Наследственная тирозинемия I типа у детей

Сокращения
МКБ-10
E70.2Нарушения обмена тирозина

1. 2016 Клинические рекомендации "Наследственная тирозинемия I типа у детей" (Союз педиатров России).

Медикаментозная терапия

Консервативное лечение

  • Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), код АТХ -A16AX, в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Для большей эффективности лечения нитизинон целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.

Доза нитизинона подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. Острая форма тирозинемии (НТ 1А) требует назначения нитизинона в дозе 2 мг/кг, по мере роста и увеличения массы тела ребенка доза снижается до 1 мг/кг.

Поддерживающая терапевтическая доза при НТ 1А составляет 1 мг/кг/сутки, при НТ 1Б начальная доза 1-1,5 мг/кг/сутки, если уровень тирозина менее 600-800 мкМоль/л, суточная доза дается в один-два приема внутрь. Период полувыведения составляет 54 часа, что позволяет рекомендовать однократный прием суточной дозы. Коррекция дозы нитизинона проводится в зависимости от биохимических показателей и нарастания массы тела ребенка. Около 10% больных на терапию нитизиноном не отвечают, что определяется результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (АФП). Такие пациенты являются потенциальными претендентами на трансплантацию печени.

При высоком уровне билирубина ( > 100 мкмоль/л) и острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией ( > 100 мкМоль/л) не исключается необходимость в экстренной трансплантации печени.

Снижение уровня сукцинилацетона на фоне терапии нитизиноном происходит в течение 24 часов, концентрация аминокислот (тирозина и фенилаланина) повышается в зависимости от количества пищевого натурального белка. АФП снижается медленно и зависит от начальных концентраций, не всегда достигает нормы.

  • Рекомендовано увеличение дозы нитизинона до 2 мг/кг/сутки при отсутствии положительной динамики показателей коагулограммы и уровня сукцинилацетона в моче в течение 2 недель, сохраняющемся высоком уровне тирозина в крови (более 800 мкМоль/л). Лечение нитизиноном должно быть непрерывным. В ходе терапии препаратом концентрация тирозина увеличивается, перерывы в терапии грозят развитием тирозинемических кризов (порфириноподобных неврологических кризов, малигнизацией). Рекомендуемая концентрация NTBC в плазме 30-50 мкМоль. Дети с ожирением требуют поддержания чуть меньшей концентрации препарата на 1 кг веса, в среднем 35 мг/м2/день. Эффективность лечения зависит от сроков установления диагноза и своевременного начала лечения. У 90% пациентов на фоне приема нитизинона печеночная недостаточность становится контролируемой, внепеченочные проявления, как правило, купируются. Мировой опыт применения нитизинона (NTBC) у детей, начавших лечение в возрасте до 2 месяцев жизни, показал, что риск развития у них гепатоцеллюлярной карциномы снижается с 40 до 5%.

Сила рекомендаций А (уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано усилить ограничения общего белка в диете (1-1,5 г/кг/сутки) при повышении содержания тирозина в крови и при отсутствии лечения нитизиноном.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Потребность в других незаменимых аминокислотах восполняется назначением специализированных смесей без тирозина и фенилаланина, что позволяет повысить квоту потребления белка и добиться нормального роста и развития ребенка, а также снизить концентрацию тирозина в сыворотке, уменьшить частоту и выраженность возможных побочных эффектов.

Основные принципы организации лечебного питания, примеры расчетов и информационный материалы представлены ниже.

Принципы организации лечебного питания при тирозинемии тип I

В Российской Федерации зарегистрированы специализированные продукты отечественного и зарубежного производства на основе аминокислот без фенилаланина и тирозина, предназначенные для больных различного возраста (таблица 1). Расчет необходимого количества продукта проводится по белковому эквиваленту.

Таблица 1. Химический состав специализированных продуктов лечебного питания для больных тирозинемией I тип (в 100 г сухого продукта)*

Наименование продукта

Белок (экв.), г

Жир, г

Углеводы, г

Энергетическая ценность, ккал

Возраст применения

Нутриген 14

- tyr -phe

14

23 в т.ч. ДЦПНЖК

50,3

470

0-12 мес

Нутриген 20

- tyr -phe

20

18

50,2

443

С 1 года

Нутриген 40

- tyr -phe

40

13,0

31,4

401

С 1 года

Нутриген 70

- tyr -phe

70

0

4,0

296

С 1 года

TYR Анамикс Инфант

13,1

23 в т.ч. ДЦПНЖК

49,5

457

0-12 мес

XPHEN, TYR Тирозидон

77

0

4,5

326

Дети и взрослые

* - продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного Союза и включены в Перечень специализированных продуктов для детей –инвалидов согласно Постановлению Правительства №333 от 9 апреля 2015 года.

Расчет лечебного питания (при наличии терапии нитизиноном) для детей первого года жизни производят исходя из потребности в белке, близкой к физиологической (2,2–2,3 г/кг массы тела в сутки), данные приведены в таблице 2. Не менее 50%-60% суточной потребности в белке удовлетворяется за счет специализированной смеси аминокислот (таблица 1), остальная часть (40-50%) компенсируется белком сцеженного материнского молока или детской молочной смеси с низким содержанием белка (1,2-1,3 г белка на 100 мл восстановленной смеси), а после 4-х месяцев также низкобелковыми продуктами прикорма (овощные и фруктовые пюре, безмолочные каши с содержанием белка не более 0,5 г на 100 мл готовой каши, специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов, например, саго и др.). При назначении диеты с низким содеражнием тирозина и фенилаланина ориентируются на минимальные потребности в этих аминокислотах (таблица 3). Дефицит калорийности лечебного рациона компенсируется с помощью добавления жиров (растительного масла, но не более 3,5-4 г общего жира на кг массы тела в сутки) и увеличения квоты углеводов за счет добавления вышеуказанных низкобелковых продуктов, а также 5% глюкозы. Аналогичным образом строится лечебный рацион у больных старше года, общий белок рассчитывается исходя из безопасных потребностей в белке (не более 1,5-1,8 г/кг массы тела в сутки).

При отсутствии терапии нитизиноном принципы организации диетотерапии остаются те же, но ограничения в белке более жесткие. Расчет производится, исходя из минимальных потребностей в белке на кг массы тела в сутки (на первом году жизни – 1,5 мг/кг массы тела, у детей старше года от 1,5 до 1,2 г/кг массы тела). Для сбалансированности суточного рациона используют низкобелковые натуральные и специализированные продукты на основе крахмалов, а также растительные масла, в этих продуктах желательно учитывать содержание патогенетически значимых аминокислот. Необходимо пожизненное применение диеты с низким содержанием фенилаланина и тирозина, в остром периоде количество общего белка снижается до 1,2-1,5 г/кг массы тела до нормализации содержания сукцинилацетона в моче и/или крови. Пример расчета питания и суточный набор продуктов представлены в таблица 3-4.

Таблица 2. Рекомендуемые нормы потребления белка для здоровых детей различного возраста

Возраст

RDA США1 (г/кг/сутки)

ВОЗ2 (г/кг/сутки)

Евросоюз3 (г/кг/сутки)

Россия4

0-6 мес

2,2

1,38

-

2,2 (г/кг/сутки)

6-12 мес

1,6

1,21

1,6

2,6-2,9 (г/кг/сутки)

1-2 года

-

-

-

36 г/сут*

2-3 года

-

-

-

42 г/сут

1-3 года

1,2

0,97

1,1

-

4-6 лет

1,1

0,84

1,0

54 г/сут

7-10 лет

1,0

0,8

1,0

63 г/сут

Мальчики 11-14 лет

1,0

0,79

1,0

75 г/сут

Мальчики14-18 лет

0,9

0,69

0,9

87 г/сут

Девочки 11-14 лет

1,0

0,76

0,95

69 г/сут

Девочки 14-18 лет

0,8

0,64

0,85

76 г/сут

Таблица 3. Допустимое количество значимых аминокислот в питании детей с наследственными аминоацидопатиями

Возраст детей

Допустимое количество аминокислоты (мг/кг/сутки)

Фенилаланин+тирозин

Метионин

0-12 мес

80

25-20

1-3 года

60

15-10

4-6 лет

25-20

10

старше 7 лет

15-10

8

Таблица 4. Пример расчета питания для ребенка 3-х лет с тирозинемией I-го типа

Показатели

Расчёт

Примечание

Общее допустимое суточное количество белка

1,5х14=21 г

Общее допустимое суточное количество фенилаланина+тирозин в сутки

25 х 14=350 мг

на 1 кг массы тела – 25-30 мг допускается фенилаланина

Допустимое количество белка за счет естественных продуктов

7 г

1 г белка содержит 50 мг фенилаланина

Количество белка за счет специализированного продукта Нутриген 20 -phe, -tir

21-7=14 г

Суточное количество сухого специализированного продукта Нутриген 20 -phe, -tir

(14х100):20=

70 г

100 г сухой смеси содержит 20 г белка

Таблица 5. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей раннего возраста (1-3 года) с тирозинемией I типа

Продукты

Количество, мл/ г

Химический состав, г

Энергоценность, ккал

Фенилаланин+тирозин, мг

белки

углеводы

Хлеб б/б

50

0,38

1,25

30,7

135,1

25

Хлебобулочные изделия

13

0,1

1,17

8,4

45,5

5

Сухая смесь «Оладышек»

31

0,5

0,3

28,2

130,3

30

Вермишель б/б

6,8

0,06

0,04

5,7

24,3

4

Саго искусст.

17

0,01

0,03

14,7

61,2

-

Сухой б/б напиток

12

-

2,5

8,6

57

-

Масло слив.

20

0,1

16,5

0,16

149

5

Масло топленое

10

0,03

9,8

0,06

88,7

-

Масло растит.

30

-

29,9

-

269,7

-

Сахар

30

-

-

29,9

113,7

-

Варенье

20

-

-

14,0

56

-

Картофель

50/35

0,7

0,14

5,7

28

35

Капуста свеж.

110/88

1,58

0,1

4,2

23,8

80

Морковь

80/64

0,83

0,06

4,06

21,8

42

Свекла

50/40

0,6

0,04

3,6

16,8

30

Кабачки

20/15

0,09

0,05

0,74

3,5

7

Огурцы

10/9

0,07

0,01

0,23

1,3

3

Салат

5/4

0,06

-

0,09

0,7

3

Помидоры

10/9

0,9

0,02

0,34

2,1

25

Томат-паста

2

0,1

-

0,38

2,0

0,5

Лук репчатый

8/7

0,09

-

0,64

2,9

5,0

Клюква

10

0,05

-

0,38

2,6

2

Соки

100

0,5

-

11,7

47

20

Фрукты свежие

150/127

0,64

0,38

12,45

58,4

45

Фрукты сухие

10

0,3

-

5,05

22,7

10

За счет натур продуктов

-

6,9

62

191

1341

347

Нутриген 20 -phe, -tir

70

14

12,6

36,12

314

-

Итого

21

74,6

227,12

1655

347

  • Рекомендовано проводить контроль терапии в течение первой недели лечения.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Контролю подлежат следующие показатели крови: КЩС, функциональные пробы печени (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, альбумин), коагулограмма (ПТИ, АЧТВ, фибриноген), мочевина, электролиты, креатинин, кальций, фосфор, клеточный состав крови, аминокислотный спектр, АФП, сукцинилацетон, по возможности, концентрация NTBC, при острой печеночной недостаточности – дополнительно определение аммония, глюкозы; а также показатели мочи: глюкоза, аминокислоты, фосфор- и кальций/креатининовые коэффициенты, альбумин, белок, бета-2-микроглобулин.

В дальнейшем после нормализации показателей интервал между исследованиями составляет не менее 6 месяцев.

  • Рекомендован по показаниям контроль уровня фолатов, витамина В12, сывороточного железа и ферритина, витаминов А, Е, D, микроэлементов селена, цинка, меди.

Сила рекомендации C (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Фолаты крови контролируют при нарушениях свертывающей функции крови и с целью дифференциального диагноза коагулопатий.

  • Рекомендуется консультация офтальмолога (осмотр с помощью щелевой лампы).

Сила рекомендации C (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Осмотр следует проводить до начала медикаментозной терапии и через месяц после начала лечения. Так как возможны побочные эффекты нитизинона - конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, обратимая лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения. Реже отмечаются лейкоцитоз, блефарит, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь.

  • При лечении больных тирозинемией не рекомендовано применять белковые препараты и производные крови.

Сила рекомендации C (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Производные крови применяются исключительно по жизненным показаниям при проведении экстракорпоральных методов детоксикации, заменном переливании плазмы, исключаются препараты на основе аминокислот (в том числе гепатопротекторы на основе адеметионина, орнитина и др.). Вакцины и сыворотки могут использоваться в случае крайней необходимости и после назначения нитизинона.

  • Не рекомендовано применять парацетамол и другие медикаментозные препараты, выводящиеся из организма преимущественно печеночным путем.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Парацетамол экскретируется через систему цитохрома Р450. Диазепам, препараты вальпроевой кислоты и другие препараты с печеночным путем метаболизма могут вызвать передозировку и ухудшение функционального состояния печени.

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

  • При прогредиентном течении патологического процесса в печени рекомендована трансплантация печени.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

В состоянии острой печеночной недостаточности трансплантацию печени проводят при условии, если профиль коагуляции не улучшается через 1 неделю лечения. В состоянии хронической печеночной недостаточности показанием для трансплантации печени является гепатоцелюлярная карцинома, а именно рецидив повышения уровня альфа-фетопротеина и/или декомпенсация цирроза печени, при котором ведущими являются различные методы визуализации (МРТ, КТ), появление узлов диаметром более 10 мм и количественное их увеличение. Биопсии узлов следует избегать в связи с риском метастазирования. Решение о трансплантации печени принимается консилиумом врачей.

  • Рекомендовано назначение нитизинона перед планируемой трансплантацией печени при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), выявленной на поздних стадиях НТ 1.

Сила рекомендации А (уровень убедительности доказательств II)

Лекарственные препараты

Прочие препараты для лечения заболеваний жкт и нарушений обмена веществ