Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей

Сокращения
МКБ-10
E70.0Классическая фенилкетонурияE70.1Другие виды гиперфенилаланинемии

1. 2016 Клинические рекомендации "Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей" (Союз педиатров России).

Классификация

Классификация классической фенилкетонурии основана на степени повышения концентрации фенилаланина в крови, определенной до лечения (на скрининге) (табл. 1). До появления данных молекулярно-генетических исследований ГФА считалось, что тяжесть заболевания и степень поражения интеллекта зависят только от уровня ФА в крови, что тесно связано со степенью активности фермента.

Таблица 1. Рабочая классификация ФКУ, обусловленной дефицитом ФАГ, в зависимости от уровня фенилаланина крови до лечения

Форма заболевания

Уровень фенилаланина в сыворотке крови*

мкмоль/л

мг/дл

Легкая гиперфенилаланинемия (ГФА, не ФКУ)

120-600

2-10

Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ

600-1200

10-20

Классическая (тяжелая) ФКУ

 > 1200

 > 20

* - коэффициент пересчета мкмоль/л в мг/дл равен 60.

На основе результатов молекулярно-генетических исследований создана современная классификация, представленная в медицинской базе данных OMIM, которая хорошо отражает этиопатогенез ГФА и ФКУ (таблица 2).

Таблица 2. Этиопатогенетическая классификация ФКУ и ГФА

Код OMIM

Название патологии

Фермент

Ген

Локализация гена

261600

ФАГ зависимая фенилкетонурия (ФКУ, ФАГ дефицит)

фенилаланин-4-гидроксилаза (РАН)

РАН

12q22-q24.2

261640

Гиперфенилаланинемия, BH4-дефицит, A (Фенилкетонурия III типа)

6-пирувоилтетрагидроптеринсинтаза (PTPS)

PTS

11q22.3-q23.3

233910

Гиперфенилаланинемия, BH4-дефицит, B

гуанозинтрифосфатциклогидролаза(GTPCH)

GCHI

14q22.1-q22.2

261630

Гиперфенилаланинемия, BH4-дефицит, C (Фенилкетонурия II типа)

дигидроптеридинредуктаза (DHPR)

QDPR

4p15.31

264070

Гиперфенилаланинемия, BH4-дефицит, D

птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза (PCD)

PCBD

10q22

182125

Гиперфенилаланинемия, BH4-дефицит

сепиаптеринредуктаза (SR)

SPR

1.1.1.153

В настоящее время известно несколько форм ВН4 дефицитных ГФА:

- ВН4-дефицитная ГФА (тип А) обусловлена недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание вызвано мутацией структурного гена PTS цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы, что приводит к ее недостаточности в печени и эритроцитах. Ген PTS расположен на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.3-23.3;

- BH4-дефицитная ГФА (тип В) вследствие недостаточности гуанозин-трифосфат-циклогидролазы I (GTPСH I), кодирующий ген расположен на хромосоме 14q22.2;

-ВН4-дефицитная ГФА (тип С) обусловлена дефицитом дигидроптеридинредуктазы (DHPR), вследствие которого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана. Заболевание вызвано мутацией структурного гена QDPR цитозольной дигидроптеридинредуктазы. Ген QDPR локализован на хромосоме 4p15.3;

- BH4-дефицитная ГФА (тип D) развивается вследствие недостаточности птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратазы (PCВD), которые встречаются реже;

- BH4-дефицитная ГФА вследствие недостаточности сепиаптеринредуктазы (SP).

Тип наследования всех форм ГФА и ФКУ – аутосомно-рецессивный.

ВН4 является кофактором нескольких важных ферментов, в первую очередь фенилаланингидроксилазы, а также тирозингидроксилазы, триптофангидроксилазы и синтазы оксида азота. ВН4-зависимые формы ФКУ имеют сходные клинические проявления с нелеченой классической ФКУ. При этих формах основную роль в патогенезе играет резкая недостаточность нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда, поэтому монотерапия диетой не дает положительного результата.

Другие гиперфенилаланинемии могут встречаться при различных физиологических и патологических состояниях.

Транзиторная форма ГФА в период новорожденности - временное повышение уровня ФА в крови ребенка, в большинстве случаев обусловленное незрелостью ферментативных систем новорожденного (например, при глубокой недоношенности или функциональной незрелости). Провоцирующими факторами развития этого состояния у младенца являются преждевременные роды (вследствие чего не успевает повыситься активность парагидроксифенилпируватоксидазы) и чрезмерное употребление белковой пищи матерью. В результате наблюдается повышенная продукция субстрата, ингибирующего собственный фермент, вследствие чего уровень тирозина и фенилаланина в крови увеличивается до патологических значений. Впоследствии биохимические показатели нормализуются. Клинические проявления либо отсутствуют, либо очень незначительны.

Гиперфенилаланинемия, сопровождающая поражение печени различной этиологии (вирусное, медикаментозное, токсическое) и другие наследственные нарушения обмена веществ (лейциноз, классическая галактоземия и др.), имеет вторичный характер.