Лимфома из клеток мантии

МКБ-10
C85.7Другие уточненные типы неходжкинской лимфомы

1. 2014 Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфомы из клеток мантии (Национальное гематологическое общество).

Медикаментозная терапия

Лечебная тактика ЛКМ сформирована на основании результатов рандомизированных клинических исследований и определяется распространенностью (стадией) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией опухоли, возрастом и возможностью проведения высокодозной индукционной ПХТ/консолидации аутологичной ТСКК.

Учитывая преимущественно пожилой возраст пациентов МКЛ, разработанные интенсивные режимы лечения (R-HyperCVAD/R-HMA, DAEPOCH- R) подразумевают меньшую кардиотоксичность (инфузионное введение антрациклинов) и возможность снижения доз основных препаратов в соответствии с выявляемой гематологической, печеночной или почечной токсичностью.

Первая линия лечения

Стратегия лечения ЛКМ сформирована на основании результатов клинических исследований, в т. ч. рандомизированных.
Особенностями терапии первой линии опухоли является стандартная высокодозная консолидация у пациентов моложе 65 лет, достигших ремиссии. Такое лечение достоверно улучшает ОВ и БРВ больных, кроме пациентов с выcоким MIPI и бластоидным вариантом. Противорецидивная терапия определяется продолжительностью
ремиссии и, учитывая химиорезистентность, может включать новые препараты направленного действия. В клинических исследованиях показана эффективность бортезомиба, темсиролимуса, эверолимуса, талидомида, леналидомида, и ибрутиниба. Аутологичная ТСКК может рассматриваться в качестве консолидации второй линии терапии при химиочувствительном рецидиве после длительной (>4-5 лет) ремиссии у пациента моложе 65 лет. Аллогенная ТСКК является единственным методом, позволяющим
достичь излечения от ЛКМ. Возможность ее проведения определяется химиочувствительностью опухоли, возрастом и коморбидностью пациента и наличием совместимого сиблинга или неродственного донора. При наличии сиблинга аллоТСКК нередко завершает первую линию терапии. Стандартно проводится при химиочувствительном рецидиве, возможно расширение показаний для этого метода лечения (первичные молодые пациенты с высоким MIPI).

Поддерживающая терапия ритуксимабом достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость пожилых пациентов ЛКМ, достигших ремиссии после индукционной терапии.

Алгоритм выбора лечения больных распространенными стадиями МКЛ представлен в таблице 2.

Распространенные (III-IV) стадии, пациенты моложе 65 лет

Целью лечения этой группы больных является достижение полной молекулярной ремиссии методом интенсивной иммунохимиотерапии и высокодозной консолидации аутоТГСК с очисткой трансплантата in vivo в первой ремиссии опухоли. При отсутствии противопоказаний, молодым больным МКЛ с распространенными стадиями болезни проводится 6-8 курсов интенсивной индукционной полихимиотерапии с ритуксимабом (режимы RHyperCVAD/R-HMA, R-CHOP/R-DHAP, RCHOP/R-ICE, R-MaxiCHOP/RHD- Ara-C, R-EPOCH/R-HMA) и консолидацией аутоТГСК (R-BEAM).

CхемаR-HyperCVAD/R-HMA предполагает консолидацию аутоТГСК только при достижении частичного ответа. Проспективных сравнительных исследований высокодозной индукционной терапии и высокодозной консолидации c аутоТГСК не проводилось. Контрольные обследования проводятся в соответствии с оригинальными протоколами. В течение первого года после аутоТСКК каждые 3 месяца показаны контрольные исследования, включая трепанобиопсию с определением МОБ используемыми методами. Молекулярный рецидив может быть купирован монотерапией ритуксимабом. Большинство рецидивов возникают в течение трех лет после аутоТСКК. Динамическое наблюдение после аутоТСКК проводится в течение 5 лет с интервалом 3-6 месяцев.

Высокий риск по MIPI и бластоидный вариант сохраняют неблагоприятное прогностическое значение у больных, получивших аутологичную трансплантацию, и соответствуют худшей выживаемости после аутоТГСК (ОВ (2,5 года) – 32%; ОВ(5 лет) – 24%, ОВ(6 лет) – 23%). В связи с этим, соматически сохранные пациенты моложе 65 лет c высоким MIPI или с бластоидным вариантом опухоли могут являться кандидатами для выполнения аллогенной трансплантации в первой полной ремиссии болезни.

Таблица 2. Алгоритм терапии пациентов с генерализованной агрессивной МКЛ

Распространенные (III-IV) стадии, пациенты старше 65 лет

Целью лечения в этой группе является достижение ремиссии и ее поддержание таргетными препаратами. Выбор терапии определяется гистологическим вариантом/активностью опухоли и степенью декомпенсации сопутствующих заболеваний. Интенсивность используемых курсов должна соответствовать агрессивности (бластоидный вариант/Ki-67) болезни. При большой массе опухоли, бластоидном варианте, высокой пролиферативной фракции, гиперлейкоцитозе, т.е. в случаях возможного развития синдрома лизиса опухоли, допустимо начало химиотерапии с предфазы, лечебных лейкоцитаферезов. Проводится 6-8 курсов индукционной ПХТ с последующей диагностикой ремиссии и
поддерживающей терапией ритуксимабом. К более интенсивным вариантам индукции относятся 6-8 курсов RHyperCVAD/R-HMA (дозы адаптированные для пациентов >65 лет), DAEPOCH-R. Менее интенсивные схемы – курсы, включающие бендамустин (RB, R-BAC, в т. ч. при бластоидном варианте опухоли), курсы R-CHOP, RCVP, комбинации аналогов пуринов (2-CDA, флударабин) с ритуксимабом и алкилирующими препаратами.

Поддерживающая терапия ритуксимабом проводится каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования болезни.

Локальные (I-II) стадии

Стандартная терапия не разработана. В ретроспективных исследованиях показано преимущество комбинированного химиолучевого лечения над химиотерапией, ремиссии достигаются у 95% больных. Медианы ОВ и выживаемости без прогрессирования составили 6,4 и 3,2 года соответственно. В отдельных случаях возможно проведение лучевой терапии в монорежиме.

При локальных экстранодальных ЛКМ (селезеночный тип, изолированная лейкемия, первичная лимфома орбиты), часто соответствующих иЛКМ, лечение может проводиться в соответствии с принципами лечения вялотекущих лимфом.

Худший прогноз в этой группе связан с бластоидным вариантом. Роль поддерживающей терапии ритуксимабом в лечении этой группы больных на сегодня остается неясной.

Лечение рецидивов

Пациенты моложе 65 лет

При раннем рецидиве заболевания и невозможности проведения аллоТГСК рассматривается возможность использования препаратов таргетного действия, участия в клинических исследованиях. Большинство рецидивов после аутоТГСК регистрируются в течение первого года. По данным S.Dietrich с соавторами, медиана ОВ составила 23 месяца в выборке 52 больных, 40% из которых при рецидиве получило аллоТГСК. Ретроспективный анализ EBMT эффективности аллогенной трансплантации при рецидиве МКЛ после аутологичной ТСКК показывает возможность получения длительных ответов у 1/3 пациентов.

При позднем рецидиве заболевания используются курсы второй линии –RB, R-BAC, ритуксимаб + бортезомиб, R-PEPC,LR, R-FC, R-FNC, схемы включающие гемцитабин и оксалиплатин. Эффективность поддерживающей терапии ритуксимабом после 2-й линии терапии на сегодняшний день не доказана.

При втором рецидиве заболевания оценивается возможность проведения аллогенной ТГСК, или выполняются альтернативные противорецидивные схемы лечения, клинические исследования таргетной терапии.

Пациенты старше 65 лет

При раннем рецидиве заболевания рекомендовано участие в клинических исследованиях препаратов таргетного действия. При позднем рецидиве заболевания используются курсы второй линии –RB, ритуксимаб + бортезомиб, RT-PEPC, R-Thal, LR, R-FC, R-FNC. При их эффективности, во втором рецидиве выполняются альтернативные противорецидивные схемы лечения или рассматривается возможность участия в клинических исследованиях препаратов таргетного действия.

Профилактика поражения ЦНС

Поражение ЦНС выявляется преимущественно при рецидивах агрессивной ЛКМ и значительно реже встречается у первичных больных с бластоидным вариантом. Принципы профилактики нейролейкемии, разработанные для ДВКЛ, мало применимы к ЛКМ. По данным ретроспективных исследований, факторами риска поражения ЦНС являлись бластоидная морфология и повышение уровня ЛДГ. В этих случаях проводится 4-8 эндолюмбальных введений цитарабина и/или метотрексата.

У первичных пациентов моложе 65 лет с риском поражения ЦНС профилактика состоит в системном применении высоких доз цитарабина и метотрексата. Возможность применения схем, включающих высокодозный цитарабин и метотрексат, у более пожилых пациентов определяется индивидуально.

Лекарственные препараты

Другие противоопухолевые средства

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Антиметаболиты

Алкилирующие средства

Иммунодепрессанты

Противоопухолевые средства — моноклональные антитела