Наследственная тирозинемия I типа у детей

Сокращения
МКБ-10
E70.2Нарушения обмена тирозина

1. 2016 Клинические рекомендации "Наследственная тирозинемия I типа у детей" (Союз педиатров России).

Симптомы и признаки

Жалобы и анамнез

Желтуха, потеря массы тела, срыгивания, рвота, увеличение размеров печени, селезенки, носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций, различные деформации скелета (чаще нижних конечностей). Для острой формы заболевания характерно ранее начало (в первые недели/месяцы жизни).

Алгоритм диагностики

Дифференциальная диагностика

  • Острую НТ 1 рекомендовано дифференцировать с другими наследственными нарушениями обмена веществ, особенно при наличии сопутствующего септического состояния, резистентного к терапии антибиотиками широкого спектра действия. Вирус-ассоцированные заболевания (герпес-группы: цитомегаловирус, Эпштейна-Барр вирус, герпес 1, 2 и 6 типов), ТОRCH инфекции не исключают наличия НТ1 типа.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Гиперметионинемию рекомендовано дифференцировать с гомоцистинурией, болезнями метаболизма метионина, декомпенсированным циррозом.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Диагностический поиск при гепатомегалии и гепатите рекомендовано проводить с галактоземией, фруктоземией, непереносимостью фруктозы, болезнью Ниманна-Пика, болезнью Вильсона, неонатальным гемохроматозом, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, митохондриальной цитопатией, врожденными болезнями гликозилирования, дефицитом трансальдолазы, ацетаминофеновой (парацетамолом) интоксикацией, инфекциями (сепсисом, сальмонеллезом, туберкулезом, герпес-вирусной, в том числе, цитомегаловирусной инфекцией, вирусными гепатитами А и В), отравлением грибами, лекарственными средствами на растительной основе. Генерализованная аминоацидемия частый признак печеночной недостаточности, нарушения функции ассимиляции.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Поражение почек при НТ 1 рекомендовано дифференцировать с цистинозом, синдромом Lowe (окулоцереброренальная дистрофия), почечным канальцевым ацидозом, синдромом Фанкони.При рахитоподобных изменениях скелета рекомендовано исключать гипофосфатазию (низкий уровень щелочной фосфатазы и фосфора в сыворотке), дефицит витамина D (нутритивного и генетически обусловленного), синдром Фанкони.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Неврологические кризы рекомендовано дифференцировать от проявлений отека мозга и кровоизлияний, бактериального менингита, гипернатрийемического обезвоживания, острой перемежающейся порфирии.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • При изолированной гипертирозинемии рекомендовано исключать нарушение в пищевом рационе (повышенное употребление пищевого белка), что сопровождается состоянием транзиторного тирозиноза, функциональной недостаточностью фермента FAH. Также рекомендовано исключать тирозинемии II и III типов, другие болезни печени с нарушением синтетической и детоксикационной функции.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Посиндромный дифференциальный диагноз тирозинемии I тип

Симптом

Возможный диагноз

Гипертирозинемия

Высокое содержание белка в рационе

Тирозинемия II типа

Тирозинемия III типа

Другие болезни печени

Гиперметионинемия

Гомоцистинурия

Нарушение метаболизма метионина

Другие болезни печени

Заболевание печени

Галактоземия тип 1, 3

Непереносимость фруктозы

Болезнь Нимана-пика тип А/В

Болезнь Вильсона

Неонатальный гемохроматоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Митохондриальная гепатопатия

Врожденные нарушения гликозилирования

Дефицит трансальдолазы

Ацетаминофеновая интоксикация (ПАРАЦЕТАМОЛОМ!!)

Бактериальные инфекции (сепсис, сальмонелла, туберкулез)

Вирусные инфекции (CMV, гепатит А,В, герпес)

Отравление грибами (бледной поганкой)

Лекарства из растительного сырья

Идиосинкразия на различные агенты

Инфильтративный или ишемический процесс

Заболевание почек

Синдром Лоу

Цистиноз

Почечный канальцевый ацидоз

Фанкони синдром

Рахит

Гипофосфатазия

Дефицит витамина D (нутритивный или генетически детерминированный)

Гипофосфатемический рахит

Фанкони синдром

Неврологический кризис

Отек мозга, кровоизлияние

Вирусный/бактериальный менингит

Гипернатриемическая дегидратация

Острая перемежающаяся порфирия

Методы исследования

Физикальное обследование

При острой форме НТ 1А обращает на себя внимание задержка развития; фебрильная температура; рвота, обезвоживание; диарея ; гепатоспленомегалия; асцит и динамическая непроходимость кишечника; желтуха (на стадии острого гепатита); острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); безбелковые отеки, анасарка, кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени, иногда специфический «капустный» запах тела; гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии, является вторичным, так как купируется по мере снижения эндогенной интоксикации; гиперэстезия кожных покровов (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии. При отсутствии своевременной межицинской помощи при остром течении заболевания возможен летальный исход в возрасте до года (6-8 мес.) от печеночной недостаточности и/или кровотечения.

Хроническая НТ 1Б протекает:

а) с преимущественным поражением печени (циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой);

б) реже с ведущим поражением почек (рахитоподобным заболеванием вследствие тяжелой тубулопатии - вторичного синдрома Фанкони, с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом);

в) с сочетанным поражением и печени, и почек.

В дебюте заболевания возможны непеченочные симптомы, проявляющиеся по типу острой порфирии периферической нейропатией, острыми абдоминальными кризами); или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

При отсутствии лечения существует высокий риск (до 40%) развития гепатоцеллюлярной карциномы.

У детей грудного и раннего возраста проявления 1Б типа обнаруживаются в виде гепатомегалии, гипогликемии, потливости, слабости, полиурии, витамин D-резистентного рахита.

Хроническая форма (НТ 1Б) протекает легче, особенно когда дети отказываются от белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме. Гепатомегалия выявляется у всех детей, поражение почек определяет различную степень рахита от минимальной гипофосфатемии и вальгусной деформации ног до тяжелой деформации скелета, позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности, утраты ранее существовавших навыков ходьбы. При хронической тирозинемии отмечается задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст. Кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1.

Лабораторная диагностика

  • При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови.

Сила рекомендации A (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Важно помнить, что взятие биологического материала для анализов (мочи на сукцинилацетон и крови для проведения тандемной масс-спектрометрии) должно проводиться до начала инфузионной терапии, особенно введения плазмозамещающих растворов и компонентов крови.

  1. Патогномоничным признаком НТ 1 и приоритетным в диагностике является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мМоль/Моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности На фоне проведении специфической терапии нитизиноном, низкобелковой диеты и проведении детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови.
  • Рекомендовано определение содержания аминокислот (в первую очередь тирозина, фенилаланина, метионина) в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) или в плазме крови хроматографическим методом.

Сила рекомендации В (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Высокий уровень метионина приводит к появлению «капустного» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме и даже ниже нормы.

  • Рекомендовано определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови.

Сила рекомендации В (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

АФП – маркер пролиферации желчных ходов, при НТ 1Б повышен в десятки, а у детей с НТ 1А даже в тысячи раз. АФП не специфичный, но очень чувствительный показатель, при нормальном его уровне диагноз НТ 1 сомнителен. В норме у детей от 0 до 3 мес. АФП

  • Рекомендовано определение содержания δ-аминолевулиновой кислоты методом ТМС.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Повышение δ-аминолевулиновой кислоты является косвенным признаком НТ 1, так как сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу δ-аминолевулиновой кислоты в печени и эритроцитах. В норме содержание δ-аминолевулиновой кислоты в разовой пробе мочи составляет

Повышение концентрации δ-аминолевулиновой кислоты отмечается также при острых порфириях (острая перемежающаяся, «пестрая», врожденная копропорфирия), отравлении свинцом, дефиците аминолевулинат-дегидратазы (гомозиготы). Умеренное повышение может наблюдаться при диабетическом кетоацидозе, беременности, поздней кожной порфирии и при приёме некоторых противосудорожных средств.

  • Рекомендовано определение выявление мутаций в гене фумарилацетогидролазы (FAH), кодирующем синтез белка энзима.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • Рекомендовано проведение рутинных биохимических анализов крови.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

В крови отмечаются умеренно повышенный уровень трансаминаз (в 2-3 и более раз), высокий уровень гаммаглюкуронилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), которые являются признаками внутрипеченочного холестаза. При НТ 1А отмечается умеренный внутрипеченочный холестаз, при НТ 1Б холестаз может быть диссоциированным: при нормальном уровне билирубина отмечается высокий уровень гаммаглюкуронилтранспептидазы (ГГТП), а также щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение которой может быть проявлением острого рахита.

При наличии рахитоподобного заболевания активность ЩФ превышает норму в 5 и более раз. Выраженность тубулопатии определяется электролитным дисбалансом и проявляется низким уровнем кальция и фосфора в сыворотке крови. Синдром Фанкони может быть как полным, так и неполным, оптимально он определяется кальций/креатининовым и фосфор/креатининовым коэффициентом в разовой (второй) порции мочи, которые могут быть ложноотрицательными при низком уровне этих электролитов в крови. Признаки синдрома Фанкони включают глюкозурию, генерализованную аминоацидурию, почечный канальцевый ацидоз, фосфатурию. Вторичный гиперпаратиреоз сопряжен с гипокальцемией, гипофосфатемией и соответствующими им кальций- и фосфатурией.

  • Рекомендовано определение кислотно-основного состояния (КОС) крови.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

У не леченных больных КОС крови характеризуется дефицитом бикарбонатов. При остром течении НТ 1А отмечается метаболический ацидоз за счет нарушения компенсации бикарбонатами. Может выявляться гипогликемия, которая связана с печеночно-клеточной недостаточностью и истощением запасов гликогена в печени или обусловлена гиперинсулинизмом.

  • Рекомендовано исследование системы свертывания крови.

Сила рекомендации В (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Коагулограмма необходима для выявления витамин К–зависимой коагулопатии, которая характеризуется дефицитом всех печеночных факторов свертывания (II, V, VII, X, IX, XI, XII), удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижением протромбинового индекса, фибриногена, антитромбина III. Коагулопатия чаще встречается при острой тирозинемии (НТ 1А), протекает значительно тяжелее чем при других болезнях печени, при этом активность трансаминаз и изменения содержания билирубина могут быть выражены умеренно и не соответствовать тяжести состояния ребенка. Высокая степень цитолиза (как за счет аспартатаминотрансферазы (АСТ), так и аланинаминотрансферазы (АЛТ)), встречается редко.

Инструментальная диагностика

  • Рекомендована ультразвуковая диагностика органов брюшной полости, в том числе, с допплеровским картированием сосудов портальной системы.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Ультразвуковая диагностика (УЗИ) позволяет выявить диффузные изменения печени на ранних стадиях, начальные признаки портальной гипертензии в виде спленомегалии, расширения воротной и селезеночной вен, гипер- и гипоэхогенные узлы в печени, лимфоузлы в воротах печени, гиперплазию поджелудочной железы, увеличение размеров почек, нарушение дифференцировки слоев.

  • Рекомендовано проведение эластографии печени.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Фиброэлстография - оптимальный неинвазивный ультразвуковой метод количественной оценки плотности ткани печени, позволяет определить эффективность терапии.

  • Рекомендовано использование компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (СМРТ) с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Данные методы визуализации необходимы для исключения процесса малигнизации, например, при подозрении на формирование гепатоцеллюлярной карциномы, риск которой очень велик при показателях АФП, превышающих норму в сотни и даже тысячи раз.

  • Рекомендовано проведение радиоизотопного исследования печени (гепатосцинтиграфия статическая и динамическая, гепатобилисцинтиграфия) и почек (реносцинтиграфия).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Метод сочетает не только визуализацию, но является и функциональным исследованием. Нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции радиофармпрепарата (РФП) с желчью, пути выведения его из организма, в том числе, перераспределения печень/селезенка при статической гепатосцинтиграфии, гиперфиксация РФП в селезенке более 15% являются признаком портальной гипертензии. Участки сниженного накопления – это жировая и соединительная ткань, кисты, аденома (доброкачественная опухоль), узлы регенерации с пониженной васкуляризацией.

Реносцинтиграфия позволяет дифференцировано оценить функцию правой и левой почек.

  • Рекомендовано исследования минеральной плотности костей (проведение денситометрии, которую целесообразно сочетать с определением костного возраста).

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Исследование проводится у детей с признаками тубулопатии: изменением лабораторных показателей, рахитоподобными костным деформациями. Рентгенографическое определение костного возраста назначают детям старше 2 лет, денситометрию. – как правило, детям старше 5 лет.

  • Рекомендована рентгенография костей скелета.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Показана при планируемой ортопедической коррекции.

  • Рекомендована по показаниям рентгенография грудной клетки.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Исследование показано в случае проведения поднаркозных исследований, при наличии клинических проявлений дыхательной недостаточности, кардиомиопатии.

  • Рекомендована по показаниям ЭКГ, эхокардиография.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Данные методы позволяют оценить морфо-функциональное состояние сердца и также необходимы при проведении поднаркозных исследований.

Иная диагностика

  • Рекомендуются консультации специалистов (по показаниям) генетика, офтальмолога, невропатолога, диетолога, кардиолога, логопеда-дефектолога, нейроортопеда пациентам с глутаровой ацидурией типI, имеющим нарушения функций соотвествующих органов и систем.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

  • С диагностической целью рекомендовано проведение биопсии печени.

Сила рекомендации B (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

При повторном подъеме альфа-фетопротеина и подозрении на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) следует воздержаться от биопсии печени во избежание гематогенного заноса и метастазирования опухоли.

Инструментальные методы исследования

Компьютерная томография (КТ)
Ультразвуковое исследование (УЗИ)
Электрокардиография (ЭКГ)
Эхокардиография (ЭхоКГ)

Лабораторные методы исследования

Биохимический анализ крови