижение дозировок антрациклиновых антибиотиков.

  • Рекомендуется пациентов старше 60 лет в хорошем соматическом статусе лечить так же, как и остальных больных ОПЛ с учетом коррекции доз цитостатических препаратов.

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств 2++)

Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией

Было разработано несколько альтернативных подходов в лечении пациентов с ОПЛ направленных на сведение к минимуму применения химиопрепаратов. Большинство из них основаны на применении ATRA, ATO с минимальной или без химиотерапии. Эти подходы могут быть использованы у пожилых и молодых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, которым интенсивная химиотерапия противопоказана (Например, у больных с кардиальной патологией или другой серьезной органной патологией). Как и при терапии ATRA с антрациклиновыми агентами, целью лечения у таких пациентов должно быть достижение молекулярной ремиссии, с постоянным мониторингом МОБ с целью определения необходимости в дополнительной терапии.

  • Рекомендуется пациентам с тяжелой сопутствующей патологией рассмотреть возможность лечения с помощью сочетания ATRA (третиноин) и ATO (триоксид мышьяка) (без использования цитостатических препаратов).

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 3)

Лечение ОПЛ при беременности

Вероятность диагностики ОПЛ во время беременности событие довольно редкое, тем не менее, вполне реальное. В этой ситуации вопрос решается схожим с лечением всех острых лейкозов образом. При диагностике ОПЛ в первом триместре рекомендуется прерывание беременности. Эта процедура должна выполняться в условиях полной трансфузионной обеспеченности тромбоцитными концентратами, свежезамороженной плазмой. После аборта немедленно начинается терапия ATRA. Если на момент планируемой процедуры у больной отмечается генерализованный ДВС синдром, то прерывание беременности целесособразно отложить до купирования геморрагических осложнений, которые могут быть нивелированы как симптоматически, так и в случаях быстрого развития лейкоза – с помощью полнодозной адекватной химиотерапии. В последнем случае беременность может быть прервана после достижения полной ремиссии – через 30-45 дней. Выполнение программной терапии ОПЛ при беременности сталкивается с вопросом о доказанных тератогенных эффектах ATRA, которые обусловлены ее антиангиогенными свойствами. Поэтому использование ретиноевой кислоты в первом триместре, когда происходит закладка всех органов плода, потенциально опасно. Применение ее в сочетании и химиотерапией во втором и третьем триместре, после формирования плаценты не только оправдано, но и необходимо. Курсы химиотерапии могут быть стандартными (7+3 с дозой даунорубицина 60 мг/м2 на введение), либо быть основаны на протоколе AIDA (монотерапия идарубицином). Международные эксперты предостерегают, что идарубицин способен проникать через плацентарный барьер в большей степени, чем даунорубицин.

Российской исследовательской группой накоплен опыт по лечению 10 беременных с доказанным ОПЛ. Применение монотерапии идарубицином в сочетании с ATRA оказалось высокоэффективным, менее токсичным в сравнении с 7+3, аномалий плода не выявлено. В литературе также существуют отдельные описания случаев по лечению ОПЛ у беременных. Во всех сообщениях лечение прошло успешно, не было зарегистрировано врожденных аномалий плода, все дети родились здоровыми. Тем не менее, в ряде сообщается о преходящих нарушениях ритма у плода. В связи с этим на фоне приема ATRA и введения антрациклиновых антибиотиков рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности у плода.

После родоразрешения рекомендуется начинать последующий курс химиотерапии не ранее, чем через 2 недели. Кормление грудью запрещено. Курс консолидации после родов должен быть выбран менее интенсивным (в частности из протокола AIDA курс однократного введения идарубицина или 4-дневное введение малых доз идарубицина), поскольку вероятность развития фатальных инфекционных осложнений у больных после родов очень высокая. Целесообразно начать прием ATRA и в конце двухнедельного цикла - выполнить введение цитостатических препаратов.

  • Рекомендуется прерывание беременности в первом триместре. Ретиноиды обладают высоким тератогенным действием и запрещены для использования в первом триместре.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 3)

  • Не рекомендуется ретиноиды, обладающие высоким тератогенным действием, для использования в первом триместре беременности.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 3)

  • Не рекомендуется применять производные мышьяка, как высоко эмбриотоксичные, в любом триместре беременности.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 4)

  • Рекомендуется у пациенток с ОПЛ в первом триместре беременности, не желающих прерывать беременность, в качестве индукции использовать даунорубицин в качестве монотерапии или в сочетании с цитарабином.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 4)

  • Рекомендуется родоразрешение выполнять в период между курсами (оптимально на 34-36 неделе).

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Несмотря на безопасность химиотерапии во 2-м и 3-м триместре беременности, ее проведение связано с высоким риском спонтанных абортов и преждевременных родов.

  • Рекомендуется выполнять еженедельный мониториг состояния плода с особым вниманием к кардиальной функции на фоне программной химиотерапии ОПЛ.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 4)

  • Рекомендуется применение глюкокортикостероидных гормонов (дексаметазон) с целью снижения риска развития легочного дистресс-синдрома у новорожденного для беременных на сроке 36 недель гестации перед родоразрешением.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2+)

  • Не рекомендуется кормление грудью после родоразрешения.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 4)

  • Не рекомендуется женщинам с ОПЛ заводить детей в период лечения ATRA во время консолидирующей или поддерживающей терапии.

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 4)

Лекарственные препараты

Препараты для лечения заболеваний глаз кортикостероиды

Противоопухолевые антибиотики

Антиметаболиты

Все остальные противоопухолевые препараты