Болезнь Иценко-Кушинга

Сокращения
МКБ-10
E24Синдром иценко-кушинга

1. 2014 Клинические рекомендации. Болезнь Иценко - Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. (Российская ассоциация эндокринологов) 

Цели лечения

  • обратное развитие клинических симптомов,
  • нормализация уровня кортизола и его циркадного ритма,
  • удаление новообразования, уменьшение объема опухоли и/или стабилизация роста,
  • сохранение гормональной функции гипофиза при минимальном риске рецидива.

Медикаментозная терапия

Для медикаментозного контроля эндогенного гиперкортицизма используются препараты с различным механизмом действия (Таблица 7), в большинстве случаев не зарегистрированные по показаниям для лечения ЭГ.

В США, Европе, Российской Федерации и других странах для лечения взрослых пациентов, у которых хирургическое лечение болезни Иценко-Кушинга неэффективно или невозможно официально зарегистрирован препарат - Пасиреотид.

Пасиреотид – мультилигандный аналог соматостатина, блокирующий четыре подтипа рецепторов (1, 2, 3, 5), преимущественно 5 подтип рецепторов. Именно 5-ый подтип рецепторов к соматостатину в большей степени экспрессируется в АКТГ продуцирующих аденомах.

Регистрация показания для лечения БИК осуществлялась на основании результатов рандомизированного исследования 3 фазы. В исследовании приняли участия 162 пациента с БИК и уровнем кортизола в суточной моче минимум в 1,5 раза выше нормальных значений, у которых трансназальная аденоэктомия оказалась неэффективной (80% включенных пациентов) или не проводилась. Основными критериями исключения были: лучевая терапия в течение ближайших 10 лет, хиазмальный синдром, желчнокаменная болезнь, гликированный гемоглобин> 8%.

Пациенты были рандомизированы для заслепленного получения 2-х основных дозировок: 600мкг дважды в день и 900мкг дважды в день подкожно. Эффективность лечения первый раз оценивалась через 3 месяца терапии. Пациентам, у которых уровень кортизола в суточной моче был более чем в два раза выше нормальных значений, повыщали дозу пасиреотида на 300 мкг в каждое введение (29 пациентам (35%) в группе 600 мкг и 16 (20%) в группе 900 мкг дважды в день). Всего 33 пациента (12 пациентов в группе 1200 мкг в сутки и 21 пациент в группе 1800 мкг в сутки) достигли полной нормализации уровня кортизола в суточной моче на 6 месяц терапии. При этом «ответчиками» считались только те пациенты, у которых кортизол в суточной моче полностью нормализовался без увеличения дозы пасиреотида. Фактически у всех пациентов медиана свободного кортизола в суточной моче снизилась на 50% ко второму месяцу терапии и оставалась стабильной в течение всего периода лечения. Достижение ремиссии было более вероятным среди тех пациентов, у кого уровень кортизола в суточной моче не превышал верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. Помимо снижения уровня кортизола в суточной моче, наблюдалось снижение кортизола в вечерней слюне, снижение АКТГ, регрессия клинических симптомов (снижение массы тела, улучшение внешности, снижение артериального давления) и улучшение качества жизни. Анализ результатов лечения проводился у всех пациентов, которые начали терапию, даже если они получили всего одну дозу препарата, а затем оставались без лечения. Всего 48% (78 пациентов) получали лечение в течение 12 месяцев. При анализе эффективности терапии у тех больных, которые получали терапию в полном объеме (n=78) у 31 пациента была достигнута ремиссия заболевания (нормализация свободного кортизола в суточной моче) на 12 месяц терапии. В открытом исследовании в Италии при включении только пациентов с уровнем кортизола в суточной моче менее чем в пять раза выше верхней границы нормы нормализации кортизола удалось достичь у 14 из 19 пациентов получавших лечение в течение 6 месяцев.

У пациентов с визуализацией аденомы по данным МРТ (46% больных) наблюдалось уменьшение размеров опухоли в среднем на 9,1% в группе, получавшей 600 мкг дважды в день и на 43,8% в группе, использовавших 900 мкг дважды в день подкожно.

Наряду с улучшением основных клинических симптомов наблюдались нежелательные явления, связанные с гипергликемией у 118 из 162 пациентов, у 72 из 162 пациентов было начато лечение, направленное на снижение уровня гликемии. Другие нежелательные явления были сопоставимы с применением сандостатина: желчнокаменная болезнь (ЖКБ), нарушения стула, тошнота. Кроме того, до начала лечения необходимо оценить интервал Q-T, мониторировать ЭКГ и избегать назначения других препаратов, вызывающих удлинение Q-T, в частности, не рекомендуется комбинация пасиреотида и кетоконазола.

При достижении уровня кортизола в суточной моче ниже нижней границы нормы обосновано снижение дозы пасиреотида по 300 мкг на каждую инъекцию, что проводилось в основном исследовании, и было описано у пациентов, получающих терапию пасиреотидом в течение 5 лет.

Высокий процент развития гипергликемий на фоне лечения пасиреотидом определил необходимость изучения патогенеза этих нарушений и выработки методов коррекции нежелательного явления.

Исследование у здоровых добровольцев показало выраженное снижение секреции инсулина, инкретинового ответа и в меньшей степени подавление глюкагона в ответ на введение пасиреотида без снижения чувствительности к инсулину. Однако инсулинорезистентность является патогмоничным симптомом гиперкортицизма, поэтому для коррекции гипергликемии на фоне применения пасиреотида эксперты рекомендуют использование метформина в сочетании с препаратами инкретинового ряда (ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1) для компенсации гипергликемии, а затем введение других средств для коррекции углеводного обмена или увеличении дозы ранее назначенных препаратов.

При назначении Пасиреотида следует учитывать, что начальная доза по 900 мкг 2 раза в сутки подкожно более эффективна, чем по 600 мкг 2 раза в сутки подкожно для нормализации кортизола в суточной моче и снижения размеров новообразования. Пасиреотид малоэффективен при содержании кортизола в суточной моче более чем в 5 раз выше верхней границы нормальных значений. При назначении пасиреотида необходимо мониторировать уровень гликемии, противопоказано назначение пасиреотида  при уровне гликированного гемоглобина более 8%.

Каберголин – агонист дофаминовых рецепторов, экспрессия которых была обнаружена в АКТГ- секретирующих аденомах гипофиза. До 25-50% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга имели положительный ответ (нормализация и снижение кортизола в суточной моче) при лечении каберголином в ходе небольших пилотных исследований. Однако наблюдался феномен ускользания терапевтического эффекта с течением времени. Регистрационное исследование не проводилось.

Мифепристон – антигестагенный препарат, конкурентно блокирующий рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидные рецепторы. В ходе проспективного когортного клинического исследования Мифепристон был эффективен для контроля сахарного диабета у 60% (15 из 25 пацеинтов) и контроля гипертонии у 38% (8 из 21 пациента) из 50 пациентов с эндогенным гиперкортицизмом любой этиологии. На основании этого исследования в США препарат был зарегистрирован для применения у пациентов с сахарным диабетом на фоне эндогенного гиперкортицизма. В Российской Федерации такое показание для мифепристона пока не зарегистрировано. Согласно официальнойинструкции, мифепристон может использоваться для прерывания беременности на ранних сроках, а также при лейомиомах матки. Вместе с тем, в некоторых случаях применение мифепристона для контроля тяжелых симптомов ЭГ, в том числе при БИК, может быть патогенетически
обоснованным.

Блокаторы стероидогенеза (кетоконазол, аминоглютетемид, митотан, метирапон, этомидат) - наиболее многочисленная группа препаратов, используемых для контроля симптомов ЭГ. Эти препараты не имеют официально зарегистрированнх показаний, данные об их эффективности получены в ходе небольших инициативных наблюдательных исследований. В ряде случаев эти препараты могут использоваться для контроля симптомов заболевания. В Российской Федерации доступен только кетоконазол.

Препараты, их режим дозирования и уровни доказательности представлены в Таблице 7. Основные нежелательные явления, развивающиеся на фоне терапии сведены в Таблице 8.

Рекомендация 8

Медикаментозная терапия

Мультилигандный аналог соматостатина – пасиреоитид - рекомендован для лечения болезни Иценко-Кушинга у пациентов старше 18 лет при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения. Пасиреотид – единственный препарат в Российской Федерации, который официально зарегистрирован для лечения болезни Иценко-Кушинга.

  • Рекомендуемая стартовая доза препарата не менее 600 мкг два раза в сутки подкожно.
  • Коррекция дозы с шагом в 300 мкг проводится каждые 3 месяца и может увеличиваться при недостаточном снижении уровня кортизола в суточной моче (уровень кортизола в суточной моче в 2 раза превышает референсные значения) или снижаться при достижении нижней границы референсных значений уровня кортизола в суточной моче.
  • Доза Пасиреотида 900 мкг дважды в сутки подкожно более эффективна для уменьшения размеров опухоли гипофиза по сравнению с 600 мкг дважды в сутки подкожно.
  • Пасиреотид наиболее эффективен при уровне кортизола в суточной моче, менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу референсного интервала.
  • При назначении Пасиреотида необходимо контролировать состояние углеводного обмена с коррекцией показателей гликемии по необходимости в течение всего курса лечения. Кроме того, как и при назначении других аналогов соматостатина показан мониторинг состояния желчного пузыря, печеночных ферментов, интервала Q-T, уровня тиреотропного гормона.

Агонист дофаминовых рецептороров - Каберголин - может использоваться для лечения болезни Иценко-Кушинга при неэффективности нейрохирургического лечения, как в монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами, вне зависимости от исходного уровня пролактина. Необходимо учитывать, что возможность применения каберголина для лечения БИК официально не зарегистрирована, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (Табл. 7, 8)

Блокаторы стероидогенеза - препараты, преимущественно влияющие на синтез кортизола в надпочечниках, могут быть рекомендованы для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к нейрохирургическому лечению или другим методам лечения. Необходимо учитывать, что возможность применения этих препаратов для лечения БИК официально не зарегистрирована, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (Табл. 7, 8)

Мифепристон может быть рекомендованы для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к нейрохирургическому лечению или другим методам лечения у пациентов с тяжелым течением гиперкортицизма, в том числе с плохо контролируемым сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Необходимо учитывать, что возможность применения мифепристона для лечения БИК официально не зарегистрирована в Российской Федерации, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (Табл.7, 8)

Таблица 7. Классификация препаратов, применяющихся для лечения болезни Иценко-Кушинга: дозы и уровень докательности.

Препарат Доза
Препараты центрального действия (влияют на аденому)
Пасиреотид 0,6 – 0,9 мг подкожно, дважды в день
Каберголин 0,5-7 мг в неделю per os
Препараты, блокирующие синтез кортизола
Кетоконазол 400-1200 мг в сутки per os (2-3 приема)
Метирапон 1-4,5г в день на 4 приема per os
Аминоглютетимид 500-2000 мг per os в сутки
Этомидат 0.03 мг/кг болюс в/в + 0,3 мг/кг в час в/в)
Митотан 2-4 г в день
Препараты, конкурентно блокирующие рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидам
Мифепристон 300-1200 мг в сутки

Таблица 8. Основные нежелательные эффекты препаратов, которые применяются для лечения болезни Иценко-Кушинга

ПРЕПАРАТ Основные нежелательные эффекты
Пасиреотид Гипергликемия, нарушения со стороны ЖКТ, синусовая брадикардия,
холелитиаз
Метирапон Нарушения со стороны ЖКТ, сыпь, гирсутизм, акне, отеки,
головокружение, атаксия, гипертензия, гипокалиемия
Кетоконазол Гепатотоксичность, сыпь, нарушения со стороны ЖКТ, седация,
гипогонадизм, гинекомастия у мужчин
Митотан Неврологические осложнения (головокружения, атаксия, снижение
памяти), дислипидемия, тератогенный эффект до 5 лет после отмены
Каберголин Головокружение, тошнота, постуральная гипотензия, риск патологии
сердечных клапанов при длительном использовании
Мифепристон Нарушения со стороны ЖКТ, острая надпочечниковая недостаточность,
гипокалиемия, гиперплазия эндометрия, сыпь

Немедикаментозная терапия

Трансназальная аденомэктомия рекомендуется всем пациентам в качестве первого этапа лечения. Ремиссии удается достичь в 65-90% случаев.

Вероятность ремиссии выше у пациентов с микроаденомой и во многом зависит от опыта нейрохирурга и его возможностей полностью удалить ткань опухоли. Существует взаимосвязь между количеством операций в год и процентом ремиссии у пациентов с БИК в отдельных специализированных центрах, следовательно, пациенты с болезнью Иценко-Кушинга должны быть направлены в высокоспециализированные медицинские учреждения и оперироваться только опытным нейрохирургом.

Осложнения хирургического вмешательства: развитие несахарного диабета, электролитные нарушения (гипонатриемия), выпадение других тропных функций гипофиза, неврологические осложнения, инфекционные осложнения.

Повторное нейрохирургическое вмешательство возможно в случае неэффективности первой операции или рецидиве заболевания.

В некоторых случаях, уровень кортизола снижается постепенно вследствие возникшей автономии надпочечников, поэтому повторная операция рекомендуется не ранее чем через 3-6 месяцев.

По данным различных авторов эффективность повторной трансназальной аденомэктомии варьирует 37-73%. Эффективностьповторной операции выше при наличии локализованной аденомы гипофиза. В сомнительных случаях необходимо подтверждение диагноза (иммуногистохимическое исследование послеоперационного материала
и/или селективный забор крови из нижних каменистых синусов с введением стимуляционного агента).

Рекомендация 7

Всем пациентам с впервые установленным диагнозом болезнь Иценко-Кушинга должно быть рекомендовано нейрохирургическое лечение в высокоспециализированном центре: эндоскопическая трансназальная аденомэктомия.

При неэффективности первого нейрохирургического вмешательства, проведение повторной нейрохирургической операции может быть рекомендовано не ранее чем через 3-6 месяцев при сохраняющейся активности заболевания.

Оценка ремиссии после хирургического лечения

Неоднократное исследование кортизола утром в течение первой недели после операции рекомендуется для определения ремиссии заболевания. Экзогенные глюкокортикоиды могут подавлять собственную секрецию кортизола и маскировать активность заболевания, поэтому оценивать ремиссию болезни лучше на отмене терапии. Уровень кортизола крови 50 нмоль/л и менее после операции свидетельствует о стойкой ремиссии и низком риске рецидива (не более 10% за 10 лет).

Пациенты с уровнем кортизола в сыворотке крови более 140 нмоль/л нуждаются в дальнейшем дообследовании, пристальном наблюдении, даже при установлении ремиссии заболевания эти пациенты имеют более высокий риск рецидива (20-30%). В качестве дополнительного теста оправдано исследование кортизола в суточной моче. Экскреция кортизола в суточной моче менее 55 нмоль/24 часа свидетельствует о ремиссии заболевания, уровень кортизола в пределах нормальных значений, но выше 55 нмоль/24 часа является сомнительным, а уровень кортизола в суточной моче выше нормальных значений указывает на сохранение активности заболевания.

Рекомендация 8

После нейрохирургического лечения ремиссия заболевания с низким риском рецидива регистрируется в случае развития лабораторно-подтвержденной надпочечниковой
недостаточности (уровень кортизола в крови < 50 нмоль/л) в первые дни после операции. Ремиссия также может быть зарегистрирована позже при нормализации всех показателей (ритм АКТГ, кортизола, нормальный уровень кортизола в суточной моче).

Лучевые методы лечения (конвенциональня лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия, стереотаксическая радиотерапия, брахитерапия) применяются при невозможности хирургического лечения, при неполном удалении опухоли и отсутствии ремиссии заболевания, а также при возникновении рецидива.

Использование современных методов стереотаксического лучевого воздействия позволяет подводить высокую дозу ионизирующего излучения на опухоль при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани.

Высокая разрешающая способность современных методов диагностики, использование систем 3D-планирования, применение методик изменения интенсивности модуляции излучения (IMRT) и контроля за положением пациента во время лечения (image-guide), позволили сделать данное лечение максимально эффективным и безопасным, в сравнении с обычной конвенциональной лучевой терапией. Стереотаксические методы облучения являются методами выбора (терапия первой линии) при лечении
пациентов с инфильтративно-растущими аденомами, которые распространяются на структуры хиазмально-селлярной области и основания черепа: зрительные пути, кавернозные синусы, сосуды велизиева круга.

Показатели контроля роста опухоли после облучения сопоставимы с результатами тотального хирургического удаления (показатель 10-летней безрецидивной выживаемости более 90%). Клинико-лабораторная ремиссия заболевания у пациентов с БИК, по данным крупного литературного обзора, наблюдается в 10-100% случаев, в среднем в 51,1%.

Среднее время до достижения ремиссии при использовании стереотаксической техники - 12 месяцев.

С целью увеличения скорости достижения ремиссии заболевания, в литературе имеется тенденция к увеличению дозы при радиохирургии (30 Гр и более) и радиотерапии (более 54 Гр) у пациентов с БИК. По данным ряда авторов, использование более высоких доз способствовало достижению ремиссии заболевания в течение 1 года после лечения у 50% больных без существенного увеличения риска развития осложнений. В Российской Федерации ранее использовалась протонотерапия для лечения пацентов с БИК без визуализации аденомы, но сейчас этот метод не применяется.

Наиболее частое осложнение лучевой терапии – развитие гипопитуитаризма, которое по данным разных авторов возникает у 30-90% пациентов через 10 лет после проведенного лечения. Однако последние работы показывают, что при планировании стереотаксического облучения, хорошая визуализация гипофиза и стебля гипофиза, позволяет существенно снизить риск данного осложнения. При оценке результатов радиохирургического лечения у 60 больных с визуализированным на МРТ гипофизе, оказалось, что при дозах на гипофиз до 7,5 Гр, от 7,6-13,2 Гр и от 13,3 до 19,1 Гр, частота развития гипопитуитаризма составляет 0%, 29% и 39% соответственно. И только при дозах на гипофиз более 19,1 Гр, частота развития гипопитуитаризма составила 83%.

Риск развития оптической нейропатии, по мнению ряда авторов, достоверно выше у пациентов после стандартной лучевой терапии и составляет от 1-3 %, а риск лучевого некроза височных долей – 0-2%. Обзор 34 исследований по радиохирургическому лечению аденом гипофиза показал, что применение современных методов лучевого воздействия, позволяет снизить риск развития оптической нейропатии, лучевого некроза и нейропатии глазодвигательных нервов до 1% и ниже/

Риск развития радиоиндуцированных опухолей (менингиом, глиом, сарком и пр.) составляет 2% через 20 лет после применения обычной дистанционной гамма-терапии. Одно из самых крупных исследований на 5000 больных, прошедших радиохирургическое лечение показало, что после 10 лет наблюдения за больными, риск развития новой опухоли не выше, чем в целом в популяции.

Таким образом, современные методы стереотаксической лучевой терапии и радиохирургии, на сегодняшний день, являются наиболее безопасными и эффективными методами лучевого воздействия при лечении пациентов с БИК.

Рекомендация 9

Лучевая терапия (радиотерапия, радиохирургия) рекомендуется пациентам, у которых нейрохирургическое лечение было неэффективным или его проведение невозможно.

Двухсторонняя адреналэктомия

В случае неэффективности нейрохирургического вмешательства, медикаментозной терапии и лучевой терапии возможно проведение двухсторонней адреналэктомии.

Двухсторонняя адреналэктомия также может быть выполнена в критических ситуациях для спасения жизни больного. Операция должна выполняться в специализированном
учреждении, опытным хирургом и преимущественно лапароскопическим методом. Систематический анализ публикаций, посвященных двухсторонней адреналэктомии позволил объединить данные 1320 пациентов (82% - болезнь Иценко-Кушинга, 13% АКТГ-эктопированный синдром, 5% первичная гиперплазия надпочечников). Хирургическая летальность при проведении адреналэктомии у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составила менее 1%. Секреция кортизола из остаточной ткани надпочечников была
обнаружена в 3-34% случаев, но менее 2% имели истинный рецидив заболевания. Эпизоды острой надочечниковой недостаточности в исходе двухсторонней адреналэктомии наблюдались у 9,3 пациентов на 100 пациентов лет (каждый девятый пациент из 100 наблюдений за год). У 21% больных развился синдром Нельсона. Отсроченная смертность (23 исследования, 690 пациентов) составила 46% в течение первого года после операции с медианой возраста летального исхода 62 для болезни Иценко-
Кушинга и 53 для АКТГ-эктопированного синдрома.

Рекомендация 10

При неэффективности всех методов лечения или невозможности их проведения, или для спасения жизни пациента при крайне тяжелом течении гиперкортицизма (уровень кортизола в суточной моче более чем в 10 раз выше верхней границы референсных значений и жизнеугрожающие осложнения) оправдано провдение двусторонней адреналэктомии преимущественно эндоскопическим методом.

Лекарственные препараты

Ингибиторы секреции пролактина

Модуляторы прогестероновых рецепторов

Гормоны, замедляющие рост