Острый лимфобластный лейкоз у детей

Сокращения
МКБ-10
C91.0Острый лимфобластный лейкоз

1. 2016 Клинические рекомендации "Острый лимфобластный лейкоз у детей" Российское общество детских онкологов

Симптомы и признаки

Клинические симптомы ОЛЛ у детей обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. Пациенты с ОЛЛ могут предъявлять жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные и др. кровотечения), геморрагический синдром на коже, бледность. Распространение бластных клеток в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения с возможным развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков. Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы.

Сбор анамнеза при ОЛЛ подразумевает тщательный расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих системных заболеваниях и хронической патологии, наличии онкологических заболеваний у родственников. Обязателен сбор эпидемиологического анамнеза семьи: условия проживания, санитарно-гигиенический уровень окружения, наличие хронических инфекционных заболеваний у близких родственников. Очень важно уточнить, откуда поступил больной: из дома или из других лечебных учреждений. Если больной в последнее время лечился в других больницах, обязательно нужно выяснить все детали терапии, в особенности противоинфекционной терапии, а также наличие или отсутствие различных лечебно-диагностических манипуляций, таких как катетеризация, наркоз, интубация, ИВЛ.

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, а также детальную оценку состояния всех органов и систем и неврологического статуса. Особое внимание следует обратить на документирование проявлений основного заболевания (описание всех групп увеличенных лимфоузлов с размерами, размеры печени и селезенки (указываются в сантиметрах ниже края реберной дуги по среднеключичной линии), размеры яичек у мальчиков, наличие/отсутствие лейкемидов на коже) и выявление возможных очагов инфекции.

Методы исследования

Лабораторная диагностика

Верификация диагноза проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга и периферической крови, мультипараметрической проточной цитофлюорометрии клеток костного мозга и цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых лимфобластов. Диагностический период не должен занимать более 2-х суток.

  • Общий клинический (развернутый) анализ крови с обязательным цитологическим исследованием мазков рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: данные общего анализа крови позволяют судить о выраженности тромбоцитопении и анемии, и необходимости проведения заместительной терапии компонентами крови. Общее количество лейкоцитов и наличие бластных клеток в периферической крови необходимо для последующего стадирования, определения группы риска и назначения адекватной терапии.

  • Миелограмма (цитологическое и цитохимическое исследование мазков костного мозга) рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: диагноз ОЛЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга более 25% лейкемических клеток, для которых морфологически и цитохимически доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки. При этом в бластных клетках (по данным цитохимического исследования) отсутствует активность миелопероксидазы и неспецифической эстеразы, как ключевых маркёров нелимфоидных клеток-предшественников.

Костный мозг аспирируется из 3-х – 4-х анатомических точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей.

Морфологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Америко-Британская кооперативная Группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет лимфобласты на группы L1, L2 и L3. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом (L3) относится к группе неходжкинских лимфом, и его диагностика и лечение должны проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациями.

Цитохимическое исследование опухолевых клеток является важным для дифференциальной диагностики с другими вариантами лейкемии. Обязательным является проведение двух цитохимических реакций – реакции на миелопероксидазу и реакции на неспецифическую эстеразу.

  • Иммунофенотипирование бластных клеток костного мозга с помощью проточной цитометрии рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: мультипараметрическая проточная цитометрия, проводимая, с целью точного определения иммунофенотипа лейкемического клона занимает центральное место в диагностике ОЛЛ, являясь очень важным и обязательным методом для диагностики различных вариантов ОЛЛ, для стратификации на группы риска и для последующего определения минимальной резидуальной болезни (МОБ). Различные иммунофенотипические варианты болезни представлены ниже.

Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL (Европейская группа иммунодиагностики лейкозов), 1995

В-линейный острый лимфобластный лейкоз

CD19+ и/или CD79a+ и/или СD22cyt+

Экспрессия не менее двух из трех пан-В-клеточных маркеров

Большинство случаев TdT+ и HLA-DR+, зрелый В-ОЛЛ часто TdT-

Про-В-ОЛЛ (ВI)

Нет экспрессии других маркеров

«Common»-ОЛЛ (ВII)

CD10+

Пре-В-ОЛЛ (BIII)

Цитоплазматические IgM+

Зрелый-В-ОЛЛ (BIV)

Цитоплазматические цепи каппа+ или лямбда+

 

Т-линейный острый лимфобластный лейкоз

CD3+ цитоплазматический или мембранный, большинство случаев: TdT+, HLA-DR-, CD34-, но эти маркеры не играют роли в диагностике и классификации.

Про-Т-ОЛЛ (TI)

CD7+

Пре-Т-ОЛЛ (TII)

CD2+ и/или CD5+ и/или CD8+

Кортикальный Т-ОЛЛ (TIII)

CD1a+

Зрелый Т-ОЛЛ (TIV)

CD3mem+, CD1a-

Альфа/бета+ Т-ОЛЛ (а)

TCRα/β+

Гамма/дельта+ Т-ОЛЛ (б)

TCRγ/δ+

  • Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование бластных клеток рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: цитогенетическое исследование лейкемических клеток должно включать в себя кариотипирование и исследование методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) для выявления характерных перестроек. В настоящее время следующие транслокации однозначно имеют клиническое значение – t(9;22)(q34;q11) или BCR-ABL; t(4;11)(q21;q23) и t(12;21)(p13;q22) или TEL/AML1.

  • Исследование спинномозговой жидкости (с определением цитоза, белка, глюкозы и обязательным цитологическим исследованием) рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: исследование ликвора обязательно для подтверждения/исключения диагноза поражения ЦНС (нейролейкемии), что необходимо для точного определения группы риска и назначения адекватной терапии.

В результате анализа ликвора возможны следующие варианты:

  • CNS1 – пункция не травматичная (
  • CNS2 – пункция не травматична,
  • CNS3 – пункция не травматична, ≥10 лейкоцитов/мкл, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования
  • TLP+  – травматичная пункция с примесью лейкемических клеток
  • TLP-  – травматичная пункция, отсутствие примеси лейкемических клеток.

Диагностическая люмбальная пункция должна проводиться только опытным врачом под общей анестезией с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. Точная диагностика инициального поражения ЦНС возможна только путем приготовления цитопрепарата первичного ликвора на цитоцентрифуге. Оседание клеток ликвора на стекло естественным путём требует больше времени, что неизбежно приводит к деформации клеток, появлению артефактов и неправильной интерпретации данных.

Инструментальная диагностика

  • Рентгенография грудной клетки в прямой и правой боковой проекции рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: диагноз опухолевой массы в переднем средостении ставится по прямому и правому боковому рентгеновским снимкам грудной клетки. Прямой и правый боковой рентгеновские снимки грудной клетки должны быть сделаны одновременно и до начала лечения.

  • Компьютерная томография органов грудной полости рекомендована пациентам с подозрением на ОЛЛ в случае выявления опухолевой массы в переднем средостении по данным рентгенографии

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в случае выявления опухолевой массы в переднем средостении при рентгенографии грудной клетки необходимо провести КТ органов грудной полости с оценкой точных размеров опухолевой массы. По окончании индукционной терапии КТ проводится повторно для оценки степени уменьшения опухолевой массы в средостении.

  • УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства рекомендуется у всех пациентов с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: проведение УЗИ необходимо для оценки наличия поражения и размеров инфильтрированных паренхиматозных органов и лимфатических узлов брюшной полости, яичек, органов малого таза.

  • Биопсия яичка не рекомендуется пациентам с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: диагноз инициального поражения яичек устанавливается на основании клинических данных и УЗИ. Биопсия яичка при подозрении на инициальное поражение не показана. Инициальное поражение яичек не влияет на стратификацию и выбор терапии; односторонняя или двухсторонняя орхиэктомия не предусмотрена.

  • Проведение КТ/МРТ головного мозга рекомендуется пациентам с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: проведение КТ/МРТ головного мозга показано (при наличии неврологической симптоматики обязательно) для исключения/подтверждения инициального поражения ЦНС.

Иная диагностика

  • Осмотр невролога рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: осмотр невролога показан всем пациентам с ОЛЛ на этапе инициальной диагностики для выявления/исключения признаков нейролейкемии – поражение ЧМН, очаговая симптоматика.

  • Осмотр офтальмолога рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: осмотр офтальмолога с обязательным осмотром глазного дна показан всем пациентам с ОЛЛ на этапе инициальной диагностики для выявления/исключения лейкемической инфильтрации.

Учитывая необходимость проведения химиотерапии, пациентам с ОЛЛ помимо обязательных исследований, необходимых для установления диагноза, определения степени распространенности процесса и назначения адекватной терапии, на этапе первичной диагностики показано также проведение различных исследований, направленных на определение состояния различных органов и систем (профилактика развития токсических осложнений). Они включают в себя:

  • Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, общий белок, билирубин, глюкоза, ЛДГ, амилаза, АЛТ, АСТ) рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: учитывая необходимость проведения ПХТ, на начальном этапе очень важно определить функциональное состояние различных органов и систем с целью профилактики развития возможных токсических осложнений, т.к. в процессе терапии используются препараты, обладающие гепато-, нефро- и панкреатотоксическим действием. Особенно важно в первые дни терапии контролировать функцию почек (мочевина, креатинин, электролиты), т.к. возможно развитие синдрома острого лизиса опухоли (СОЛ). Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма.   Биохимический анализ крови с определением основных ключевых показателей обязательно выполняется до начала терапии; в дальнейшем кратность исследований определяется состоянием пациента и протоколом терапии.

  • Коагулограмма рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Определение инициального состояния системы гемостаза необходимо всем пациентам с ОЛЛ, т.к. в процессе лечения используются препараты, обладающие прокоагулянтными свойствами (аспарагиназа, глюкокортикостероиды). В процессе терапии исследование гемостаза проводится регулярно (сроки регламентируются протоколом терапии).

  • ЭКГ и Эхо-КГ рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: определение инициального состояния сердечно-сосудистой системы необходимо всем пациентам с ОЛЛ, т.к. в процессе лечения используются препараты с выраженным кардиотоксическим действием (антрациклины). В процессе терапии ЭКГ и Эхо-КГ должны повторяться перед каждым введением антрациклинов.