Миелодиспластический синдром у взрослых

Сокращения
МКБ-10
D46Миелодиспластические синдромы

1. 2014 Клинические рекомендации "Миелодиспластический синдром у взрослых" (Национальное гематологическое общество).

Алгоритм лечения

Рисунок. Алгоритм выбора тактики терапии у больных МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS

Рисунок. Алгоритм выбора тактики терапии у больных МДС из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS

МДС является чрезвычайно гетерогенной группой заболеваний, начиная от форм с почти нормальной продолжительностью жизни и заканчивая вариантами, сходными по течению с ОМЛ. Риск-адаптированная стратегия лечения является обязательным условием при такой разнородности. Прогностические факторы можно разделить на те, которые касаются характеристик самого пациента, и те, которые определяются особенностями конкретного варианта МДС.

К сожалению, необходимо признать, что в настоящее время нет универсальной прогностической шкалы, которая включала бы в себя все значимые для МДС параметры (морфологический вариант, спленомегалию, ЛДГ, β2-микроглобулин, ферритин и т.д.), и в этой связи при принятии решения о выборе тактики терапии можно оценивать прогноз сразу по нескольким шкалам (IPSS, IPSS-R, WPSS). В основном научные доказательства эффективности и безопасности доступных терапевтических опций получены в клинических исследованиях, в которых стратификация пациентов проводилась на основе системы IPSS. Как следствие этого, все фактические рекомендации по лечению основываются на разделении больных на группы именно согласно IPSS, что позволяет Российскому экспертному сообществу рекомендовать ее в качестве базового инструмента при формулировании диагноза и выборе терапевтического подхода. Также следует еще раз подчеркнуть, что для формирования более четкого представления о течении заболевания и выбора оптимального терапевтического воздействия настоятельно рекомендуется выполнять повторное обследование пациентов, а не основываться на одиночных результатах.

Для пациентов с неоцененным в силу технических причин кариотипом при выборе терапевтического режима следует принимать во внимание морфологический вариант МДС по классификации ВОЗ, количество бластных клеток в костном мозге и динамику их изменения, клеточность костного мозга и тяжесть цитопений.

Определение риска, связанного с характеристикой варианта МДС, базируется на использовании прогностических систем оценки, объединяющих отдельные клинические и гематологические параметры. Шкалы риска представлены в разделе "Прогноз".

Выбор терапии зависит от возраста пациента, варианта МДС, принадлежности к группе риска, наличия и тяжести сопутствующей патологии, наличия HLA-совместимого донора. На сегодняшний день, несмотря на несколько предложенных прогностических шкал, наиболее используемый в рутинной практике – это шкала IPSS, однако в Научных центрах все больше используется шкала IPSS-R.

В терапии МДС с учетом особенностей патогенеза и разнородности заболевания существует несколько направлений, однако наиболее эффективными и признанными во всем мире являются:

  1. Симптоматическая терапия
  1. заместительная терапия компонентами крови (донорские эритроциты, донорские тромбоциты, СЗП)
  2. хелаторная терапия
  3. стимуляторы гемопоэза
  4. антибиотическая терапия
  1.  Цитостатическая терапия
  1. полихимиотерапия (ПХТ) по программам лечения ОМЛ
  2. низкодозная химиотерапия
  3. гипометилирующие препараты 
  1. Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия
  1. АТГ
  2. ЦСА
  3. Леналидомид
  4. Спленэктомия
  1. Аллогенная  трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Единственным методом биологического излечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, однако только в 5-10% случаев удается реализовать эту программу, в связи с отсутствием HLA-идентичного донора и соматическим статусом пациента.

При лечении больных МДС допускается сочетании данных видов терапии, а так же ее последовательного назначения в связи с неэффективностью и /или прогрессией заболевания. Так у одного больного возможно проведение иммуносупрессивной терапии и при прогрессии в РАИБ-1 или РАИБ-2 назначение гипометилирующих препаратов или ПХТ.

Неоднородность МДС осложняет так же и оценку ответа на терапию. В 2000 г. Международная рабочая группа (IWG) определила стандартизованные критерии ответа при МДС. В последующем они были пересмотрены и обновлены в 2006 г. (табл.2). Критерии IWG определяют различные аспекты ответа с учетом целейлечения и включают в себя полную (ПР) и частичную ремиссию (ЧР), цитогенетический ответ (ЦО), гематологические улучшения (ГУ) и качество жизни (КЖ). Использование этих критериев рекомендовано как для клинической практики, так и при проведении клинических исследований.

Таблица 2. Оценка эффективности терапии (IWG 2006)

Вид ответа

Критерии

Полная ремиссия

Костный мозг: 5% и менее бластных клеток с нормальным созреванием всех типов клеточных линий; возможна персистирующая дисплазия

Периферическая кровь: Hb ≥ 110 г/л, тромбоциты ≥ 100 × 109/л, нейтрофилы ≥ 1,0 × 109/л, бластные клетки 0%

Частичная ремиссия

Все критерии полной ремиссии соблюдаются за исключением того, что количество бластных клеток в костном мозге снизилось на 50% и более от исходного значения, но остается более 5%

Клеточность и морфология не актуальны

Костно-мозговая ремиссия

Костный мозг: 5% и менее бластных клеток и их количество в процессе терапии снизилось на 50% и более от исходного значения

Периферическая кровь: если наблюдается гематологическое улучшение, его следует добавлять к костно-мозговому ответу

Стабилизация

Отсутствие частичной ремиссии, но нет признаков прогрессирования в течение более 8 нед.

Без эффекта

Летальный исход на фоне терапии или прогрессирование заболевания, характеризующиеся усугублением цитопении, увеличением количества бластных клеток в костном мозге или прогрессирование в более «продвинутый» морфологический вариант МДС по сравнению с тем вариантом, что был до терапии

Рецидив после полной или частичной ремиссии

Необходимо наличие хотя бы 1 из следующих признаков:

– процент бластных клеток вернулся к исходному значению до лечения;

– снижение на 50% и более от максимального количества гранулоцитов или тромбоцитов во время ремиссии/ответа;

– снижение концентрации Hb на 15 г/л и более или присоединение трансфузионной зависимости

Цитогенетический ответ

Полный: исчезновение хромосомных изменений и отсутствие новых

Частичный: уменьшение количества клеток с хромосомными нарушениями минимум на 50% 

Прогрессия заболевания

Для больных с количеством бластных клеток:

менее 5% – увеличение на 50% и более, т.е. более 5%;

5–10% – увеличение на 50% и более, т.е. более 10%;

10–20% – увеличение на 50% и более, т.е. более 20%;

20–30% – увеличение на 50% и более, т.е. более 30%.

Наличие любого из следующих признаков:

– снижение количества гранулоцитов или тромбоцитов как минимум на 50% от максимального значения во время ремиссии/ответа;

– снижение концентрации Hb на 20 г/л и более;

– зависимость от трансфузионной терапии.

Гематологическое улучшение

Критерии ответа (ответ должен сохраняться не менее 8 нед)

Эритроидный ответ (исходно менее 110 г/л)

Повышение Hb на 15 г/л и более;

Снижение абсолютного числа единиц переливаемой эритроцитной массы, по крайней мере, на 4 единиц в течение 8 нед по сравнению с исходным числом переливаемых единиц за предшествующие 8 нед;

При оценке интенсивности трансфузионной терапии необходимо учитывать трансфузии, выполненные при Hb ≤ 90 г/л

Тромбоцитарный ответ (исходно менее 100 × 109/л)

Абсолютное число тромбоцитов увеличивается ≥ 30 × 109/л, при исходных значениях более 20× 109/л;

Увеличение с менее 20 × 109/л до более 20 ×109/л и минимум на 100%

Нейтрофильный ответ (исходно менее 1,0 × 109/л)

Увеличение на 100% и увеличение абсолютного числа нейтрофилов до более 0,5 × 109

Прогрессия или рецидив после гематологического улучшения

Доказательство хотя бы одного из следующих признаков:

– снижение на 50% и более от максимального количества гранулоцитов или тромбоцитов;

– снижение Hb на 15 г/л и более;

– трансфузионная зависимость

 Перед назначением какого-либо лечения и для оценки динамики развития МДС.

  • Рекомендуется динамическое наблюдение - «Наблюдай и Жди».

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Взрослые пациенты с первичным МДС, из группы низкого риска по IPSS, с бессимптомной цитопенией не нуждаются в лечении и лишь требуют регулярного обследования. Пациенты из группы промежуточного-1 риска по IPSS, с бессимптомной цитопенией, без избытка бластов и неблагоприятных цитогенетических аномалий также не требуют лечения, и могут лишь наблюдаться (рекомендация уровня D). Выжидательная стратегия может измениться в будущем, в случае разработки безопасных методов лечения, способных влиять на прогноз. Необходимо подчеркнуть, что пациенты должны понимать, что безопасность наблюдательного подхода зависит от регулярности мониторинга. Целью динамического наблюдения является раннее распознавание признаков усугубления цитопении, увеличения числа бластных клеток в крови или костном мозге, а также оценка эволюции кариотипа.

Медикаментозная терапия

Консервативноелечение

  • Рекомендуется проведение заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Данные о показаниях к использованию трансфузии эритроцитов при МДС носят ограниченный характер. Зависимость от заместительной терапии эритроцитной массой у больных МДС ассоциируется с плохим прогнозом и, как правило, объясняется более агрессивным характером течения болезни, собственно тяжелой анемией и токсичностью, связанной с трансфузиями. Уровень гемоглобина ниже 90 г/л для мужчин и 80 г/л для женщин является независимым фактором прогноза, связанным с сокращением ОВ и высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений. В одном недавно опубликованном проспективном исследовании 2 фазы было показало, что трансфузионная тактика, направленная на поддержание уровня гемоглобина в пределах 120 г/л оказывала такой же положительный эффект на качество жизни, как и лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз.

Таким образом, цель заместительной терапии эритроцитной массой заключается в компенсировании симптомов анемии, связанных с ишемическим повреждением органов и улучшение качества жизни. Никакой конкретный уровень гемоглобина не может быть рекомендован в качестве порогового и определяющего показания к трансфузионной поддержке. Решение следует принимать на основании имеющихся у пациента симптомов и сопутствующих заболеваний. Формализуя вышесказанное можно, в общем, рекомендовать трансфузии эритроцитной массы всем пациентам с падением гемоглобина ниже 80 г/л и с клиническими симптомами умеренной анемии (рекомендация уровня D). Трансфузии донорских эритроцитов необходимо проводить с учетом фенотипа по резус-фактора.

  • Рекомендуется проведение заместительной терапии тромбоцитными концентратами.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Уровень тромбоцитов, при котором у больных МДС возникают геморрагические осложнения, четко не определен и варьирует от пациента к пациенту. Имеющиеся данные о показаниях к трансфузии тромбоцитов при МДС крайне ограничены.

Профилактическая трансфузия тромбоцитов рекомендуется пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 10,0 х 109/л или при уровне ниже 20,0 х 109/л при наличии любого фактора риска для развития кровотечения (лихорадка, инфекция, быстрое снижение тромбоцитов, инвазивные процедуры), при условии, что тромбоцитопения преходящая. Многолетняя тромбоцитопения не нуждается в регулярных профилактических трансфузиях тромбоцитов (рекомендация уровня D).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

У пациентов, которым регулярно проводятся трансфузии эритроцитной массы неизменно развиваться вторичная перегрузка железом. Цельная кровь содержит около 0,47 мг/мл железа, в то время как чистые эритроцитные взвеси не менее 1,16 мг/мл. Получается, что одна единица эритроцитной массы содержит от 200 до 250 мг железа, а перегрузка может возникнуть уже после 20-25 переливаний. Вторичный гемосидероз внутренних органов и зависимость от трансфузионной поддержки отчетливо коррелируют с ограниченной выживаемостью. По европейским данным, касающимся судьбы почти 3 тыс. пациентов с МДС, медиана ОВ больных с исходной зависимостью от трансфузий составила 19 мес., при возникновении зависимости в процессе эволюции заболевания – 60 мес., в то время как, у больных которым она не требовалась – 96 мес. (p HR 52,4; p HR 6,6; p 

Предполагается, что наибольший выигрыш от применения хелаторной терапии получают трансфузионнозависимые пациенты с МДС низкого и промежуточного-1 риска. Для этой категории больных характерна относительно большая продолжительность предстоящей жизни и поэтому может реализоваться эффект данной терапии в виде улучшении ОВ.

Таким образом, терапию хелаторами железа следует рассматривать в качестве необходимой опции трансфузионнозависимым пациентам с МДС с морфологическими вариантами РА, РАКС, РЦМД и 5q-синдром. Уровень ферритина сыворотки при этом должен быть более 1000-1500 нг/мл, с тенденцией к увеличению, что наблюдается примерно после трансфузии 20-25 единиц эритроцитной массы (рекомендация уровня D). Необходимо отметить, что уровень ферритина необходимо определить в дебюте заболевания и отслеживать в динамике. Исследование феррокинетики проводится не ранее, чем через 14 дней после последней трансфузии донорских эритроцитов, вне инфекционного эпизода. Больным с МДС, которые являются потенциальными кандидатами на алло-ТГСК, также рекомендуется проведение терапии хелаторами железа до начала режима кондиционирования (рекомендация уровня D). При выборе препарата для конкретного пациента, как правило, ориентируются на удобство его применения и сочетаемость с другими видами лечения.

Рекомендуемая начальная доза деферазирокса составляет 20 мг/кг/сутки, а при выраженной перегрузке железом 30 мг/кг/сутки. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (125, 250 и 500 мг). Контроль за эффективностью хелаторной терапии проводят ежемесячно ориентируясь на уровень ферритина в крови. Доза препарата пересчитывается каждые 3-6 мес.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

  • Рекомендуется проведение терапии эритропоэз стимулирующими препаратами (ЭСП) - Дарбэпоэтин альфа.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Применительно к МДС низкого и промежуточ­ного-1 риска по IPSS одной из подходов лечения рефрактерных анемий является назначение пре­паратов, стимулирующих эритропоэз. Примене­ние эритропоэтинов (эпоэтин α и β, дарбэпоэтин α) позволяет повысить концентрацию гемоглоби­на, улучшить качество жизни больных, отказать­ся или частично снизить потребность в замести­тельной терапии эритроцитсодержащими компонентами. Частота ответа на монотерапию эритропоэтинами (ЭПО) при МДС без учета показателей эндогенного ЭПО невысока и не превышает 20%. Назначение пре­паратов, стимулирующих эритропоэз, необходимо осуществлять только после измерения концентра­ции эндогенного ЭПО (!). При его содержании в сыворотке крови более 500 мЕ/мл терапия эритропо­этинами бесполезна. Также крайне низка вероят­ность получения ответа на эритропоэтины при об­наружении «узкого»( менее 10%) красного ростка при анализе миелограммы. С учетом приведенных критериев эффективность может составлять около 60%.

Таблица 3. Рекомендации по назначению ЭСП

Препараты

Стартовые дозы эритропоэтинов (ЭПО)

При отсутствии эффекта через 6-8 недель удваивают дозу ЭПО и/или добавляют Г-КСФ 300 мкг в неделю

Эпоэтин альфа

  • 150 ед./кг 3 раза в неделю

  • 40000 ед. 1 раз в неделю

  • 300 ед./кг 3 раза в неделю

  • 60000 ед. 1 раз в неделю

Эпоэтин бета

  • 150 ед./кг 3 раза в неделю

  • 30000 ед. 1 раз в неделю

  • 300 ед./кг 3 раза в неделю

  • 60000 ед. 1 раз в неделю

Дарбэпоэтин альфа

  • 150 мкг (2,25 мкг/кг) 1 раз в неделю

  • 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 недели

  • 300 мкг (4,5 мкг/кг) 1 раз в неделю

  • Дозу не увеличивают

Примечание:

*Нет повышения уровня Hb ≥ 10 г/л и/или снижения зависимости от гемотрансфузий.

При достижении целевого уровня Hb 120-130 г/л эритропоэтины отменяют.

В случае отсутствия ответа после повышения дозы эритропоэтина и/или добавления Г-КСФ в течение 6-8 недель терапию останавливают.

Таким образом, по мнению Экспертного сообщества, пациентам с МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS, с умеренной и тяжелой анемией (гемоглобин

  • Рекомендует проведение терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в сочетании с ЭСП.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Вероятность ответа на комбинированную терапию с помощью рчЭПО и Г-КСФ выше у пациентов с низким уровнем эндогенного эритропоэтина (

Следует подчеркнуть, что сочетанное применение рчЭПО и Г-КСФ наиболее эффективно у больных РАКС при отсутствии ответа на монотерапию эритропоэтином.

  • Не рекомендует использование Монотерапия Г-КСФ у больных МДС.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Монотерапия Г-КСФ в настоящее время не рассматривается как самостоятельное лечение нейтропении у больных МДС.

  • Рекомендуется проведение курса индукционной терапии по программам ОМЛ с использованием различных сочетаний следующих препаратов:

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии:

Самым часто применяемым режимом индукционной терапии является сочетание цитарабина и антрациклинов (схема «7+3»). В исследованиях в основном тестировались стандартные дозы цитарабина (Ara-C) 100-200 мг/м2 каждые 12-24 часа в течение 5-10 дней в комбинации с антрациклинами (идарубицин, даунорубицин, митоксантрон), аналогами нуклеотидов (флударабин) или ингибиторами топоизомеразы (топотекан, этопозид). В разных исследованиях частота ПР варьировала от 24 до 79%. Таким образом, индукционная химиотерапия должна рассматриваться как терапия выбора для пациентов без подходящего донора, моложе 65 лет и имеющих в костном мозге ≥ 10% бластов и без неблагоприятных цитогенетических аберраций (рекомендация уровня B). Всем пациентам, которые достигли полной ремиссии после индукционной химиотерапии без тяжелых осложнений, должна быть проведена постремиссионная химиотерапия (рекомендация уровня B).

В РФ наибольший опыт накоплен по проведению курсов 7+3 с идарубицином и FLAG-Например, программа, которая используется в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, состоит из трех курсов 7+3 (цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день 1-7 дни, идарубицин 12 мг/м2 1-3 дни) с последующей трехлетней поддерживающей терапией по схеме 5+5 (цитарбин+6-меркаптопурин)

  • Рекомендует проведение курса малых доз цитарабина (МДЦ).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Лечение малыми дозами цитарабина (МДЦ) часто используется в нашей стране в качестве метода выбора у пожилых пациентов с МДС с РАИБ-1 и -2 при нормо- или гиперклеточной морфологии костного мозга. Общепринятым в РФ режимом использования МДЦ является назначение препарата в дозе 10 мг/м2 (чаще 20 мг)х 2 раза в день подкожно в течение 21-28 дней. Вероятность достижения полной ремиссии у пациентов с РАИБ-2 существенно выше, если длительность курса была не менее (!) 23 дней. Обнаружение по данным трепанобиопсии костного мозга гипо- или аплазии кроветворной ткани может скорректировать выбор терапевтического подхода: длительность терапии МДЦ может быть уменьшена до 10-14 дней (и доза цитарабина может быть редуцирована до 10 мг 2 раза в день) Интервалы между циклами составляют 28-30 дней, а терапия проводится вплоть до прогрессирования или появления признаков неприемлемой токсичности, но не более 3 лет. Применение МДЦ наиболее целесообразно у больных с нормальным кариотипом или с благоприятными аберрациями.

  • Рекомендует проведение курса низких доз мелфалана.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:

Использование малых доз мелфалана было исследовано в двух проспективных когортных исследованиях, которые суммарно включали 42 пациента с МДС высокого риска. Общий ответ при этом составил 38-40%, а токсичность была минимальной. Вероятность ответа на терапию была самой высокой у пациентов с гипоклеточным костным мозгом, избытком бластов и нормальным кариотипом.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:

У больных с МДС, протекающим с бластозом, возможно осуществление терапии меркаптопурином. Препарат назначают в дозе 60 мг/м2 per os за 2 приема в постоянном режиме с коррекцией дозы или отменой при развитии глубокой цитопении. При снижении числа лейкоцитов менее 3,0 х 109/л доза препарата снижается на 25%, менее 2,0 х 109/л на 50%, а при падении до уровня менее 1,5 х 109/л отменяется до восстановления показателей, когдалечение можно будет возобновить. Терапия меркаптопурином, как правило, рассматривается исключительно в качестве паллиативного подхода.

  • Рекомендуется проведение терапии гипометилирующими препаратами: Азацитидин, Децитабин.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Азацитидин (5-азацитидин) и децитабин (5-аза-2′-дезоксицитидин) относятся к оригинальному классу химиотерапевтических препаратов – гипометилирующих агентов или ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК.

В свете отсутствия прямых сравнительных исследований между азацитидином и децитабином невозможно сделать окончательное суждение о преимуществе одного препарата по отношению к другому.

Терапия гипометилирующими агентами показана:

- пациентам МДС промежуточного-2 и высокого риска, которые не являются кандидатами для интенсивной «ОМЛ-подобной» химиотерапии или аллогенной ТГСК;

- пациентам МДС промежуточного-2 и высокого риска, в качестве индукционной терапии перед проведением алло-ТГСК.

Азацитидин назначается в дозе 75 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки в дни 1-7 каждые 28 дней. При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии необходимо оценивать после 6 курса. При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения или прогрессии заболевания, при отсутствии эффекта или прогрессии показана смена тактики терапии. Децитабин можно использовать в 2 режимах введения:

1 мг2 в виде 60-минутной инфузии 1 раз в день в дни 1-5 каждые 28-35 дней или

1 мг2 х 3 раза в день в виде 3-часов в/в инфузии в дни 1-3, каждые 6 недель.

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии следует оценивать после 4 курсов. При положительном ответе (полная, частичная или костно-мозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения или прогрессии заболевания.

  • Рекомендуется проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии: антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ), циклоспорин А (ЦСА).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Определенное сходство клинических и морфологических проявлений гипопластических форм МДС и  апластической анемии, а также клинические наблюдения, касающиеся эффекта иммуносупрессивного воздействия у отдельных больных, легли в основу тестирования антитимоцитарного глобулина (АТГ) в качестве метода терапии в двух исследования 2 и 3-й фаз. По объединенным данным этих проектов ответили на терапию 30% больных с количеством бластных клеток в костном мозге менее 5%. В ситуации РАКС или РАИБ вероятность ответа незначительна. В конечном счете, возраст менее 60 лет, группа низкого риска по IPSS, гипоклеточная морфология костного мозга, небольшой период предшествующей трансфузионной терапии и экспрессия HLA-DR15 являются факторами вероятного ответа на иммуносупрессивную терапию (ИСТ). Наилучшие результаты дает комбинированная терапия АТГ и ЦСА.

На основе имеющихся данных, комбинированную ИСТ с помощью АТГ и орального приема циклоспорина А в течение 6 мес. следует рассматривать в качестве выбора для пациентов моложе 60-65лет, с количеством бластных клеток в костном мозге менее 5%, нормальным кариотипом или трисомией 8 хромосомы, гемотрансфузионной зависимостью менее 2 лет, которые не являются кандидатами на лечение ростовыми факторами, или терапия которыми оказалась неэффективной, с генотипом HLA-DR15, минимальным ПНГ-клоном (рекомендация уровня A).

На основании опыта Российских исследовательских центров представляется возможным рекомендовать проведение монотерапии циклоспорином А для той же категории пациентов, а так же пациентам с благоприятными вариантами кариотипа и трисомией 8. Проведение ИСТ больным МДС может начинаться с назначения циклоспорина А в дозе 5 мг/кг/ сут. per os, разделив дозу препарата на 2 приема. При его неэффективности в течение 3-6 мес. целесообразно проведение курса антитимоцитарного глобулина в дозе 20 мг/кг/сут в дни 1-5 в виде длительной внутривенной инфузии с последующим возобновлением приема циклоспорина А. Возможным вариантом лечения является начало терапии с введения АТГ в дозе 20 мг/кг/сут. в течение 5 дней с последующим назначением циклоспорина А. При отсутствии эффекта от комбинированной ИСТ в течение 6-9 мес. и отсутствии прогрессии заболевания в виде увеличения бластных клеток и появление новых цитогенетических изменений, возможно выполнение спленэктомии или повторного курса АТГ. Общая длительность терапии для пациентов, ответивших на циклоспорин А, должна составлять не менее 24 мес. (рекомендация уровня С). Иммуносупрессивная терапия наиболее оправдана при гипоклеточной морфологии костного мозга (рекомендация уровня С). Имеющиеся на сегодняшний момент доказательства не позволяют рекомендовать какую-либо поддерживающую терапию пациентам, ответившим на комбинированную иммуносупрессивную терапию.

  • Рекомендуется проведение терапии леналидомидом (в Российской Федерации препарат зарегистирован для лечения больных Множественной миеломой).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

В ходе проведения исследований была доказана высокая эффективность леналидомида у пациентов с МДС с del(5q). Механизм действия препарата при МДС объясняется прямым цитостатическим воздействием на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток костного мозга. Независимость от трансфузий была документирована в 61 и 70% случаев (p > 0,05). Медиана времени до достижения ответа составила 4,6 (разброс 1-49) недель. У больных МДС без del(5q), эффективность несколько ниже 25-27% случаев.

Применение леналидомида наиболее оправдано у трансфузионнозависимых пациентов с МДС с del(5q) (максимум с одной благоприятной поломкой) или увеличения числа бластных клеток менее 10%, из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, которые не являются кандидатами на терапию эритропоэтинами или не получили эффекта от их применения. Леналидомид назначается в дозе 10 мг р.о. в 1-21 дни, каждые 28 дней. Оптимальная продолжительность терапии леналидомидов не определена, но, по всей видимости, должна быть ограничена временем до момента начала прогрессирования или 24 мес. общей продолжительности лечения в случае сохраняющегося ответа. В связи с тем, что Леналидомид в РФ не зарегистрирован с показаниями для больных МДС, то назначение его необходимо осуществлять по решению врачебной комиссии.

  • Рекомендуется проведение трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (алло-ТГСК).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Рекомендации по проведению алло-ТГСК у пациентов с МДС опираются на проспективные рандомизированные и нерандомизированные, а также групповые исследования. По данным Международного регистра по трансплантации костного мозга (IBMTR), основанном на анализе 387 взрослых пациентов с МДС, которым была выполнена алло-ТГСК от HLA-идентичного сиблинга, кумулятивная смертность, связанная с трансплантацией, составила 32% в течение 1 года и 37% в течение 3 лет, кумулятивная частота рецидивов 17% и 23%, ОВ – 53% и 40%, соответственно. Фаза заболевания является существенным фактором, влияющим на прогноз. Количество бластных клеток в костном мозге и риск по IPSS показали обратную зависимость с безрецидивной выживаемостью после трансплантации. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов из группы низкого или промежуточного-1 риска IPSS в течение 5 лет составила 60%, промежуточного-2 – 36-44% и для высокого риска – 28-30%.

Проспективных данных по выбору самого оптимального времени для проведения трансплантации нет. Оптимальные сроки для выполнения алло-ТГСК от HLA-совместимого донора при МДС определены в анализе клинических решений IBMTR.В этом исследовании было показано, что продолжительность жизни у пациентов, из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, была выше, когда трансплантация был отсрочена во времени, но выполнялась до трансформации в ОМЛ. Напротив, для больных из групп промежуточного-2 и высокого риска, именно немедленная трансплантация существенно улучшает показатели выживаемости. Привлечение неродственного донора в случае отсутствия совместимого по системе HLA родственного донора не приводит к увеличению летальности.

Риск заболевания в соответствии с IPSS, возраст и наличие сопутствующей патологии, оцененное по индексу коморбидности ТГСК (HCT-CI) являются наиболее значимыми клиническими данными, при рассмотрении вопроса о проведении пациенту аллогенной ТГСК.

Возраст на момент трансплантации является одним из самых важных прогностических факторов. По данным EBMT смертность пациентов со всеми морфологическими вариантами МДС, связанная с трансплантацией, составила 30% для пациентов моложе 20 лет, 43% – 20-40 лет и 50% для таковых старше 40 лет.

Проведение аллогенной ТГСК должно быть совместным решением врача и пациента, поскольку его отношение к риску является определяющим.

В целом, пациенты 65-70 лет с МДС промежуточного-2 или высокого риска по IPSS, точно также, как и промежуточного-1 риска с избытком бластов или цитогенетически неблагоприятными аномалиями должны рассматриваться в качестве кандидатов на аллогенную ТГСК (рекомендация уровня B). К сожалению, опыт выполнения аллогенной ТГСК у пациентов с МДС в РФ ограничен возрастом 65 лет, в связи, с чем указанные ограничение должны быть приняты как основные после оценки риска по IPSS при принятии решения о выполнении данной процедуры.

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

  • Рекомендуется выполнение спленэктомии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии:

Спленэктомия у больных МДС в странах ЕС применяется редко, в основном у больных с глубокой тромбоцитопенией. В РФ накоплен опыт выполнения спленэктомии у 33 больных МДС. Чаще операция проводилась при гипоклеточной морфологии костного мозга (75%). В 16 (48%) случаях до спленэктомии проводилась комбинированная иммуносупрессивная терапия. В 6 (18%) случаях документировано увеличение размеров селезенки более 15 х 8 см. Как эффект от проведения спленэктомии у 16 (48%) пациентов отмечено снижение зависимости от гемотрансфузий.

У больных МДС с гипоплазией кроветворения (РА/РАКС/РЦМД) из группы низкого и промежуточного-1 риска в возрасте старше 50 лет спленэктомия может быть включена в план диагностических мероприятий для исключения вторичного характера гипоплазии костного мозга: хронический активный гепатит, лимфома селезенки. При исключении другой патологии больным с подтвержденным диагнозом МДС начинают иммуносупрессивную терапию с помощью циклоспорина А (ЦСА). Спленэктомию включают в программу лечения больных МДС с гипоплазией кроветворения в любом возрасте, если комбинированная ИСТ (ЦСА+АТГ) неэффективна и нет признаков прогрессии МДС (повышение процента бластных клеток, повышение клеточности костного мозга и появление новых цитогенетических аномалий). Спленэктомию желательно выполнять лапароскопическим доступом.

Лекарственные препараты

Железосвязывающие препараты

Производные эритропоэтина

Антиметаболиты

Противоопухолевые антибиотики

Колониестимулирующие факторы

Камптотецина производные

Подофилотоксин противоопухолевый

Алкилирующие средства

Другие иммунодепрессанты