Гомоцистинурия у детей

Сокращения
МКБ-10
E72.1Нарушения обмена серосодержащих аминокислот

1. 2016 Клинические рекомендации "Гомоцистинурия у детей" (Союз педиатров России).

Алгоритм лечения

Рисунок. Алгоритмы ведения пациента

Медикаментозная терапия

Консервативное лечение

Стратегия лечения гомоцистинурии зависит от природы метаболического блока, вызвавшего заболевание.

  • Если нарушен механизм синтеза метилкобаламина, то рекомендовано введение этого метаболита, а также холина альфосцерат, фолиевой кислоты (Код АТХ: B03BB01) и бетаина (цистадан – в настоящее время препарат в Российской Федерации не зарегистрирован).

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Комментарии:

Согласно зарубежным данным, существует рекомендация по применению метилкобаламина, в России данный лекарственный препарат не зарегистрирован, в связи с чем используется цианокобаламин.

  • Рекомендовано диетическое лечение всем больным с классической гомоцистинурией, связанной с дефектом CbS, а так же большинству пациентов, реагирующих на прием В6. Диета должна продолжаться пожизненно.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

  • Детям с B6-резистентной формой гомоцистинурией рекомендована строгая ограничительная диета с более частым контролем биохимических маркеров заболевания.  

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Комментарии:

Диетическое лечение заключается в снижении потребления метионина за счет ограничения потребления белка натуральных продуктов. Для того, чтобы предотвратить белково-энергетическую недостаточность, назначаются специализированные продукты питания на основе синтетических аминокислот без метионина, но обогащенные аминокислотой цистеин, которая для больных гомоцистинурией в условиях недостаточности фермента CbS становится эссенциальной.

Количество пищевого метионина рассчитывается диетологом и обеспечивается за счет натуральных растительных продуктов и специальных низкобелковых продуктов, контролируется путем определения концентрации гомоцистеина и метионина в плазме.

При назначении диетотерапии больным гомоцистинурией следует ориентироваться на поддержание нормальных уровней метионина и цистеина и обеспечении минимального уровня гомоцистеина в плазме крови. Соответствующие референсные уровни содержания указанных аминокислот приведены в таблице 6.

Таблица 6. Референсные уровни свободных метионина, цистеина и гомоцистеина в плазме крови

Аминокислота

Уровень в плазме крови, ед. изм.

мкмоль/л

мг/100 мл

Метионин

18-45

0,27-0,67

Цистеин

25-50

0,30-0,76

Гомоцистеин

 < 12

 < 0,16

Источником метионина в диете больных детей 1-го года жизни являются женское молоко и/или адаптированная молочная смесь. С 6 месяцев в дополнение к этому - продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой (безмолочной) основе, у больных старше года – продукты обычного рациона (овощи, фрукты, в ограниченных количествах злаковые). Источником дополнительных количеств цистеина в рационе больных является специализированный продукт на основе смеси кристаллических L-аминокислот, не содержащий метионина. Этот же продукт является дополнительным источником общего белкового азота и незаменимых аминокислот. Дефицит энергетической ценности рациона может покрываться у больных старше года за счёт использования специализированных безбелковых продуктов на основе крахмала, жиров и добавленного сахара.

При расчёте состава рациона больных следует учитывать ориентировочные потребности в цистеине и метионине у больных гомоцистинурией разных возрастов (таблица 7).

Таблица 7. Ориентировочная потребность в метионине и цистеине у пациентов с гомоцистинурией в зависимости от возраста

Возраст больных

Суточная потребность в аминокислотах мг/кг массы тела

Метионин

Цистеин

0 - < 3 мес

15–30

300

3 - < 6 мес

10–25

250

6 - < 9 мес

10–25

200

9 - < 12 мес

10–20

200

1 – < 4 года

10–20

100–200

4 – < 7 лет

8–16

100–200

7 – < 11 лет

6-12

100–200

Девушки 11 - < 15 лет

6–14

50–150

Девушки 15 - < 19 лет

6–12

25–125

Девушки 19 лет и старше

4–10

25–100

Юноши 11 - < 15 лет

6–14

50–150

Юноши 15 - < 19 лет

6–16

25–125

Юноши 19 лет и старше

6-15

25–100

Специализирванные продукты на основе аминокислот без метионина, зарегистрированные в Российской Федерации и их химический состав представлены в таблице 8.

Таблица 8. Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина

Наименование продукта

Содержание основных пищевых веществ и энергии на 100 г сухого продукта

Возраст применения

Белок (г)

Жир (г)

Углеводы (г)

Энергоценность (ккал)

Нутриген 14 -met

14

23

50,4

471

C рождения до 1 года

Нутриген 20 -met

20

18

50,3

443

Старше 1 года

Нутриген 40 -met

40

13

31,2

402

Старше 1 года

Нутриген 70 -met

70

0

4,1

296

Старше 1 года

HCU Анамикс инфант

13,1

23

49,6

457

C рождения до 1 года

Хомидон

77

0

4,5

326

Старше 1 года

  • Терапия пиридоксином (витамин В6) (Код АТХ: A11HA02) рекомендована всем пациентам с нарушением обмена серосодержащих аминокислот.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Комментарий:

Для пациентов с В6-зависимыми формами гомоцистинурии доза витамина составляет более 200 мг/сутки или равна тому минимальному количеству пиридоксина, которое производит максимальны биохимический эффект, т.е. способствует значительному снижению концентраций гомоцистеина и метионина в плазме крови.

  • Пациентам с В6-резистентными формами болезни приём витамина В6 рекомендован в фармакологических дозах (25-100 мг в день курсами по 4 недели у детей 1-го года жизни и до 200-500 г в день у более старших больных).

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Комментарий:

Следует иметь в виду, что прием повышенных доз витамина В6 может иметь побочное действие в виде периферической нейропатии и рабдомиолиза, поэтому пиридоксин следует применять только под контролем врача.

  • Рекомендовано назначение лечения препаратами бетаина как дополнение к диетотерапии, что обеспечивает альтернативный путь реметилирования и способствует преобразованию избытка гомоцистеина в метионин, что может помочь предотвратить развитие осложнений, особенно тромбоз.

Сила рекомендации C (уровень доказательств II)

Комментарий:

Бетаин снижает концентрацию плазменного гомоцистеина за счет его преобразования в метионин, но повышает концентрацию метионина в плазме. Бетаин, как правило, назначают перорально в суточной дозе 6-9 г/день в два приема. У пациентов с В6-резистентными формами гомоцистинурии отмечено снижение содержания гомоцистеина в плазме крови на фоне дополнительного назначения бетаина.

  • Если концентрации фолатов в эритроцитах и витамина В12 в сыворотке крови снижены, то фолиевую кислоту рекомендовано назначать перорально в дозе 5 мг в сутки; а витамин B12 - внутримышечно в дозе 1 мг в месяц.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Комментарий:

Фолиевая кислота и цианокобаламин (витамин B12) (Код АТХ: B03BA01) способны также оптимизировать превращение гомоцистеина в метионин, помогая таким образом уменьшить концентрацию гомоцистеина в плазме.

Немедикаментозная терапия

Хирургическое лечение

Необходимость хирургического лечения (экстракция хрусталика одно или двусторонняя) определяется окулистом.

  • Особенности анестезиологического пособия обусловлены риском тромбоэмболических осложнений при общем наркозе, поэтому рекомендовано отдавать предпочтение использованию местной анестезии, однако, следует помнить, что при эпидуральной анестезии также сохраняется риск повреждения сосудов и, соответственно, тромботических осложнений.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Комментарии:

Целью анестезиологического пособия должны быть:

  • поддержание высокого сердечного выброса и адекватного времени циркуляции крови;
  • предотвращение тромбоэмболии;
  • снижение периферического сосудистого сопротивления и улучшение периферической перфузии;
  • предотвращение дегидратации и гипогликемии;
  • быстрое восстановление пациента и ранняя вертикализация.
  • В предоперационном периоде рекомендовано проводить:
  1. Адекватное лечение и диетотерапию для поддержания низкого уровня метионина;
  2. При планировании хирургических вмешательств обязательное измерение уровня уровня гомоцистина/гомоцистеина в сыворотке крови. Эти значения должны быть < 45-50 мкмоль/л, так как при повышенных указанных показателях наркоз и оперативные вмешательства противопоказаны;
  3. Адекватную предоперационную гидратацию;
  4. Фармакологические средства: возможно использование низких доз ацетилсалициловой кислоты (100 мг/сут), дипиридамола (100 мг х 4 р/сут) и низкомолекулярный гепарин интраоперационно. Однако в настоящее время окончательных рекомендаций по применению данных лекарственных препаратов у пациентов с гомоцистинурией перед операцией нет. Необходимость в их применении следует определять индивидуально. Лекарственные средства, способствующие гиперкоагуляции (например, оральные контрацептивы) следует отменить.

Сила рекомендаций B (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано в интраоперационном периоде проводить следующие мероприятия:
  1. Поддержание сердечной функции с высоким сердечным выбросом;
  2. Применение эластичных бинтов или чулок для предупреждения периферического застоя крови;
  3. Использование плазмозамещающего раствора декстрана 40 для уменьшения адгезии тромбоцитов;
  4. Применение растворов декстрозы с целью предупреждения гипогликемии;
  5. Следует избегать применения закиси азота, так как при его использовании возможно повышение уровня гомоцистеина в крови за счет ингибирования фермента метионин-синтазы;
  6. Противопоказано применение наркотических препаратов и анестетиков, вызывающих угнетение дыхания.

Сила рекомендации C (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано в послеоперационном периоде проводить:
  1. Мониторирование состояния пациента в течение 48-72 ч  на предмет возможного развития тромбоэмболических осложнений;
  2. Возможно подкожное введение низкомолекулярного гепарина до того времени, когда пациент сможет вставать;
  3. Мониторирование уровня глюкозы в периферической крови с целью предупреждения гипогликемии;
  4. Ранняя вертикализация, при возможности;
  5. Решение о необходимости продолжения применения антикоагулянтов и антиагрегантов следует принимать совместно с хирургом и анестезиологом-реаниматологом на основании оценки риска развития кровотечения.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Возможные осложнения при хирургических вмешательствах:

  • Спонтанная тромбоэмболия: клинические проявления в зависимости от пораженного органа. Серьезными осложнениями могут быть: атрофия зрительного нерва, гемипарез, артериальная гипертензия вследствие инфаркта почки, парциальные эпилептические припадки и тромбоэмболия легочной артерии.
  • Гипогликемия – может развиться вследствие нарушения секреции инсулина у пациентов с высоким уровнем метионина в сыворотке крови. Данное осложнение может быть предотвращено дополнительным введением глюкозы в период, когда пациент не получает пищу.

 Мероприятия при возникновении неотложных состояний:

Причиной неотложных ситуаций при гомоцистинурии, требующих экстренной медицинской помощи, обусловлены возникновением тромбоза вен или артерий, а также острыми психическими расстройствами.

Неотложная помощь в условиях стационара требуется в случаях развития острой тромбоэмболии, риск развития которой очень высок при различных хирургических вмешательствах и при уровне гомоцистеина в плазме более 50 мкмоль/л. При развитии тромбоэмболических осложнений (инфаркта инсульта и т.п.) медицинская помощь оказывается по соответсвующим протоколам.

  • Как предварительная медицинская помощь до госпитализации в стационар рекомендовано симптоматическое лечение и назначение витамина B6 (100 мг/кг/сутки), независимо от чувствительности пациента к пиридоксину или если она неизвестна.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано проводить полное клиническое обследование, включающее обследование состояния сосудов (допплерокоронарография и др.), определение концентрации гомоцистеина в крови и моче, метионина в плазме, анализ показателей гемостаза (коагулограмма) и в первую очередь фактора VII, оценку неврологического статуса и состояния сознания больного.

Сила рекомендации C (уровень доказательств II)

Комментарии:

Дифференциальный диагноз проводится с метаболическими кризами при органических ацидуриях (метилмалоновой/пропионовой), с этой целью проводится тандемная масс-спектрометрия или хроматографическое исследование аминокислот плазмы крови.

  • Лечение рекомендовано начинать с определения чувствительности к пиридоксину (если она неизвестна): с этой целью-вводят витамин B6 100 мг/кг/сутки, но не более 1 г (1000 мг) в сутки.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано обеспечить низкобелковую диету c достаточной калорийностью, с использованием специализированных продуктов без метионина.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано внутривенное введение растворов 10% декстрозы (глюкозы), жировых эмульсий для обогащения питания энергией.

Сила рекомендации C (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано белковый компонент питания обеспечивать только за счет специализированных смесей без метионина, если пациент их принимает.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано назначение бетаина (в Российской Федерации не зарегистрирован) в дозе 100 мг/кг/день, если это возможно, фолиевую кислоту 10 мг/сутки перорально.

Сила рекомендации С (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано целесообразность введения антикоагулянтов и их дозировки обсуждать коллегиально.

Сила рекомендации C (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано проведение симптоматических мероприятий по купированию неврологических и психических расстройств.

Сила рекомендации C (уровень доказательств II)

  • Рекомендовано осуществлять контроль гомеостаза, уровня патогенетически значимых метаболитов в крови, мониторинг состояния сосудистого русла.

Сила рекомендации B (уровень доказательств II)

Лекарственные препараты

Другие антианемичные препараты, в том числе фолиевой кислоты, фолиновой кислоты

Прочие препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы

Витамин В6 (пиридоксин)