Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей

Сокращения
МКБ-10
E70.0Классическая фенилкетонурияE70.1Другие виды гиперфенилаланинемии

1. 2016 Клинические рекомендации "Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей" (Союз педиатров России).

Цели лечения

Основная цель лечения — снизить ФА крови, повысить толерантность (переносимость) ФА, получаемого с натуральной пищей и таким образом избежать тяжелой неврологической симптоматики и улучшить качество жизни.

Алгоритм лечения

Подходы к терапии при различной тяжести течения гиперфенилаланинемии:

Легкая гиперфенилаланинемия (ГФА) требует наблюдения и проведения дифференциальной диагностики. Строгого диетического лечения при этой форме ГФА, как правило, не назначают, хотя в последние годы рекомендуют начинать лечение при уровне ФА в крови ≥ 360 мкмоль/л (N Blau 2014). Дети с легкой формой ГФА должны находиться под систематическим наблюдением врача в течение первого года жизни с контролем уровня ФА крови, проведением необходимых диагностических мероприятий с целью исключения птерин-зависимых форм ГФА и выбора дальнейшей тактики лечения.

Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ подразумевает сохранение частичной активности фермента фенилаланингидроксилазы, требует назначения гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим аналогом тетрагидробиоптерина.

Классическая (тяжелая) ФКУ обусловлена минимальной активностью фермента, требует назначения строгой гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим аналогом тетрагидробиоптерина.

Патогенетически обоснованной терапией для больных с ГФА-обусловленной недостаточностью тетрагидробиоптерина является назначение синтетического аналога ВН4 – сапроптерина дигидрохлорида, который используется в комплексе с диетотерапией или без нее (в зависимости от формы болезни) и симптоматической медикаментозной терапией.

Рисунок. Алгоритмы ведения пациента

Медикаментозная терапия

Консервативное лечение

  • Рекомендуется патогенетически обоснованная для РАН-зависимой ФКУ и ГФА гипофенилаланиновая диета.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Диетотерапия, основанная на резком ограничении фенилаланина в рационе больных детей за счет исключения высокобелковых продуктов, должна быть начата не позднее первых недель жизни ребенка с целью достижения максимальной эффективности лечения. Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов, частично или полностью лишенных фенилаланина.

Согласно современным данным, диетическое лечение назначают при уровне ФА на скрининге ≥ 360 мкмоль/л ( ≥ 6 мг/дл).

Из рациона питания больного ФКУ исключают продукты с высоким содержанием белка (соответственно и фенилаланина): мясо, мясопродукты, рыбу, рыбопродукты, творог, яйцо, бобовые, орехи, шоколад и др. Допустимые в диете натуральные продукты, такие как женское молоко, детские молочные смеси (для детей в возрасте до 1 года), овощи, фрукты и некоторые другие продукты с низким содержанием белка вводят в соответствии с подсчетом содержащегося в них фенилаланина.

При расчетах питания рекомендуется ориентироваться на нормы физиологической потребности в основных нутриентах для больных детей различных возрастных групп в соответствии с МР 2.3.1.2432-08 (таблицы 4, 5), допускается уменьшение количества суточного белка (не более 10%) в зависимости от толерантности больного к пище и к фенилаланину, а также от состояния нутритивного статуса.

Таблица 4. Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)

Возраст (мес.)

Энергия, ккал/ кг

Белок, г/кг

Жиры, г/кг

Углеводы, г/кг

0-3

115

2,2

6,5

13

4-6

115

2,6

6,0

13

7-12

110

2,9

5,5

13

Таблица 5. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для детей старше года

Возраст

Энергия, ккал

Белок, г/день*

Жиры, г/день

Углеводы, г/день

от 1 года до 2 лет

1200

36 (28)

40

174

от 2 лет до 3 лет

1400

42 (33)

47

203

от 3 лет до 7 лет

1800

54 (46)

60

261

от 7 лет до 11 лет

2100

63 (54)

70

305

от 11 лет до 14 лет мальчики

2500

75 (64)

83

363

от 11 лет до 14 лет девочки

2300

69 (59)

77

334

от 14 лет до 18 лет юноши

2900

87 (74)

97

421

от 14 лет до 18 лет девушки

2500

76 (64)

83

363

* В скобках указано ориентировочное потребление белка за счёт специализированной смеси без фенилаланина.

Белок за счет естественных продуктов в диете рассчитывается, исходя из допустимых суточных количеств ФА с учетом, что 1 г белка содержит приблизительно 50 мг ФА. В зависимости от переносимости пищевого фенилаланина допустимое и безопасное количество ФА в сутки составляет от 90 до 35 мг/кг массы тела для детей первого года жизни. В питании детей старше года допустимое количество ФА постепенно снижается от 35 до 10 мг/кг массы тела ребенка (таблица 6).

Таблица 6. Допустимое количество фенилаланина в питании детей с ФКУ в зависимости от возраста

Возраст детей

Количество фенилаланина (мг/кг массы тела в сутки)

от 0 до 2 месяцев

90-60

2-6 месяцев

55-45

6-12 месяцев

40-35

1-3

35-25

3-7

25-20

7 и старше

20-10

Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов - смесей аминокислот без фенилаланина и низкобелковых продуктов питания. Аминокислотные смеси различаются по содержанию белка (от 13 г до 77,5 г на 100 г сухого продукта) и других питательных веществ (углеводы, жиры, витамины, микро- и макроэлементы). Все смеси в своем составе не содержат фенилаланин. Аминокислотные смеси с содержанием 13-15 г белка в 100 г сухой смеси предназначены для детей первого года жизни. Детям более старшего возраста назначаются смеси с более высоким содержанием белка.

На первом году жизни необходим ежедневный подсчет количества фенилаланина, получаемого с пищей, употребляемой пациентом, учет белков, жиров, углеводов, энергии в суточном рационе.

Расчет суточной дозы специализированного продукта производится по формуле: (Ps-Pn) х 100

P

Ps - суточное количество белка,

Pn - белок естественных продуктов,

P - количество белка в 100 г сухого специализированного продукта

Пример расчета питания ребенку с ФКУ:

Ребенок 3 лет, масса тела 14,5 кг

  1. Общее суточное количество белка в рационе больного (см. табл. 5): 54,0 г
  2. Допустимое суточное количество фенилаланина (см. табл. 6): 25 х 14,5 = 363 мг
  3. Допустимое количество белка естественных продуктов (1г белка содержит 50 мг фенилаланина): З6З:50 = ,3 г
  4. Количество белка за счет специализированного продукта на основе смеси L-аминокислот без фенилаланина:54,0 - 7,3 = 46,7 г
  5. Суточное количество аминокислотной смеси (100 г содержит 20 г белка): 46,7 x 100:20 = 233 г
  6. Рекомендуемое суточное количество жира в рационе (см. табл. 5): 60 г.
  7. Рекомендуемое суточное количество углеводов (см. табл. 5): 261 г.

При организации диетотерапии необходимо учитывать клиническую форму заболевания, уровень ФА в крови, возраст ребенка; нутритивный статус (физическое развитие), толерантность ребенка к пищевому ФА, количество ФА и натурального белка, получаемого с пищей, количество основных пищевых веществ и энергии в лечебном рационе.

При назначении диеты важен индивидуальный и дифференцированный подход к использованию специализированных и натуральных продуктов соответственно возрасту ребенка.

Для больных ФКУ независимо от возраста, сохраняется запрет на продукты, наиболее богатые ФА, такие как мясо, рыба и изделия из них. Творог, твёрдые сыры, бобовые, куриные яйца, орехи могут в ограниченном количестве входить в рацион пациентов старшего возраста с учетом толерантности к ФА. Не рекомендуется употребление пациентами с ФКУ продуктов «fast food», газированных напитков с подсластителями (аспартам или пищевая добавка Е951), содержащими ФА.

Тактика диетотерапии при сопутствующих заболеваниях (выраженная гипертермия, интоксикация, различные диспепсические явления), а также при отказе от приема аминокислотной смеси заключается в кратковременном (на 2-3 дня) прекращении диетотерапии с заменой лечебных продуктов на натуральные с невысоким содержанием белка. После стихания острого периода болезни в рацион ребенка вновь вводится специализированный продукт, но за более короткий период, чем в начале лечения. Если ребенок с ФКУ не отказывается от пищи во время болезни, то лечение сопутствующих соматических проводится по общепринятой схеме и не требует прекращения диетотерапии.

Химический состав специализированных продуктов лечебного питания для больных ФКУ (в 100 г сухого продукта, для жидких продуктов указано отдельно)

Наименование продукта

Белок (эквивалент), г

Жир, г

Углеводы, г

Энергетическая ценность, ккал

Продукты для детей первого года жизни

Афенилак 131

13

25

52

485

Афенилак 151

15

23

51,7

474

Нутриген 14 – phe PREMIUM1

14

23 в т.ч. ДЦПНЖК

52

460

Анамикс ХР LCP

МD мил ФКУ-0

13

23 в т.ч. ДЦПНЖК

59

495

COMIDA-PKU А формула + LCP

11,8

27,4 в т.ч. ДЦПНЖК

52,6

506

Продукты для больных ФКУ старше 1 года

Афенилак 201

20

18

50,4

444

Афенилак 401

40

13,5

31

405

Нутриген 301

30

0

54

336

Нутриген 701,2

70

0

6,9

308

Нутриген 751,2

75

0

1,3

305

Нутриген 20 – phe PREMIUM1

20

18

48

434

Нутриген 40 – phe PREMIUM1

40

13,5

28

393

Нутриген 70 – phe PREMIUM1,2

70

0

0-12

280

П-АМ 1

75

0

0

300

П-АМ 2

75

0

0

300

П-АМ 32

75

0

0

300

ХР Максамейд

39

менее 0,5

34

297

ХР Максамум

25

менее 0,5

51

309

Изифен (100 мл)

6,7

2,0

5,1

65

Лофлекс (62,5 мл)

10

-

4,4

58

П-АМ материнский2

77,5

0

0

310

PKU Nutri 2 Energy

27

14

42

402

МD мил ФКУ-1

20

0

73

372

МD мил ФКУ-2

40

6,1

46,9

402

МD мил ФКУ-32

69,1

0

23

368

МD мил ФКУ Премиум2

69,1

1,9

23

385

COMIDA-PKU В формула

31,1

15

40,6

422

COMIDA-PKU В формула Клубника

31,1

14,2

40,5

419

COMIDA-PKU В формула Карамель

31,1

14,8

40,6

422

COMIDA-PKU В формула Шоколад

31,1

14,2

38,7

415

COMIDA-PKU В формула Апельсин-Лимон

31,1

13,1

41,1

412

COMIDA-PKU В2

73

0

0,5

296

COMIDA-PKU С формула

45

0

38,9

335

COMIDA-PKU С формула Апельсин-Лимон

45

0

36

331

COMIDA-PKU С2

75

0

0,4

302

COMIDA-PKU С2 капсулы

75

0

0,4

302

  1. специализированные продукты отечественного производства.

  2. специализированные продукты, которые могут использоваться в диетотерапии женщин с ФКУ в период преконцепционной подготовки и во время беременности.

  • Рекомендуется (по показаниям) медикаментозная терапия сапроптерином ФКУ, обусловленной дефектами обмена фенилалангидроксидазы (легкие и умеренные формы) после проведения теста и подтверждения чувствительности к сапроптерину.

Сила рекомендации С (уровень убедительности доказательств II)

Комментарии:

Синтетический аналог ВН4 – сапроптерина дигидрохлорид является патогенетическим методом лечения для ВН4-дефицитных форм ГФА и вспомогательным методом лечения чувствительных к ВН4 терапии форм классической ФКУ.

Тестирование потенциальной чувствительности к лечению и лечение сапроптерином проводит и контролирует врач, который осуществляет лечение и наблюдение пациентов с ФКУ.

Тест на чувствительность к сапроптерину дигидрохлориду

Тестирование потенциальной чувствительности к сапроптерину и дальнейшее лечение им проводит и контролирует врач, который осуществляет наблюдение пациентов с ФКУ. Для более тщательного контроля тест целесообразно проводить в стационаре, возможно дневного пребывания, при удовлетворительной комплаентности пациента – амбулаторно.

Цель тестирования – выявить ВН4 зависимые формы ГФА и определить чувствительность к сапроптерином у больных с классической ФКУ.

Тестирование возможно проводить по 2-х дневной или 7-ми дневной схеме.

Дозировка препарата во время тестирования составляет от 5 до 20 мг/кг массы тела (в среднем 10 мг/кг массы тела), некототорые авторы рекомендуют максимальную дозировку для проведения тестирования. Суточная доза рассчитывается индивидуально для каждого пациента в соответствии с инструкцией к препарату.

Перед проведением тестирования стабилизируют содержание фенилаланина в крови путем поддержания постоянства пищевого рациона в течение 4-5 дней до начала теста и в период тестирования.

Тестирование начинают на фоне стабильного уровня ФА крови, при этом рассчитывается среднее значение двух показателей ФА, полученных в результате двукратного взятия крови перед началом тестирования, среднее значение должно быть не ниже 450 мкмоль/л (7,5 мг%).

В день первого приема препарата натощак берут анализ крови из пальца на фенилаланин, затем ребенок принимает рассчитанную дозу препарата вместе с завтраком или сразу же после завтрака. В течение 2-х (или 7-ми) дней утром в одно и то же время после завтрака (или вместе с едой) ребенок принимает препарат, разведенный в теплой воде в соответствии с инструкцией.

Повторное взятие крови проводят на 3-й (или 8-й) день строго натощак. Ответ на чувствительность к препарату оценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови больного при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня ФА, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и исходного уровня ФА перед началом приема препарата составляет 30% и более.

При снижении уровня ФА более 85% высока вероятность, что у пациента ГФА, обусловленная недостаточностью тетрагидробиоптерина (ВН4).

Важным условием тестирования является стабильная гипофенилаланиновая диета с целью исключения ее влияния на колебания концентрации ФА в крови.

Схемы тестирования приведены в таблицах 1-2.

Таблица 1. Двухдневная схема тестирования для определения чувствительности к сапроптерину

Рисунок таблицы 1

Таблица 2. Семидневная схема тестирования для определения чувствительности к сапроптерину

Рисунок таблицы 2

Повышение толерантности к пищевому ФА на фоне приема сапроптерина является показанием для расширения диеты, при этом концентрация ФА в крови не должна превышать 6 мг% (360 мкмоль/л). При комбинированном использовании гипфенилаланиновой диеты и сапроптерина контроль за антропометрическими и биохимическими показателями нутритивного статуса должны быть систематическим во избежание развития дефицита основных и минорных пищевых веществ, алиментарно-зависимых состояний.

При необходимости длительная медикаментозная терапия у больных ФКУ, отвечающих на лечение сапроптерина дигидрохлоридом снижением уровня ФА в крови, проводится в комбинации с диетой при использовании аминокислотных смесей, количество которых определяет врач.

После проведения тестирования и получения положительного результата необходимо подтвердить его в ходе длительного наблюдения. Пациенты, получающие сапроптерин требуют тщательного контроля за состоянием их нутритивного статуса и другими показателями здоровья.

Медикаментозная терапия при ВН4-дефицитных состояниях с ГФА и без ГФА:начальная доза сапроптерина дигидрохлорида у больных с недостаточностью BH4 составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приеме 1 раз в день. При необходимости доза сапроптерином может быть увеличена до 20 мг/кг массы тела в день, для достижения оптимального терапевтического эффекта возможен прием препарата 2-3 в день.

Ответ на лечение препаратом сапроптерина дигидрохлоридом оценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови больного при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня ФА, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и исходного уровня ФА перед началом приема препарата составляет 30% и более.

При необходимости длительная медикаментозная терапия у больных ФКУ, отвечающих на лечение сапроптерина дигидрохлоридом снижением уровня ФА в крови, проводится в комбинации с диетой при использовании аминокислотных смесей, количество которых определяет врач.

Иное лечение

Для ВН4-дефицитных форм ГФА патогенетическим методом лечения рекомендуется применение синтетического аналога ВН4 – сапроптерина дигидрохлорид (А16АХ) в сочетании с гипофенилаланиновой диетой.

Медикаментозная терапия при ВН4-дефицитных состояниях с ГФА и без ГФА: начальная доза сапроптерина дигидрохлорида у больных с недостаточностью BH4 составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приеме 1 раз в день. Доза может быть увеличена до 20 мг/кг массы тела в день. Для достижения оптимального терапевтического эффекта суточная доза препарата может быть разделена на 2 или 3 приема в течение дня.

В комплекс лечения также входят препараты леводопы (10-15 мг/кг/сут) в сочетании с карбидопой (Код АТХ: N04BA) в дозировке 1-1,5 мг/кг/сут, 5-гидрокситриптофан (10 мг/кг/сут) (препарат в Российской Федерации в настоящее время не зарегистрирован), 5-формилтетрагидрофолат (кальция фолинат - Код АТХ: V03AF) в средней дозе 25 мг/сут, в некоторых случаях диета с ограничением ФА и фолиевая кислота (Код АТХ: B03BB) (таблица 7).

Таблица 7. Схема терапии при различных ВН4 дефицитных состояниях (с ГФА и без ГФА)*

Средства терапии / Ферменты

BH4

L-допа

Карбидопа

5-гидрокситриптофан**

Диета с низким ФА

Фолиевая кислота

GTPCH

+

+

+

+

-

-

DRD/аутосомно-доминантный тип GTPCH

-

+

+

-

-

-

PTPS умеренная форма

+

-

-

-

-

-

PTPS тяжелая форма

+

+

+

+

-

-

DHPR

-

+

+

+

+

+

SR

-

+

+

+

-

-

PCBD

+

+

+

+

-

-

* - таблица составлена по данным N.Blau 2014.

** - препарат не зарегистрирован в Российской Федерациии.

Лекарственные препараты

Прочие препараты для лечения заболеваний жкт и нарушений обмена веществ

Препараты, снижающие токсичность цитостатической терапии

Другие антианемичные препараты, в том числе фолиевой кислоты, фолиновой кислоты