Гомоцистинурия у детей

Сокращения
МКБ-10
E72.1Нарушения обмена серосодержащих аминокислот

1. 2016 Клинические рекомендации "Гомоцистинурия у детей" (Союз педиатров России).

Этиология

Заболевание вызвано дефицитом фермента цистатион-β-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS, локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования аутосомно-рецессивный.

При классической гомоцистинурии вследствие недостаточности цистатион-β-синтазы нарушается цикл преобразования (метилирования и деметилирования) серосодержащей аминокислоты метионина.

Эти изменения выражаются в повышении уровня метионина и гомоцистеина в сыворотке крови, появлении гомоцистина (не содержащегося в норме в тканях и биологических жидкостях человека) и уменьшении содержания цистина в крови. Характерны также высокие показатели почечной экскреции метионина, гомоцистеина, гомоцистина и низкие – цистина.

Изучение влияния высоких концентраций метионина и особенно гомоцистина выявило их патологическое воздействие на органы и ткани больных, что особенно ярко продемонстрировано при исследовании аутопсийного материала и в экспериментах на животных. Установлено, что появление и увеличение концентрации гомоцистина в сыворотке крови способствует образованию некротически-дегенеративных участков в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка и кровеносных сосудах с последующей агрегацией на них тромбоцитов.

Известно, что гомоцистин активирует фактор Хагемана, способствуя процессу тромбообразования, обладает низкой растворимостью и может оседать в патологически измененной интиме сосуда, предрасполагая к образованию тромбов.

Имеются также данные, свидетельствующие об изменении обмена соединительной ткани у больных с гомоцистинурией. Высказывается предположение, что фенотипическое сходство заболевания с синдромом Марфана объясняется вторичным вовлечением соединительной ткани в патологический процесс при гомоцистинурии. В конце 20 века появились сообщения о снижении репарационной способности ДНК-лимфоцитов периферической крови у больных с гомоцистинурией и гетерозиготных носителей гена CBS.

Энзим цистатион-β-синтаза (CbS) является пиридоксин (витамин В6) зависимым ферментом, поэтому в классической гомоцистинурии выделяют В6-зависимую и В6-резистентную формы заболевания (метаболический блок 1 на рисунке 1: В6 – зависимая форма). Возможно также нарушение активности следующего фермента в этой метаболической цепи – цистатионазы, который обусловливает В6-резистентную форму заболевания (метаболический блок 2).

Две следующие формы гомоцистинурии связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (3-я форма, метаболический блок 3 на рисунке 1) и блоком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (4-я форма, метаболический блок 4 на рис. 1). Указанные две формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови. В педиатрической практике чаще встречаются две первые формы болезни, именуемые классической гомоцистинурией.

Рисунок 1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию гомоцистинурии (по UpTodate.com с изменениями)