Гипераммониемия у взрослых

1. 2019 Клинические рекомендации "Гипераммониемия у взрослых" (Российское научное медицинское общество терапевтов; Научное общество гастроэнтерологов России).

Определение
Классификация
Диагностика
Лечение

Определение

Человеческий организм, как и всякий другой, является промежуточным компонентом круговорота азота в природе. Потребляя азот из внешней среды в виде различных соединений, организм перерабатывает его в аммиак – один из конечных продуктов обмена азотсодержащих веществ, который выводится из организма в виде мочевины.

Наиболее активными продуцентами аммиака выступают органы с высоким обменом аминокислот и биогенных аминов – нервная ткань, печень, кишечник, мышцы.

В состоянии азотистого равновесия организм взрослого человека потребляет и выделяет около 15 г азота за сутки. К временному или постоянному нарушению азотистого баланса приводит огромное количество физиологических состояний и заболеваний, и необходимость его стабилизации хорошо известна. Вместе с тем, несмотря на огромное количество исследований, посвященных роли метаболизма азота и его соединений в клинике, до настоящего времени мы не смогли обнаружить в мировой литературе какой-либо согласительный документ по классификации уровня аммиака-аммония в крови человека и подходах к коррекции гипераммониемии, что и явилось основой для появления данного консенсуса.

Взаимно трансформирующиеся, биологически активные молекулы (газ аммиак NH3 и катион аммония NH4+) являются конечными продуктами катаболизма белка, вырабатываются собственными тканями и уреаза-продуцирующими бактериями организма.

Метаболизация аммиака происходит преимущественно в клетках печени и мышечной ткани путем синтеза мочевины и глутамина, которые выводятся из организма с мочой, калом и выдыхаемым воздухом.

Основные механизмы образования аммиака в организме человека:

  1. неокислительное дезаминирование некоторых аминокислот (серина, треонина, гистидина) в печени;
  2. окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты во всех тканях (кроме мышечной), особенно в печени и почках;
  3. дезаминирование амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот в печени и почках;
  4. катаболизм биогенных аминов во всех тканях, в наибольшей степени в нервной ткани;
  5. гидролитическое дезаминирование в интенсивно работающих мышцах;
  6. распад аминокислоты глутамина – основного источника энергии клеток слизистой оболочки кишечника в тонкой кишке;
  7. распад пуриновых и пиримидиновых оснований – во всех тканях;
  8. осуществление жизнедеятельности уреазапродуцирующих микроорганизмов в желудке, толстой кишке и мочевыводящих путях.

Значительные количества аммиака образуются в результате метаболизма кишечных бактерий в толстой кишке, откуда он поступает в кровь воротной венозной системы. В нормальных условиях печень быстро извлекает аммиак из крови воротной вены и обезвреживает его, поэтому кровь, выходящая из печени, практически не содержит аммиака.

Аммиак – токсичный газ, у здорового человека он присутствует в крови в относительно небольших концентрациях (25–40 мкмоль/л). Содержание свободного аммиака в крови представлено лишь следовыми количествами: не более 1% вещества в водной среде крови циркулирует в свободной форме.

Нормальная концентрация аммиака в крови не определена международными стандартами, поскольку зависит от методики и реактивов, применяемых в лаборатории. При этом допустимый уровень аммиака в крови (нормоаммониемия) обычно не превышает 60 мкмоль/л.

Симптомы хронической интоксикации наблюдаются при превышении содержания аммиака в 2–3 раза, но даже незначительное его повышение (на 30–50%) оказывает неблагоприятное воздействие на организм и прежде всего на центральную нервную систему, что проявляется в виде головной боли, быстрой утомляемости, сонливости и др. (бытовая усталость, профессиональное переутомление, нервное или физическое перенапряжение и т.д.).

Практически весь аммиак удаляется из организма через почки с мочой в виде мочевины, которая синтезируется в печени, и в виде солей иона аммония, образующихся в эпителии канальцев почек. В клетки печени и почек аммиак попадает в составе транспортных форм (глутамина, аспарагина, глутаминовой кислоты и аланина), которые представляют собой нетоксичные соединения, образующиеся в процессе обезвреживания (связывания) аммиака.

Синтез мочевины – основной путь обезвреживания аммиака. На долю мочевины приходится до 80–85 % от всего выводимого из организма азота.

Количество выделяемой мочевины зависит от количества белков, поступающих с пищей. Если суточный рацион содержит 80–100 г белка, то за сутки образуется и выводится 25–30 г мочевины. Процесс образования мочевины происходит в печени в «орнитиновом цикле» (цикл Кребса–Гензелейта), который выполняет 2 функции: а) превращение азота аминокислот в мочевину, что предотвращает накопление токсичного аммиака; б) синтез аргинина и пополнение его депо в организме. В цикле принимают участие две аминокислоты, которые не входят в состав белков – орнитин и цитруллин, и две протеиногенные аминокислоты – аргинин и аспарагиновая кислота. Процесс включает пять реакций: первые две протекают в митохондриях, остальные – в цитозоле гепатоцитов.

Для синтеза 1 моля мочевины, который происходит в печени в орнитиновом цикле, используется 1 моль аммиака и 1 моль аспарагиновой кислоты. В сутки для синтеза 25 г мочевины затрачивается 6,3 г аммиака и 50 г аспартата.

При снижении детоксикационнной функции печени нарушается превращение аммиака в мочевину, в результате чего активируются альтернативные метаболические пути превращения аммиака в мышечной системе, астроцитах центральной нервной системы и почках. При этом основными органами детоксикации аммиака становятся скелетная мышечная (что сопровождается развитием саркопении) и нервная ткани (развиваются полиневриты и энцефалопатия).

В частности, в астроцитах начинается процесс превращения глутамата в глутамин при активном вовлечении глутаминсинтетазы. При наличии стойкой гипераммониемии, кроме повышения активности глутаминсинтетазы, изменяется активность других ферментов, в частности белка – переносчика глутамата. Это приводит к повышению концентрации глутамата в экстрацеллюлярном пространстве и активации процессов цитотоксичности, свойственной возбуждающим нейротрансмиттерам (эксайтотоксичность). Таким образом, ферменты глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза являются регуляторными и обусловливают скорость процессов образования и обезвреживания аммиака. Некоторые ферменты мочевинообразования присутствуют в головном мозге, эритроцитах, сердечной мышце, однако весь набор энзимов имеется только в печени.

Длительная гипераммониемия может сопровождаться образованием дефектных нейротрансмиттеров, что сопровождается изменением активности серотонин- и глутаматергической систем, с нарастанием активности ГАМК-ергической системы.

Кроме этого, стабильно повышенный уровень азотистых соединений приводит к избыточному образованию свободных радикалов, в результате чего происходит дальнейшая дестабилизация функционального состояния астроцитов. В головном мозге к гипераммониемии наиболее чувствителен гипоталамический центр, что проявляется стойкой анорексией и формированием белково-энергетической недостаточности, усугубляющей катаболические процессы.

Продуцируемый миоцитами миостатин не только мощно подавляет рост мышечной массы, но и приводит к ее уменьшению; при гипераммониемии у больных с циррозом печени клинически это проявляется синдромом саркопении. Гипераммониемия индуцирует аутофагию, когда поврежденные белки расщепляются, но не перерабатываются.

Саркопения – один из прогностических факторов летального исхода при циррозе печени, что подтверждается низкими показателями шкалы MELD (Model for the End stage Liver Disease – оценка терминальных стадий заболеваний печени и прогноза доимплантационной выживаемости). В исследованиях выявлена корреляция между дефицитом белков и риском формирования сепсиса.

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.