Болезнь Вильсона у детей

Сокращения
МКБ-10
E83.0Нарушения обмена меди

1. 2016 Клинические рекомендации "Болезнь Вильсона у детей" (Союз педиатров России).

Этиология

Патологический ген, ответственный за развитие БВ – ген АТР7В, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания. Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C > A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q). Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC – 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монглоидной расы - мутация 2333G > T (R778L) в 8 экзоне, идентифицируемая с частотой 12-45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В.

ATP7B – ген экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, в результате экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (ненагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений БВ. Вся циркулирующая (в сыворотке крови) медь связана церулоплазмином, а парадокс БВ, при которой отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжелых формах БВ, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов, свободная (не связанная церулоплазмином) медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы.

В организм медь поступает в основном с пищей (табл.1). Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.

Таблица 1. Содержание меди (мг) в некоторых продуктах питания (на 100 г)

Продукт

Медь, мг в 100 г

Продукт

Медь, мг в 100 г

Печень телячья жареная

23,9

Малина

0,170

Печень баранья жареная

13,5

Абрикос

0,170

Устрицы

7,5

Редис

0,150

Угри вареные

6,6

Яйца куриные

0,150

Дрожжи сухие

5,0

Картофель

0,140

Какао-порошок

3,9

Свекла

0,140

Пюре томатное

2,9

Баклажан

0,135

Семена подсолнечника

2,3

Киви

0,135

Орехи кешью

2,1

Чеснок

0,130

Креветки вареные

1,9

Крыжовник

0,130

Крабы вареные

1,8

Смородиначерная

0,130

Орехи бразильские

1,8

Земляника садовая

0,125

Семена тыквенные

1,6

Салат

0,120

Семена кунжута

1,5

Груша

0,120

Тахини

1,5

Капуста брокколи

0,120

Омары вареные

1,4

Яблоки

0,110

Орехи грецкие

1,3

Помидор

0,110

Орехи кедровые

1,3

Редька

0,100

Фундук

1,2

Огурцы

0,100

Арахис

1,0

Перец красный сладкий

0,100

Кальмары

1,0

Вишня

0,100

Миндаль

1,0

Лук зеленый

0,092

Фисташки жареные соленые

0,8

Слива

0,087

Смородина

0,8

Лук репчатый

0,085

Горошек зеленый

0,75

Морковь

0,080

Арахисовое масло

0,7

Виноград

0,080

Грибы

0,7

Капуста зеленая

0,075

Чечевица

0,66

Сыр Чеддер

0,070

Греча ядрица

0,64

Сыр российский

0,070

Рис

0,560

Сыр рассольный

0,070

Геркулес

0,450

Апельсин

0,067

Кукуруза

0,290

Сыр адыгейский

0,060

Лимон

0,240

Дыня

0,047

Суточная потребность - 2-4 мг меди в сутки. Верхний допустимый уровень потребления меди - 5 мг (данные Госсанэпиднадзора России). Дефицит меди в организме может развиваться при недостаточном поступлении этого элемента (1 мг/сутки и менее), а порог токсичности для человека равен 200 мг/сутки. Различные мутации могут влиять на разные функции АТР-азы 7В в разной степени, поэтому, можно предположить, что при некоторых мутациях нарушается экскреция меди в желчь, но при этом встраивание меди в церулоплазмин и его экскреция в кровь не изменяется.

Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы генерацией свободных радикалов, которые истощают клеточные запасы глютатиона и токоферола, окисляют липиды, ферменты и белки цитоскелета. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации меди повреждается множество внутриклеточных систем, хотя точная клеточная мишень, на которую воздействует избыток меди, неизвестна. На ранних стадиях печеночно-клеточного повреждения вовлечение в процесс эндоплазматического ретикулума, митохондрий, пероксисом и ядрышек в сочетании со снижением активности митохондриальных ферментов ведет к перекисному окислению липидов, накоплению триглицеридов, а далее – к некрозу гепатоцитов. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу. Лизис перегруженных медью гепатоцитов приводит к повышению уровня свободной меди в сыворотке крови и, следовательно, компенсаторному повышению суточной экскреции ее с мочой и накоплению в органах-мишенях.