Гранулематоз Вегенера

Сокращения
МКБ-10
M31.3Гранулематоз вегенера

1. 2016 Клинические рекомендации "Гранулематоз Вегенера" (Союз педиатров России).

Медикаментозная терапия

Консервативное лечение

  • Рекомендуется для индукции ремиссии (3-6 мес) назначение преднизолона перорально.

Уровень достоверности доказательств A

Комментарии:

Преднизолон назначается в дозе 1-2 мг в сутки в течение 4-х недель с последующим снижением дозы до 0,3-0,7 мг/кг в течение 6-8 недель.

Уровень достоверности доказательств С

Комментарии:

Метилпреднизолон применяется в дозе 20-30 мг/кг/введение в течение 3-х последовательных дней.

Уровень достоверности доказательств A

Комментарии:

Для индукции ремиссии предпочтительно внутривенное введение циклофосфамида. Циклофосфамид для перорального приема назначают в дозе 2,0 мг/кг в сутки в течение 2-3 месяцев. Циклофосфамид для пульс-терапии применяют в дозе 0,5-0,75 мг/ м2 1 раз в 2 недели или 500-1000 мг/м2 (максимально 1,2 г) ежемесячно в течение 6 месяцев, или в дозе 15 мг/кг (максимально 1 г) каждые 2 недели трижды, а затем каждые 3 недели.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Ко-тримаксозол применяется перорально в дозе 5 мг/кг массы тела/сут для профилактики пневмоцистной пневмонии.

  • Рекомендуется для индукции ремиссии при поражении легких (геморрагический альвеолит) и быстро прогрессирующем поражении почек применение преднизолона перорально и пульс-терапии метилпреднизолоном (см. выше) сочетать с проведением ежедневного плазмафереза терапией иммуноглобулином человеческим нормальным (ВВИГ) и ГИБП – ритуксимабом или инфликсимабом.

Уровень достоверности доказательств С

Комментарии:

Плазмаферез проводится в течение 5 или 10 дней; ВВИГ применяется в дозе 2 гр/кг на курс; ритуксимаб - 375 мг/м2 на введение 1 раз в неделю внутривенно в течение 4 последовательных недель или 750 мг/м2 поверхности тела дважды с интервалом 14 дней; инфликсимаб - в дозе 5 мг/кг на введение внутривенно дважды в месяц. Предпочтительно применение ритуксимаба. Введение иммуноглобулина и ГИБП осуществляется после окончания курса плазмафереза.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Ко-тримаксозол применяется перорально в дозе 5 мг/кг массы тела/сут для профилактики пневмоцистной пневмонии.

  • Рекомендуется для индукции ремиссии при раннем локализованном варианте без поражения почек применение метотрексата.

Уровень достоверности доказательств В

Комментарии:

Метотрексат применяется в дозе 15 мг/м2 (0,5-1 мг/кг) подкожно еженедельно.

  • Рекомендуется при неэффективности глюкокортикоидов, неэффективности и/или непереносимости циклофосфамида для индукции ремиссии применение преднизолона перорально и пульс-терапии метилпреднизолоном сочетать с проведением ежедневного плазмафереза терапией иммуноглобулином человеческим нормальным (ВВИГ) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) - ритуксимабом или инфликсимабом.

Уровень достоверности доказательств С

Комментарии:

См. выше.

  • Рекомендуется для сосудорасширяющего, антиагрегантного и ангиопротективного действия применение аналога естественного простагландина Е1 - алпростадила.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Алпростадил вводят внутривенно в дозе 3-6 мкг/кг/час в течение 12 часов. Длительность терапии составляет 14-28 дней. Во избежание развития нежелательных явлений (резкое снижение АД, экстрасистолия, тахи-, брадикардия) введение препарата необходимо осуществлять под контролем ЭКГ (монитор).

  • Рекомендуется применение низкомолекулярных гепаринов

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Низомолекулярные гепарины применяются в дозах 65-85 МЕ/кг массы тела в сутки подкожно под контролем анти-Ха активности. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах 0,2-0,4 МЕ анти-Ха/мл. Максимальный допустимый уровень 1,0-1,5 МЕ анти-Ха/мл.

  • Рекомендуется применение антикоагулянта непрямого действия – варфарина.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Варфарин назначается перорально после завершения терапии низкомолекулярными гепаринами с целью профилактики тромботических осложнений. Дозу препарата контролируют по уровню МНО. Рекомендуемый коридор международного нормализованного отношения составляет 2,0-3,0.

  • Рекомендуется применение антиагрегантов: ацетилсалициловой кислоты или дипиридамола.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Ацетилсалициловая кислота применяется в дозе 1-2 мг/кг 1 раз в день перорально, дипиридамол - 2,5 мг/кг дважды в день перорально.

  • Рекомендуется для поддержания ремиссии (от 24 мес до 3 лет) применение преднизолона перорально в сочетании с азатиаприном.

Уровень достоверности доказательств В

Комментарии:

Преднизолон применяют в дозе 0,2−0,3 мг/кг орально в сочетании с азатиоприном per os в дозе 2-3 мг/кг в день. Лечение азатиоприном начинают через 3-5 дней после окончания лечения циклофосфамидом для перорального приема или через 10 дней – циклофосфамидом для в/в введения. У некоторых пациентов возможно проведение продленного курса лечения ритуксимабом.

  • Рекомендуется для поддержания ремиссии применение преднизолона в дозе 0,2-0,3 мг/кг также в сочетании с метотрексатом в дозе 15 мг/м2 (0,5-1 мг/кг) подкожно (максимально – 30−40 мг/нед) еженедельно.

Уровень достоверности доказательств В

или

лефлуномидом в дозе 0,6 мг/кг перорально ежедневно.

Уровень достоверности доказательств В

или

микофенолата мофитилом в дозе 600 мг/м2 2 раза в день.

Уровень достоверности доказательств С

Комментарии:

Иммунодепрессант для поддержания ремиссии подбирается эмпирически в зависимости от его эффективности и переносимости.

  • Рекомендуется продолжение приема антиагрегантов: ацетилсалициловой кислоты или дипиридамола.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Ацетилсалициловая кислота применяется в дозе 1-2 мг/кг 1 раз в день перорально; дипиридамол - 2,5 мг/кг 2 раза в сутки перорально.

  • Рекомендуется в случае развития серьезного обострения на фоне поддерживающей терапии однократное в/в введение циклофосфамида в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном, ежедневным плазмаферезом в течение 5 или 10 дней.

Уровень достоверности доказательств В

Уровень достоверности доказательств С

Комментарии:

Циклофосфамид применяется в дозе 750-1000 мг/м2 внутривенно, метилпреднизолон в дозе 15-30 мг/кг (максимально 1 гр) внутривенно в течение 3-х дней; ВВИГ в дозе 1-2 гр/кг на курс, ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 на введение внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 последовательных недель или 750 мг/м2 поверхности тела дважды с интервалом 14 дней; инфликсимаб – в дозе 5 мг/кг на введение внутривенно дважды в месяц.

  • Рекомендуется при развитии легких обострений и нестойкой ремиссии переключение на препараты (иммунодепрессанты) второй линии:

- метотрексат

Уровень достоверности доказательств В

или

- циклоспорин

Уровень достоверности доказательств D  

или

- микофенолата мофитил

Уровень достоверности доказательств С

Комментарии:

Метотрексат применяется в дозе 15 мг/м2 (0,5-1 мг/кг) подкожно еженедельно циклоспорин - 3,5-5 мг/кг в сутки перорально, микофенолата мофитил - 600 мг/м2 2 раза в сутки перорально.

Дозы, побочные эффекты иммунодепрессантов и мониторинг пациентов с гранулематозом Вегенера в условиях иммуносупрессивной терапии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Дозы, побочные эффекты иммунодепрессантов и мониторинг пациентов с гранулематозом Вегенера в условиях иммуносупрессивной терапии

 

Циклофосфамид

Азатиоприн

Микофенолата мофетил

Метотрексат

Доза

2–3 мг/кг 1 раз в день перорально 2–3 месяца; 0,5–1,0 г/м2 в/в ежемесячно

0,5–2,5 мг/кг 1 раз в день перорально в течение 1 года и более

600 мг/м2 дважды в день

10–15 мг/м2/нед. перорально или подкожно

Побочные эффекты

Лейкопения; геморрагический цистит; обратимая алопеция; бесплодие; лейкемия, лимфома, переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря

Диспепсические явления; гепатотоксичность; сыпь; лейкопения

Супрессия костного мозга; острая диарея; легочный фиброз

Миолотоксичность и интерстициальный пневмонит (снижение риска при приеме фолиевой кислоты), обратимое повышение трансаминаз, фиброз печени

Кумулятивная токсическая доза

Не описаны для онкологии

500 мг/кг для азооспермии

Не описаны

Не описаны

Не описаны

Клинический мониторинг

Еженедельный ОАК на время проведения терапии (обычно 2–3 месяца); исходная и ежемесячная оценка функции почек и печени

Временная отмена и/или снижение дозы при нейтропении < 1,5 × 109/л, тромбоцитопении < 150 × 109/л или гематурии

ОАК на 10 день при в/в введении. Снизить дозу при почечной или печеночной недостаточности до 250–300 мг/м2

Еженедельный ОАК в течение 1 месяца, затем каждые 3 месяца

Временная отмена и/или снижение дозы при нейтропении < 1,5 × 109/л, тромбоцитопении < 150 × 109

Каждые 2 недели ОАК в течение 2 месяцев, затем ежемесячно

Основные показатели функции печени и почек ежемесячно до нормализации состояния

Временная отмена и/или снижение дозы при нейтропении < 1,5 × 109/л, тромбоцитопении < 150 × 109/л либо при значительных побочных эффектах со стороны ЖКТ

Исходно – рентгенография или КТ ОГК, ОАК и печеночные показатели, затем ОАК и печеночные показатели каждые 2 недели

Временная отмена и/или снижение дозы при повышении печеночных ферментов выше референтных значений, числе нейтрофилов < 1,5 × 109/л, тромбоцитов < 150 × 109/л или их быстром снижении; при развитии инфекций или диспепсических явлениях (тошнота, рвота, диарея)

Контроль эффективности терапии проводится через 1 неделю, 1, 3 месяца и далее каждые 6 месяцев. Коррекция терапии проводится при ее неэффективности и/или непереносимости на любом этапе лечения

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

  • Рекомендуется наложение трахиостомы.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Наложение трахиостомы проводится при стенозирующем подскладочном ларингите, осложнившемся развитием асфиксии.

  • Рекомендуется резекция обширной гранулемы мягких тканей орбиты.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Проводится при прогрессирующем экзофтальме и угрозе слепоты.

  • Рекомендуется пластика спинки носа.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Проводится при формировании седловидной деформации носа.

  • Рекомендуется проведение трансплантации почек.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Проводится в случае развитии терминальной почечной недостаточности.

Немедикаментозное лечение

  • Рекомендуется обеспечение охранительного режима.

Уровень достоверности доказательств D

Комментарии:

Исключить психоэмоциональные нагрузки, пребывание на солнце.

  • Рекомендуется употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D для профилактики остеопороза.

Уровень достоверности доказательств D

Лекарственные препараты

Местные кортикостероиды (монопрепараты)

Кортикостероиды парентеральные простые

Алкилирующие средства

Триметоприм и его производные

Поливалентные иммуноглобулины - внутривенный

Моноклональные антитела

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (фно-альфа)

Антиметаболиты

Прочие сердечные препараты

Антагонисты витамина К

Анальгетики-антипиретики без рецептурного отпуска

Ингибиторы усиления агрегации тромбоцитов

Другие иммунодепрессанты