Болезнь Иценко-Кушинга

Сокращения
МКБ-10
E24Синдром иценко-кушинга

1. 2014 Клинические рекомендации. Болезнь Иценко - Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. (Российская ассоциация эндокринологов) 

Симптомы и признаки

Клиническая картина болезни Иценко-Кушинга определяется проявлениями гиперкортицизма, поэтому на первом этапе дифференцировать этиологию эндогенного гиперкортицизма затруднительно. Распространенность клинических симптомов представлена в Таблице 1.

Таблица1. Клинические проявления эндогенного гиперкортицизма

Клинические проявления Частота встречаемости (%)
Избыточная масса тела или ожирение 71-96
Жалобы на общую слабость 70,6
Мышечная слабость 64
Артериальная гипертензия 63-88
Матронизм (яркий румянец на щеках) 55
Яркие широкие стрии (передняя брюшная стенка, бедра, подмышечные области и т.д.) 48
Нарушения менструального цикла, снижение полового влечения 38-69
Низкотравматичные переломы 43
Дислипидемия 41
Головная боль 38
Гирсутизм 34
Облысение 8-30
Сахарный диабет 31
Инфекционные осложнения 8-17
Сухость кожи 17
Избыточная потливость 17
Отеки 15
Психиатрические симптомы (депрессия, галлюцинации, бред) 13
Коагулопатии (в том числе значимые изменения коагуллограммы) 10
Нефролитиаз 10
Ишемическая болезнь сердца 7
Цереброваскулярная болезнь 7
Выраженные гиперпигментации 4,5
Нарушения памяти 4,5

Таким образом, клинические симптомы ЭГ достаточно разнообразны и неспецифичны.

Для ранней диагностики заболевания целесообразно проводить обследование для исключения гиперкортизма среди пациентов с высоким риском заболевания. Группы высокого риска были определены существующими международными клиническими рекомендациями и составляют первые четыре пункта первой рекомендации.

Исследовательские работы, направленные на поиск эндогенного гиперкортицизма, в группах потенциального риска свидетельствуют о значительно более высокой распространенности заболевания, чем ожидалось.

Так, среди пациентов моложе 40 лет с рефрактерной артериальной гипертонией эндогенный гиперкортицизм был подтвержден у 7 из 80 человек (9%). В другой работе среди пациентов с плохо контролируемой гипертонией ЭГ подтвердили у 4% пациентов. Cреди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом ЭГ обнаруживался в 2-5%. В многоцентровом исследовании в Италии среди пациентов c сахарным диабетом 2 типа без ярких клинических симптомов гиперкортицизма при активном скрининге ЭГ был установлен у 6 из 813 пациентов, т.е. распространенность составила 1 случай на 139 пациентов. Эти данные были подтверждены при активном скрининге амбулаторных пациентов с сахарным диабетом в Турции, которые нуждались в переводе на инсулин из- за невозможности достичь целевого уровня гликированного гемоглобина.

Среди 277 таких пациентов ЭГ был подтвержден у 2-х больных, что свидетельствует о распространенности 1 на 138 больных с сахарным диабетом 2 типа. В Российской Федерации было проведено исследование, посвященное активному скринингу гиперкортицизма без специфических клинических признаков среди госпитализированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или ожирением, согласно которому распространенность ЭГ составила около 3%.

Среди 219 пациентов, направленных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 11 (4,8 %) случаев. При этом распространённость была еще выше (10,8 %) среди пациентов с переломами позвонков. Наконец, у 1 из 250 женщин с гирсутизмом при активном поиске была выявлена БИК.

Рекомедация 1

  • Обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма оправдано в следующих когортах пациентов:
  • Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматичными переломомами, сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью)
  • Пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма (Табл.1)
  • Дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела
  • Пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника
  • Пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или гипертонией в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет.

Алгоритм диагностики

Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ- независимого ЭГ

После установления диагноза ЭГ проводится установление причины заболевания. На первом этапе оправдано исследование уровня АКТГ, так как это дает возможность дифференцировать АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый ЭГ. При подавлении утреннего уровня АКТГ ниже 10 пг/мл (с большей точностью менее 5 пг/мл) на фоне высокого уровня кортизола в моче устанавливается АКТГ-независимый ЭГ с последующим поиском первопричины заболевания в надпочечниках методом компьютерной томографии, и в некоторых случаях с применением ультразвуковых методов визуализации. При нормальном или повышенном уровне АКТГ у пациента с ЭГ устанавливается АКТГ-зависимый эндогенный гиперкортицизм.

Рекомендация 3

После установления диагноза ЭГ необходимо исследование уровня АКТГ, значение которого менее 10 пг/мл в утренние часы является показанием для проведения компьютерной томографии (МСКТ) надпочечников.

Дифференциальный диагноз АКТГ-зависимого ЭГ

Среди АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма чаще патологический процесс выявляется в гипофизе, то есть устанавливается диагноз болезнь Иценко-Кушинга, но около 10-20% пациентов имеют опухоли другой локазизации (АКТГ-эктопированный синдром).

Неинвазивные методы дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ

Используемые в разных странах неинвазивные биохимические тесты для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма основаны на допущении, что аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза. Так, аденома гипофиза с большей вероятностью продемонстрирует подавление секреции АКТГ в ответ на большие дозы глюкокортикоидов – большая проба с дексаметазоном (снижение уровня кортизола утром на 60% от исходного при приеме 8 мг дексаметазона накануне в 23:00), в то время как эктопическая опухоль, секретирующая АКТГ, не обладает такими свойствами. Хотя в целом данное утверждение справедливо, сложно рассчитывать на высокую точность методов. Иногда секреция АКТГ аденомой гипофиза, в особенности макроаденомой, не подавляется большими дозами дексаметазона, а некоторые аденомы приобретают полную автономию и не отвечают на стимуляцию кортиколиберином. Кроме того, секреция АКТГ некоторыми внегипофизарными образованиями подавляется глюкокортикоидами и стимулируется кортиколиберином. Клинические симптомы «более тяжелого» течения АКТГ-эктопированного синдрома недостаточно специфичны. Наиболее точный метод среди первых рутинных тестов – выявление высокого АКТГ (более 110 пг/мл) в вечернее время, но его чувствительность и специфичность не превышает 70%.

В целом, возможности различных методов дифференциальной диагностики АКТГ- зависимого ЭГ суммированы в Таблице 5.

Таблица 5. Возможности различных методов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма.

Метод Чувствительность Специфичность
Большая проба с дексаметазоном (БПД) (оценивается уровень
кортизола в крови утром, в этот день принимается дексаметазон 8 мг в 22-23.00, затем определяется
кортизол в крови на следующее утро и оценивается процент снижения кортизола)
65-80% 60-80%
Периферическая проба с кортиколиберином 70-93% 85-100%
Двухсторонний
селективный забор крови
из нижних каменистых
синусов (в т.ч. на фоне
стимуляции
кортиколиберином)
88-100% 98-100%
МРТ головного мозга 50-80% 80-90%
(10-20%
инсиденталомы)
МСКТ тела, МРТ тела,
позитронноэмиссионная
томография с МСКТ,
111In Октреотид
Методы поиска ранее установленного АКТГ-эктопированного синдрома

Все пациенты с подозрением на АКТГ-зависимый гиперкортицизм направляются на магнитно-резонансную томографию (МРТ). Компьютерная томография гипофиза крайне малоинформативна для диагностики микроаденом гипофиза. У пациентов с морбидными формами ожирения, клаустрофобией лучше использовать МРТ с открытым контуром.

Традиционные методы МРТ обладают недостаточной чувствительностью, только у 50% пациентов выявляется аденома; чувствительность МРТ повышается до 80% при использовании контрастного усиления. Однако в 20% случаев микроаденома не визуализируется на МРТ даже при ее наличии. С другой стороны, выявление микроаденомы,
особенно менее 5-6 мм в диаметре не всегда означает, что найдена причина заболевания. Согласно популяционным исследованиям инсиденталомы гипофиза такого размера выявляются у 10-20% здоровых людей. По данным систематического анализа частота инсиденталом гипофиза составляет 16,7% (14,4% по данным аутопсии и 22,5% при скрининговых МРТ исследованиях)

Следовательно, при дифференциально-диагностическом поиске нейроэндокринолог и нейрохирург оценивают вероятность:

  • Болезни Иценко-Кушинга с микроаденомой, которая не визуализируется на МРТ;
  • инсиденталомы гипофиза в сочетании с АКТГ-эктопией.

Выбор дифференциально-диагностической тактики варьирует в различных клинических центрах мира. Так считается, что совпадение результатов положительной БПД (подавление кортизола в сыворотке крови утром на 60% и более после приема 8 мг дексаметазона накануне в 22.00- 23.00) и ответа на периферическую стимуляцию кортиколиберином со специфичностью 98% свидетельствует о БИК. Однако 18-65% пациентов не имеют однонаправленного результата и, соответственно, требуются дополнительные исследования.

Рекомендация 4

При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ в утренние часы более или равном 10пг/мл необходимо выполнение магнтино-резонансной томографии (МРТ) головного
мозга на аппарате с мощностью 1,0 – 3,0 Тесла в условиях обязательного контрастирования парамагнетиками при отсутствии визуализации без контрастного усиления.

  • При наличии аденомы гипофиза размером 6 мм и более целесообразно устанавливать диагноз болезнь Иценко-Кушинга.
  • При отсутствии визуализации аденомы гипофиза или при выявлении аденомы гипофиза менее 6 мм (наиболее частый размер гормонально-неактивных инсиденталом) показано проведение большой пробы с дексаметазоном (БПД) и другие исследования для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма (Табл. 5)

Инвазивные методы дифференциальной диагностики АКТГ- зависимого ЭГ

Наиболее чувствительным методом для дифференциального диагноза БИК и АКТГ-эктопии считается двухсторонний одномоментный селективный забор крови из нижних каменистых синусов (НКС).

Согласно разработанной методике, доступ осуществляется через бедренные вены, катетер проходит в НКС через внутренние ярёмные вены. Выполняется несколько заборов крови до введения кортиколиберина или десмопрессина и после введения стимуляционного агента. Выявление градиента АКТГ между его уровнем в обоих или в одном из нижних каменистых синусов и его уровнем в периферической крови ≥ 2 до стимуляции и ≥ 3 после стимуляции свидетельствует о центральном гиперкортицизме.

В Российской Федерации внедрен метод селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином (кортиколиберин, на сегодняшний день, не зарегистрирован в РФ) для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ. В некоторых Российских центрах забор крови из НКС проводится без стимуляционного агента, но это ухудшает диагностические возможности метода. В исследование включались пациенты без визуализации аденомы, пациенты с аденомами менее 6 мм и с отрицательной БПД. Необходимо отметить, что у всех больных с аденомой более 6 мм независимо от БПД центральный генез ЭГ был подтвержден по данным гистологического исследования, поэтому проведение забора крови из НКС этим больным в будущем нецелесообразно.

Таким образом, пациенты без визуализации аденомы и/или сомнительные случаи пациентов с аденомами менее 6 мм являются кандидатами для проведениея селективного забора крови из НКС.

Противопоказания к проведению селективного забора крови из нижних каменистых синусов: тяжелые нарушения коагуляции, тяжелая почечная недостаточность (введение контраста), противопоказания со стороны анестезиолога.

Рекомендация 5

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляцонного агента для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ может проводиться в
высокоспециализированном учреждении по следующим показаниям:

  • отсутствие визуализации аденомы гипофиза на МРТ;
  • размер аденомы гипофиза менее 6 мм в сочетании с отрицательной большой дексаметазоновой пробой и/или уровнем АКТГ в вечернее время более 110 пг/мл;
  • в случае неэффективности первой операции на гипофизе, сомнительном диагнозе и недоступности гистологического материала для иммуногистохимического исследования.

Ограничения метода селективного забора крови из нижних каменистых синусов

Существует целый ряд ограничений метода забора крови из НКС.

Абсолютно необходимым условием проведения забора крови является подавление нормальных кортикотрофов гипофиза, поэтому дополнительное подтверждение высокого уровня кортизола в слюне или моче до проведения селективного забора крови из НКС является важным и обязательным условием. Исследования, проведённые на здоровых добровольцах без гиперкортицизма, и на пациентах с псевдокушингом, показали, что благодаря нормальной пульсирующей секреции АКТГ градиент центр/периферия исходно и в ответ на стимуляцию кортиколиберином у здоровых людей соответствует таковому у пациентов с БИК. По этой же причине забор крови будет неинформативен в случае циклического гиперкортицизма в стадии ремиссии. Кроме того, неоправдано проведение селективного забора крови из НКС у больных с надпочечниковым генезом гиперкортицизма.

Даже при неопределяемом уровне АКТГ на периферии, градиент центр/периферия как правило сохраняется и в некоторых случаях может увеличиваться в ответ на стимуляцию кортиколиберином.

Существуют и другие ограничения метода, которые становятся причиной ложноотрицательных и ложноположительных результатов забораи крови.

Вероятные причины ошибок

Ложноположительный результат

  • Отсутствие супрессии нормальных кортикотрофов (здоровые люди)
  • Циклический гиперкортицизм в стадии ремиссии
  • Применение препаратов, блокирующих синтез кортизола (кетоконазол, метирапон, митотан, аминоглютетамид
  • Двусторонняя адреналэктомия
  • Пациенты, получающие глюкокортикоиды
  • Синдром псевдокушинга
  • Гиперкортицизм мягкого течения (невысокий уровень кортизола)
  • Эктопическая опухоль, секретирующая кортиколиберин

Ложноотрицательные результаты

  • Особенности анатомического венозного оттока от гипофиза
  • Неадекватная техника катетеризации (невозможность катетеризировать каждый синус или смещение катетера в течения процедуры)

Варианты улучшения диагностических возможностей селективного забора крови из нижних каменистых синусов

Одна из наиболее частых причин ложноотрицательных результатов селективного забора крови из НКС – неверная установка катера в ходе забора крови. Для контроля положения катетера было предложено наряду с АКТГ исследовать содержание других гормонов гипофиза.

Пролактин секретируется передней долей гипофиза в наиболее высоких концентрациях по сравнению с другими гормонами. Кроме того, расположение нормальных лактотрофов в гипофизе достаточно удалено от кортикотрофов и эти клетки чрезвычайно редко вовлекаются в патологический процесс, связанный с ростом аденомы. В связи с этим, современные исследования в основном ориентированы именно на градиент пролактина как маркер успешной катетеризации нижних каменистых синусов. Дополнительное значение определение уровня пролактина и расчет его градиента приобрело после предложения использовать АKTГ/пролактин нормализованное соотношение (отношение максимального градиента АКТГ после стимуляции кортиколиберином к ипсилатеральному градиенту базального пролактина), которое, согласно пилотному исследованию, самостоятельно позволяет повысить чувствительность селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции кортиколиберином, но имеет некоторые ограничения при стимуляции десмопрессином, обусловленные в некоторых случаях снижением градиента АКТГ после стимуляции. При интерпретации результатов АКТГ/пролактин нормализованного отношения необходимо учитывать, что высокий градиент пролактина делает этот тест неинформативным.

Рекомендация 6

Оценка градиента пролактина и расчет АКТГ/пролактин нормализованного соотношения должны проводиться во всех случаях отсутствия градиента АКТГ в ходе проведения селективного забора крови из нижних каменистых синусов, а также могут оцениваться в других сложных случаях на усмотрение клинициста.

Выявление осложнений гиперпродукции кортизола и их коррекция

Нарушение липидного обмена (гиперхолистеринемия, гипертриглицеридемия) – статины, фибраты.

Артериальная гипертония - комбинированная гипотензивная терапия, возможно, применение альфа1-адреноблокаторов при резистентной гипертонии.

Нарушение углеводного обмена – гипогликемические препараты, в том числе инсулинотерапия согласно рекомендациям по лечению сахарного диабета.


Гипокалиемия: коррекция проводится спиронолактоном, препаратами калия внутрь и внутривенно капельно, безопасно 10 ммоль калия хлорида в час, в целом не более 2г калия хлорида в час внутривенно капельно медленно. Оправдано начинать внутривенную терапию препаратами калия при снижении уровня калия в сыворотке крови до 2,5 ммоль/л.

Низкотравматичные переломы на фоне стероидного остеопороза. При длительном течении заболевания (более 3-х месяцев) и высоком кортизоле в вечерней крови (более 700 нмоль/л) и суточной моче (более 2000нмоль/24ч), а также при боли в спине, снижении роста более чем на 2 см пациентам показана боковая рентгенография позвоночника с 4-го грудного позвонка до 5-го поясничного (Th4-L5). При наличии низкотравматичных переломов или при их высоком риске (длительность течения заболевания и высокая активность гиперкортицизма) рекомендуется назначение препаратов для лечения стероидного остеопороза с целью предупреждения низкотравматичных переломов. До начала лечения обязательна компенсация дефицита витамина D. Всем пациентам могут быть рекомендованы препараты витамина D в связи с ускорением его метаболизма.

Лечение депрессии и других аффективных расстройств у психиатра.

Инфекционные осложнения (комбинированная антибактериальная терапия).

Нарушения системы свертывания (гиперкоагуляция, кровотечения).

Исключение язвенного поражения верхних отделов желудочно- кишечного тракта (ЖКТ). При выявлении эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и лечении блокаторами протонной помпы следует помнить о несовместимости этих препаратов с блокатором стероидогенеза – кетоконазолом. Кетоконазол не всасывается при одновременном назначении с препаратами, снижающими кислотность ЖКТ.

Болезнь Иценко-Кушинга и беременность

Беременность у пациентов с активной стадией болезни Иценко- Кушинга наступает крайне редко ввиду высокой частоты аменореи у этих пациенток. Lindsay, et.al описал 136 случаев беременности на фоне эндогенного гиперкортицизма любой этиологии, при этом чаще беременность наступала при наличии кортизол-продуцирующей опухоли надпочечника, в то время как пациентки с БИК составили только 33% описанных случаев. По данным Российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области на 2014 год всего зарегистрировано 22 случая беременностей на фоне БИК. Согласно мнению экспертов и данным литературы беременность при БИК сопряжена с такими осложнениями как спонтанный аборт, внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды (более 50% случаев), перинатальная смерть (до 25% случаев). Некоторые эксперты считают, что высокая летальность плода обусловлена развитием надпочечниковой недостаточности у новорожденного из-за гиперкортицизма у матери. По мнению других исследователей, кортизол разрушается при прохождении плацентарного барьера и высокая летальность плода обусловлена плацентарной недостаточностью и системными осложенениями, связанными с гиперкортицизмом. Осложнения гиперкортицизма могут усугубляться во время беременности. Беременность у пациенток с БИК часто протекает с тяжелой гипертонией, гипергликемией, преэклампсией и эклампсией, оппортунистическими инфекциями, плохим заживлением ран, низкотравматичными переломами на фоне стероидного остеопороза, тяжелой миопатией.

Беременность является состоянием функционального гиперкортицизма, поэтому диагностика БИК при беременности (если диагноз не был установлен раньше) затруднительна.

Уровень кортизола в суточной моче обычно повышен при беременности, проведение фармакологических тестов затруднено. Однако у здоровых беременных, как правило, сохраняется циркадность кортизола, поэтому высокий уровень кортизола в слюне или крови в вечернее время, исчезновение циркадного ритма является наиболее патогмоничным тестом.

В случае стабильного течения БИК во время беременности рекомендуется наблюдение пациентки без назначения медикаментозной терапии или назначение симптоматической терапии, направленной на коррекцию гипертонии, нарушений углеводного обмена и других осложнений. Проведение МРТ исследования головного мозга может быть отложено на период после родов. При прогрессирующем и тяжелом течении заболевания возможно кратковременное назначение блокаторов стероидогенеза, преимущественно метирапона. Lindsay et al сообщают о 20 случаях медикаментозного лечения при ЭГ. Метирапон назначался в большинстве случаев и в целом хорошо переносился. Автор отмечает, что лечение было ассоциировано с преэклампсией, но причинно-следственную связь в данном случае сложно установить. Кетоконазол с успехом использовался в трех случаях беременности у женщин с БИК, но в исследованиях у крыс этот препарат обладал тератогенным эффектом. Поэтому кетоконазол может быть рекомендован только в крайних случаях, при жизнеугрожающих состояниях или непереносимости метирапона. В итальянском исследовательском центре успешно использовался каберголин.

Нейрохирургическое вмешательство возможно во втором триместре. В третьем триместре медикаментозное лечение считается более оправданным, хирургическое родоразрешение возможно во втором триместре при угрозе жизни матери или третьем триместре.

После достижения ремиссии БИК беременность обсуждается с позиций заместительной терапии гипопитуитаризма, если недостаточность гормонов присуствует. Кроме того, есть вероятность развития рецидива заболевания, поэтому пациентки должны находиться под более пристальным наблюдением.

Таким образом, беременные пациентки с БИК, а также беременные с вновь диагностированной БИК, должны быть под тщательным наблюдением врача. В виду высокой вероятности развития осложнений для плода и матери не следует рекомендовать вспомогательные репродуктивные технологии женщинам, у которых активная стадия болезни Иценко-Кушинга является причиной бесплодия.

Методы исследования

Диагностика эндогенного гиперкортицизма

Обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма оправдано в следующих когортах пациентов:

  • Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматичными переломомами, сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью)
  • Пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма (Табл.1)
  • Дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела
  • Пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника
  • Пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или гипертонией в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет.

При проведении лабораторных исследований для подтверждения или исключения ЭГ рекомендуется придерживаться следующего алгоритма

  • Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма в первую очередь необходимо исключить прием глюкокортикоидных гормонов (ГК). В случае установления факта приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе, заместительной терапии ГК гормонами, при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата.
  • Оправдано проведение как минимум двух тестов первой линии (определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00). При дискордантном результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ пациентам показано направление в специализированное учреждение, поиск новообразования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение заболевания (Табл. 2, Схема 1.)
  • Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также выявление новообразования не обладает диагностической информативностью и не должно использоваться на первом этапе диагностики ЭГ.

Лабораторная диагностика эндогенного гиперкортицизма

Перед проведением любых лабораторных исследований необходимо исключить введение экзогенных глюкокортикоидов (ГК). Согласно литературным данным 1-3% взрослого населения получает терапию ГК. В некоторых случаях, пациенты не связывают изменение внешности с приемом ГК, и факт применения препаратов выявляется только при активном расспросе.

В дальнейшем диагностику ЭГ можно разделить на три этапа:

  • лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;
  • дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ- независимого ЭГ;
  • дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и АКТГ- эктопированного синдрома.

При выборе диагностических тестов первой линии важно учитывать возможности их проведения в амбулаторных условиях, их диагностическую информативность, простоту выполнения для пациента и стоимость. С учетом этих особенностей для первоначального скрининга на ЭГ рекомендуются следующие тесты:

  • определение уровня свободного кортизола в образце слюны, собранной пациентом в 23:00 (отражает нарушение циркадности продукции кортизола);
  • малая проба с дексаметазоном (МПД): исследование кортизола в сыворотке крови утром после приема 1 мг дексаметазона в 23:00 (отражает сохранение обратной отрицательной связи у здоровых людей: подавление секреции АКТГ кортикотрофами и, следовательно, кортизола в ответ на введение экзогенных глюкокортикоидов);
  • определение уровня свободного кортизола в суточной моче (отражает суточную секрецию кортизола).

Наиболее удобным неинвазивным методом диагностики эндогенного гиперкортицизма является определение кортизола в слюне, собранной в 23:00. Сбор слюны выполняется самостоятельно пациентом в амбулаторных условиях, методика неинвазивная, быстрая и безболезненная, что минимизирует вероятность стресса. Слюна содержит свободный, стабильный при комнатной температуре до 7 дней кортизол, уровень которого не зависит от содержания кортизол-связывающего глобулина (можно использовать у женщин, получающих гормональные контрацептивы и гормональную заместительную терапию) и количества слюны, что дает преимущество перед определением свободного кортизола в суточной моче, когда потеря части мочи влияет на результат. Kivlighan с коллегами показали, что небольшое выделение крови, вследствие интенсивной чистки зубов не влияет на уровень кортизола в слюне. В слюнных железах присутствует 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназа 2 типа, которая переводит кортизол в кортизон, поэтому вещества, изменяющие её активность (например, жевательный табак) необходимо исключить на возможно длительный период времени. Было показано, что курящие пациенты имеют более высокий уровень кортизола в слюне, по сравнению с некурящими.

Особенности сбора биологического материала и ограничения методов первичной диагностики эндогенного гиперкортицизма сведены в Таблице 2.

Таблица 2. Практические вопросы проведения наиболее информативных и рекомендуемых тестов для первичной лабораторной верификация ЭГ

Диагностический тест Правила проведения и сбора биологического материала Ограничения существующего метода
Определение свободного кортизола в суточной моче.
(точка разделения выше верхней
границы нормы для данного
диагностического набора)

Сбор мочи начинается с пустого мочевого пузыря
(первую утреннюю порцию мочи выливают), затем
собираются все порции мочи, в том числе первая утренняя
порция на следующий день. В течение сбора суточной мочи
образец должен находиться в холодильнике, не в
морозильном отделении. Общий объём мочи измеряется сточностью до 50 мл

  • Потери мочи более 50 мл влияют на результат
  • употребление более 5 литров жидкости в сутки достоверно увеличивает содержание свободного кортизола в моче.
  • ухудшение функции почек, уменьшает содержание кортизола в моче.
  • Ложноотрицательный результат наблюдается при снижении клиренса креатинина ниже 60мл/мин, далее содержание кортизола в моче линейно снижается по мере ухудшения функции почек
  • кортизол в суточной моче выше у пациентов, принимающих карбамазепин,
    фенофибрат и синтетические глюкокортикоиды, а также препараты, которые изменяют
    активность фермента 11β-гидроксистероид дегидрогеназы тип 1 (содержащие корень
    солодки, карбеноксолон).

Малая проба с
дексаметазоном
(точка разделения 50
нмоль/л)

Дексаметазон в дозе 1 мг
пациент принимает между
23.00-24.00, с определением
уровня кортизола в сыворотке
крови на следующее утро между
8.00-9.00. Использование более
высоких доз дексаметазона не
улучшает диагностические
возможности теста.

Исследование свободного кортизола в слюне, собранной вечером (23:00).
В России отработана
точка разделения 9,4
нмоль/л для метода
ЭХЛА (каталожный
номер 11875116122;
анализаторы
Elecsys 1010 , Elecsys
2010, MODULAR
ANALYTICS E170,
Cobas e 411, Cobas e
601).

Сбор слюны производится в 23.00 перед сном в спокойной обстановке. В течение 30 минут до сбора слюны нельзя употреблять пищу, пить что-
либо кроме простой воды или чистить зубы. Пробирка со швабом после сбора слюны помещается в холодильник (не в
морозильное отделение), образец стабилен в течение 7 дней
  • жевательный табак или курение перед забором слюны завышает результат
  • работа в ночное время, частая смена поясов нарушает циркадный ритм и исследование не информативно
  • сильная кровоточивость десен способствует контаминации слюны кровью и
    завышает результат
  • точка разделения и уровень нормальных значений сильно варьирует в зависимости от
    метода определения кортизола в слюне и для новых методов должен вырабатываться отдельно.

Другие исследования для диагностики эндогенного гиперкортицизма (длинный тест с дексаметазоном (2 мг в день на 48 часов); исследование уровня кортизола в сыворотке крови в 23.00 у бодрствующего или спящего пациента) не обладают лучшими диагностическими возможностями, но более трудоёмки или требуют госпитализации пациента, поэтому не предлагаются в качестве первых методов скрининга.

Усредненные характеристики основных тестов, рекомендованных для первичного обследования пациентов, для выявления эндогенного гиперкортицизма представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Усредненные характеристики диагностических тестов, которые применяются для первичной диагностики ЭГ.

Тесты первой линии Чувствительность (%) Специфичность (%)
определение свободного кортизола в слюне 90 90
малая проба с дексаметазоном (МДП) (1мг) 95 80
определение свободного кортизола в суточной моче 80 80
определение кортизола в сыворотке крови вечером 90 90
48-часовая проба с дексаметазоном 95 70

Ввиду низкой диагностической информативности не рекомендуется использовать случайное определение уровня кортизола в слюне или сыворотке крови, а также АКТГ, в том числе в утренние часы, исследовать  мочу на 17-кетостероиды, проводить тест толерантности к инсулину с определением кортизола, тест с лоперамидом. Нецелесообразно для установления факта наличия гиперкортицизма проводить тесты, которые используются для дифференциальной диагностики уже установленного гиперкортицизма (например, ритм АКТГ, большая проба с дексаметазоном (8мг)).

Определенный интерес представляет исследование маркера костеобразования – остеокальцина, который, как правило, подавлен у пациентов с гиперкортицизмом, определение кортизола в волосах. Исследование кортизола в волосах создает перспективы для диагностики циклического гиперкортицизма, так как позволяет отследить динамику кортизола на несколько месяцев назад. Однако применения этих тестов в рутинной практике, в настоящее время, ограничено.

Методы визуализации (магнитнорезонансная томография, компьютерная (МРТ) томография и т.д.) оправданы уже после лабораторного подтверждения ЭГ ввиду высокой распространённости инсиденталом в популяции, а также высокой стоимости.

Особого внимания требуют пациенты, у которых возможно состояние функционального гиперкортизолизма (Таблица 4).

Таблица 4. Состояния, приводящие к функциональному гиперкортизолизму

Клинические и лабораторные изменения Состояния или заболевания
Клинические симптомы ЭГ сочетаются с лабораторными признаками ЭГ
  • Беременность
  • Депрессия или другая серьезная психиатрическая патология
  • Алкоголизм
  • Резистентность к глюкокортикоидам
  • Морбидное ожирение
  • Плохо контролируемый сахарный диабет
Клинические симптомы ЭГ, как правило, отсутствуют, в то время как лабораторно определяется ЭГ
  • Физический стресс (госпитализация, хирургические вмешательства, боль)
  • Тяжелые нарушения всасывания пищи, недоедание, нервная анорексия
  • Изнуряющие интенсивные тренировки
  • Гипоталамическая аменорея
  • Увеличение кортизол-связывающего глобулина (повышено содержание
    кортизола в крови, но не в моче)

В связи с высокой вариабельностью физиологической секреции кортизола и ограничениями всех существующих тестов рекомендуется использовать, как минимум два теста первой линии для подтверждения или исключения ЭГ. В Российской Федерации при сравнении площадей под кривыми операционных характеристик для однократного определения кортизола в слюне, собранной в 23:00 (ЭХЛА Elecsys 1010 , Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170, Cobas e 411, Cobas e 601, каталожный номер 11875116122), двухкратного определения кортизола в слюне с расчетом среднего значения, определения кортизола в слюне методом иммуноферментного анализа (DRG Salivary Cortisol ELISA KIT SLV-2930, точка разделения 9,4 нмоль/л), а также малой пробы с дексаметазоном статистически значимых различий между диагностическими возможностями тестов выявлено не было. Малая проба с дексаметазоном для точки разделения 50 нмоль/л демонстрировала лучшую чувствительность, но худшую специфичность по сравнению с исследованием вечернего кортизола в слюне (ЭХЛА). Комбинация этих методов позволила повысить чувствительность и специфичность для однонаправленного результата. При
конкордантном результате чувствительность составила 100%, а специфичность 97,4 %, т.е. только 2 человека имели ложноположительный результат. Таким образом, два положительных теста с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии ЭГ, но не исключают полностью вероятность ошибки, поэтому в специализированных центрах возможно проведение дополнительных обследований (кортизола в суточной моче, кортизол в крови вечером и т.д.). На основании результатов этого исследования был разработан алгоритм сочетания лабораторных тестов для выявления ЭГ (Схема 1.).

Схема 1. Алгоритм диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением или избыточной массой тела

В общей сложности, по данным Российского исследования, 10,5% пациентов с клиническими симптомами эндогенного гиперкортицизма нуждаются в дополнительном обследовании (определение кортизола в суточной моче, кортизола в вечерней крови и т.д.) в связи с дискордантными результатами опредления кортизола в слюне, собранной в 23:00 и малой пробы с дексаметазоном.

Рекомендация 2

При проведении лабораторных исследований для подтверждения или исключения ЭГ рекомендуется придерживаться следующего алгоритма

  • Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма в первую очередь необходимо исключить прием глюкокортикоидных гормонов (ГК). В случае установления факта приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе, заместительной терапии ГК гормонами, при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата.
  • Оправдано проведение как минимум двух тестов первой линии (определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00). При дискордантном результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ пациентам показано направление в специализированное учреждение, поиск новообразования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение заболевания (Табл. 2, Схема 1).
  • Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также выявление новообразования не обладает диагностической информативностью для подтверждения ЭГ и не должно использоваться на первом этапе диагностики.