Мембранозная нефропатия

Сокращения
МКБ-10
N00-N08Гломерулярные болезни

1. 2014 Клинические рекомендации по диагностике и лечению мембранозной нефропатии (Ассоциация нефрологов, Научное общество нефрологов России).

Медикаментозная терапия

У больных идиопатической МН возможно развитие спонтанных ремиссий

Примерно у 20 % пациентов с идиопатической МН развиваются полные спонтанные ремиссии НС (протеинурия

Около 15-30% больных имеют один или более рецидивов НС, у 50% больных наблюдается персистирующий НС.

Спонтанные ремиссии могут продолжаться 18-24 месяца, но в большинстве случаев они крайне нестабильны.

Частота достижения спонтанных ремиссий у больных МН тем ниже, чем более высокая ПУ выявляется на момент постановки диагноза.

Несмотря на нестабильность спонтанных ремиссий, при возможности их достижения прогноз у больных с МН более благоприятный, чем у пациентов с персистирующим НС.

Предсказать, у кого из больных МН разовьется спонтанная ремиссия, не представляется возможным.

По немногочисленным наблюдениям у детей частота спонтанных ремиссий составляет от 30% до 75%. Они более вероятны при отсутствии артериальной гипертензии и при дебюте заболевания в младшем возрасте.

Современная тактика лечения больных МН основывается на стратификации рисков

Установлены основные факторы, с наибольшей точностью предсказывающие почечный прогноз. Неблагоприятное прогностическое значение имеют высокая персистирующая ПУ, нарушение функции почек на момент диагноза и/или ее ухудшение в течение 6 месяцев наблюдения.

С меньшей степенью доказательности в качестве предикторов прогрессирования МН рассматриваются мужской пол, возраст (старше 50 лет), наличие артериальной гипертонии, гистологические признаки тубулоинтерстициального фиброза и канальцевой атрофии, уровень экскреции с мочой IgG, С5В-9 и др.

Стратификация риска прогрессирования МН

  • Низкий риск прогрессирования имеют больные МН с ПУ менее 4 г в сутки, с нормальной функцией почек на момент диагноза и сохраняющие ее в течение 6 месяцев наблюдения (с вероятностью 85-90% ПН не разовьется в ближайшие 10 лет)
  • Средний риск прогрессирования имеют пациенты с ПУ 4-8 г в сутки, с нормальной функцией почек и без ее ухудшения в течение 6 месяцев наблюдения (с вероятностью 50-55% прогрессирование ХБП через 10 лет)
  • Высокий риск прогрессирования имеют больные МН с ПУ более 8 г в сутки, независимо от состояния функции почек (с вероятностью 65-80% прогрессирование ХБП в течение 10 лет), а в сочетании с нарушенной функцией почек, а также при выявлении тубулоинтерстициальных изменений в ткани почек эта вероятность значительно увеличивается.

Лечение больных идиопатической МН без нефротического синдрома

Лечение больных без НС

Больным МН без НС с нормальной функцией почек не целесообразно проведение иммуносупрессивной терапии, так как риск развития ПН у них минимален и они не подвержены опасным проявлениям НС.

Пациенты должны находиться под регулярным наблюдением нефролога для своевременного выявления артериальной гипертензии, роста ПУ, креатинина.

При ПУ более 0,5 г в сутки назначаются ингибиторы АПФ (и-АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) как с антипротеинурической целью, так и для замедления развития фиброза в почках.

У пациентов с МН и дислипидемией проводится коррекция нарушений липидного обмена согласно соответствующим рекомендациям для больных ХБП.

Пациентам с артериальной гипертонией показано своевременное лечение антигипертензивными препаратами, с позиций нефро- и кардиопротекции предпочтительны и-АПФ или БРА.

Лечение больных идиопатической МН с НС

Лечение препаратами, блокирующими РААС

В связи с возможностью развития при идиопатической МН спонтанных ремиссий (30-35% случаев), у пациентов с НС, у которых не наблюдаются быстрое ухудшение функции почек и осложнения НС, оправдана попытка отсрочить начало иммуносупрессивной терапии как минимум на 6 месяцев с назначением препаратов, блокирующих РААС (и-АПФ, БРА).

Нефропротективная терапия без назначения иммуносупрессантов при идиопатической МН с НС может быть более 6 месяцев при четкой тенденции к снижению ПУ, стабильной функции почек, отсутствии осложнений НС.

Показания к иммуносупрессивной терапии

Инициальную иммуносупрессивную терапию рекомендуют только больным МН с НС при наличии как минимум одного из следующих условий

  • экскреция белка превышает 4 г в сутки у взрослых (более 2,5 г/л в сутки у детей), сохраняется на уровне более 50% от исходного и не имеет тенденции к снижению на фоне антигипертензивной и антипротеинурической терапии в течение периода наблюдения как минимум 6 месяцев
  • имеются тяжелые, инвалидизирующие и жизнеугрожающие симптомы, связанные с НС
  • креатинин сыворотки повышается на 30% или более в течение 6-12 месяцев от момента постановки диагноза (но рСКФ не менее 25-30 мл/мин/1,73 м2), и эти изменения не могут быть объяснены другими осложнениями

Позднее начало иммуносупрессивной терапии, когда развилась ПН, иимеются выраженные тубулоинтерстициальные изменения в ткани почки, малоэффективно. Кроме того, у больных с ПН выше риск осложнений иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия не применяется у больных МН: со стабильным креатинином более 3,5 мг/дл (более 320 мкмоль/л) (или рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2) и уменьшением размеров почек по данным УЗИ (длина почки менее 8 см) или у пациентов с тяжелыми или потенциально жизнеугрожающими инфекциями.

Иммуносупрессивная терапия больных МН с НС

Инициальная иммуносупрессивная терапия

Для инициальной терапии МН рекомендуется 6-месячный курс с чередованием циклов кортикостероидов внутрь и в/в и алкилирующих препаратов (циклофосфамид (ЦФА) или хлорамбуцил).

При лечении МН алкилирующими цитостатиками в сочетании с кортикостероидами у 60% больных удается достичь полной ремиссии, что в 1,5–2 раза превышает таковую при лечении ингибиторами кальцинейрина с кортикостероидами.

Так как ЦФА эквивалентен по эффективности хлорамбуцилу, но имеет меньше побочных реакций, то для инициальной терапии предпочтительнее ЦФА.

Дозу ЦФА и хлорамбуцила модифицируют в соответствии с возрастом больного и рСКФ.

Схема Понтичелли

Месяц 1: в/в метилпреднизолон (МП) (1 г) ежедневно трижды затем внутрь МП (0,5 мг/кг/сут) в течение 27 дней

Месяц 2: ЦФА внутрь (2,0 мг/кг/cут) или хлорамбуцил внутрь (0,15-0,2 мг/кг/cут) 30 дней *

Месяц 3: Повторить месяц 1

Месяц 4: Повторить месяц 2

Месяц 5: Повторить месяц 1

Месяц 6: Повторить месяц 2

* Контролировать креатинин сыворотки, альбумин, лейкоциты периферической крови и экскрецию белка с мочой каждые 2недели в течение первых 2 месяцев, затем ежемесячно до 6 месяцев. Если количество лейкоцитов в периферической крови снижается менее  3,5х109/л, отменить ЦФА или хлорамбуцил до восстановления лейкоцитов более 4,0х109/л

Безуспешность лечения констатируют только при отсутствии достижения ремиссии минимум после 6 месяцев указанной терапии, если не пришлось его прекратить по причине резкого снижения функции почек или развития жизнеугрожающих осложнений НС.

При быстром снижении функции почек (удвоение креатинина сыворотки в течение 1-2 месяцев наблюдения) при отсутствии массивной ПУ ( более15 г/сут) показана повторная биопсия почки для уточнения причины нарастания.

Альтернативой преднизолону и алкилирующим агентам для инициальной терапии МН являются ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус).

Циклоспорин (Цс), помимо иммуносупрессорного действия на уровне T- и B- клеток, оказывает непосредственное воздействие на подоциты. Он блокирует кальцинейрин-опосредованное дефосфориллирование синаптоподина (защищает его от протеолиза), стабилизируя таким образом актиновый цитоскелет подоцита.

Циклоспорин или такролимус рекомендуется использовать для инициальной терапии МН минимум 6 месяцев у больных с НС, отвечающим критериям проведения инициальной терапии (см. выше), которые имеют противопоказания к применению преднизолона/алкилирующих препаратов (тяжелый диабет, психические расстройства, остеопороз, нарушение репродуктивной функции) или отказываются от их циклического приема.

Циклоспорин: 3,5-5,0 мг/кг/сут внутрь в два приема в равных дозах с интервалом в 12 часов, в комбинации с преднизолоном 0,15 мг/кг/сут в течение 6 месяцев.

Такролимус: 0,05-0,075 мг/кг/сут в два приема в равных дозах с интервалом в 12 часов без преднизолона в течение 6 -12 месяцев.

Терапию данными препаратами начинать с наименьшей рекомендованной дозы и повышать ее постепенно во избежание острой нефротоксичности. Необходимо регулярно мониторировать концентрацию препаратов в крови в период инициальной терапии, а также при выявлении необъяснимого повышения креатинина крови (более 20%) в любом периоде лечения.

Острая нефротоксичность развивается в первые 3 месяца лечения, тесно связана с увеличением дозы Цс. Проявляется развитием артериальной гипертензии снижением СКФ и увеличением уровня креатинина сыворотки крови, в основе которых лежат вызванные ЦС системная вазоконстрикция и сужение приносящей артериолы в клубочках. Поэтому необходим мониторинг артериального давления, уровня креатинина и концентрации Цс в крови. С целью профилактики гипертензивного побочного действия Цс и его
констриктивного воздействия на афферентную артериолу клубочков могут быть использованы антагонисты кальция.

В первый месяц лечения уровень Цс в крови контролируют 1 раз в неделю, подбирая дозу до оптимального значения по нулевой точке С0 в пределах 125-200 нг/мл (С2 менее 500 нг/мл).

Контроль за уровнем препарата в крови (С0) во 2 месяц лечения осуществляют 1 раз в 2 недели, с 3 по 6 месяц - 1 раз в месяц, далее - 1раз в 2 месяца.

При увеличении концентрации креатинина более чем на 30% от исходного уровня (даже в рамках нормальных его значений) требуется снижение его дозы– обычно на 1 мг/кг/сут. Если доза Цс снижена на 1 мг/кг/сут, а уровень креатинина продолжает превышать 30% от базального уровня, Цс временно отменяют. Когда креатинин снизится до уровня, не превышающего 15% от исходного, можно возобновить прием ЦС в более низких дозах.

Особой формой острой циклоспориновой нефротоксичности (особенно в детской практике) является тромботическая микроангиопатия, обусловленная повреждением эндотелия сосудов микроциркуляторного русла (ишемия, активация РААС, прямое нефротоксическое действие ЦС), агрегацией тромбоцитов и активацией протромбогенных плазменных факторов. Развитие тромботической микроангиопатии требует отмены ЦС. Сочетанное применение Цс с кортикостероидами снижает риск развития этого осложнения, но не
предупреждает его.

Хроническая нефротоксичность может отмечаться даже в случаях строгого соблюдения дозировки ЦС, как правило, при длительном его применении. В развитии этого осложнения, помимо сосудистых причин (см.выше), важную роль играет активация профиброгенных и провоспалительных цитокинов.

Морфологическими эквивалентами хронической Цс-нефротоксичности являются тубулоинтерстициальный фиброз, атрофия и микрокальцификация канальцев, гиалиноз срединной оболочки артериол, гипертрофия юкстагломерулярного аппарата клубочков. В тяжелых случаях развивается фокально-сегментарный или глобальный гломерулосклероз. В диагностике хронической Цс-нефротоксичности большое значение имеет нефробиопсия, которую лучше всего выполнять на регулярной основе (1 раз в год или реже по показаниям). Регулярный прием блокаторов РАСС, статинов способен предотвратить выраженные изменения в почечной паренхиме, обусловленные
хронической Цс-нефротоксичностью.

У пациентов, которые не достигли полной или частичной ремиссии в течение 6 месяцев, предлагается отменять ингибиторы кальцинейрина

Предлагается снижать дозу ингибиторов кальцинейрина с интервалами 4-8 недель до 50% от начальной дозы, если ремиссия сохраняется, нет признаков токсичности, и продолжать такое лечение как минимум 12 месяцев.

Для инициальной терапии при идиопатической МН не рекомендуется монотерапия кортикостероидами

Для инициальной терапии МН предлагается не применять:

Терапия резистентных форм

Для лечения идиопатической МН, резистентной к терапии преднизолоном и алкилирующими препаратами, предлагается применять ингибиторы кальцинейрина

Лечение пациентов с МН, резистентной к ингибиторам кальцинейрина, предлагается проводить с использованием преднизолона/ алкилирующих препаратов

Для лечения МН, резистентной к терапии преднизолоном алкилирующими препаратами, а также к ингибиторам кальцинейрина, возможно применение ритуксимаба, однако доказательная база нуждается в усилении.

Терапия рецидивов НС

Лечение рецидивов НС у больных с МН предлагается проводить повторными курсами тех же препаратов, которые ранее вызывали ремиссию.

В тех случаях, когда в качестве инициальной терапии использовались циклические 6-месячные курсы кортикостероидов/алкилирующих препаратов, предлагается повторять эту схему для лечения рецидивов не более одного раза

При противопоказаниях к активной иммуносупрессивной терапии или при ее неэффективности целесообразно проводить лечение и-АПФ или БРА, гиполипидемическими препаратами.

Больным МН с НС при снижении сывороточного альбумина менее  2,5 г/дл и при наличии дополнительных факторов риска тромбозов (иммобилизация, обезвоживание, интеркуррентные инфекции, хирургические вмешательства и др.) предлагается профилактическая антикоагулянтная терапия с использованием варфарина.

Лечение отдельных групп пациентов

При лечении идиопатической МН у детей предлагается

  • Использовать рекомендации по лечению для взрослых
  • Не назначать более одного курса циклической терапии кортикостероидами и алкилирующими агентами
  • С учетом большей вероятности спонтанных ремиссий и риска необратимой гонадотоксичности при применении алкилирующих агентов лечение МН у детей предпочтительно начинать с ингибиторов кальцинейрина под контролем концентрации в крови.

Целевой уровень С0 для Цс 70-100 нг/мл, для такролимуса – 5-10 нг/мл. Общую продолжительность терапии желательно ограничить 1-2 годами с последующей попыткой снижения дозы.

Лекарственные препараты

Аналоги азотистого иприта

Глюкокортикоиды

Кортикостероиды слабоактивные (группа I)

Ингибиторы кальцинейрина

Препараты для лечения атопического дерматита, исключая глюкокортикостероиды

Моноклональные антитела