Болезнь Гоше

МКБ-10
E75.2Другие сфинголипидозы

1. 2014 Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Гоше (Национальное гематологическое общество)

Симптомы и признаки

Основные клинические проявления болезни Гоше включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Спленомегалия — увеличение объема селезенки выше нормального. Селезенка может быть увеличена в 5—80 раз по сравнению с нормой. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты и фиброзные изменения. Инфаркты селезенки встречаются довольно часто и, как правило, не имеют клинических проявлений.

Гепатомегалия — увеличение объема печени более чем в 1,25 раза свыше нормального. Размеры печени обычно увеличиваются в 2—4 раза. При УЗИ могут выявляться очаговые поражения печени, которые, предположительно, являются следствием ишемии и фиброза. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30—50% больных отмечается небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно не более чем в 2 раза, изредка — в 7—8 раз.

Наиболее ранним и характерным проявлением цитопенического синдрома служит тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом,
кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В дальнейшем развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией, однако очевидного повышения частоты инфекционных заболеваний у больных не наблюдается.

Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов.

Поражение костно-суставной системы может проявляться острыми или хроническими болями, патологическими переломами и развитием необратимых ортопедических дефектов,
требующих оперативного лечения (эндопротезирования суставов). Для детей и молодых взрослых характерно развитие, так называемых, костных кризов — эпизодов сильнейших оссалгий, сопровождающихся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита. Фактором риска развития костных кризов и тяжелого поражения костно-суставной системы является спленэктомия, предрасполагающая к развитию гиперкоагуляционного синдрома и ишемическому поражению костей (остеонекрозы), лежащему в основе костных кризов. Поражение костно-суставной системы, как правило, является основной клинической проблемой при болезни Гоше I типа, определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни пациентов.

Симптомы поражения ЦНС наблюдаются только при нейронопатических типах болезни Гоше у детей (типы II и III) и могут включать глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, нарушения чувствительности и прогрессирующую потерю интеллекта.

Поражение легких встречается у 1—2% больных, преимущественно, у перенесших спленэктомию, и проявляется как интерстициальное поражение легких или поражение
легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии.

Тип I является наиболее частым клиническим вариантом болезни Гоше и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий: на одном конце — «бессимптомные» пациенты (10—25%), на другом — больные с тяжелым течением: массивной гепато- и спленомегалией, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и тяжелыми, угрожающими жизни осложнениями (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. У детей наблюдается отставание в физическом и половом развитии; характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов в области коленных и локтевых суставов.

При болезни Гоше II типа основные симптомы появляются в первые 6 месяцев жизни. На ранних стадиях заболевания отмечаются мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга. На поздних стадиях развиваются тонико-клонические судорожные приступы, которые обычно резистентны к противосудорожной терапии. Заболевание приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни ребенка.

При болезни Гоше III типа неврологические симптомы возникают позднее, как правило, в возрасте 6—15 лет. Характерным симптомом служит парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, появляются и прогрессируют экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Гоше III типа может достигать 12—17 лет, в единичных случаях — 30—40 лет.

Алгоритм диагностики

Мониторинг

Первичное обследование (определение тяжести болезни Гоше и стартовой дозы ЗФТ)

1. Сбор анамнеза и жалоб. Обращают внимание на наличие:

  • предшествующей спленэктомии (полной или частичной);
  • болей в костях и суставах; давность, характер и локализацию болей, наличие в прошлом переломов костей;
  • проявлений спонтанного геморрагического синдрома или геморрагических осложнений при оперативных вмешательствах;
  • анемических жалоб, симптомов гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);
  • отягощенного семейного анамнеза (наличие спленэктомии или вышеперечисленных симптомов у родных братьев и сестер).

2. Клинический осмотр

Осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие
гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

3. Лабораторные исследования

  • Энзимодиагностика — определение активности кислой β-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови или в культивируемых фибробластах, полученных из биоптата кожи.
  • Молекулярный анализ мутаций гена глюкоцереброзидазы (желательное, но не обязательное исследование)
  • Морфологический анализ костного мозга (стернальная пункция и/или трепанобиопсия костного мозга): у взрослых — обязателен для исключения другой причины гепатоспленомегалии, в том числе гемобластозов и неопухолевых заболеваний системы крови. У детей исследование костного мозга проводится только по специальным показаниям.
  • Клинический анализ крови и мочи
  • Биохимический анализ крови, включаюший: рутинные показатели: билирубин общий и прямой; активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы; мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, глюкоза, общий белок, альбумины, электрофорез глобулинов; суррогатные маркеры активности болезни Гоше (хитотриозидаза сыворотки); сывороточные показатели метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин); сывороточные показатели содержания витамина В12 и фолатов (у взрослых).
  • Исследование коагулограммы (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов)
  • Определение сывороточных маркеров гепатитов В и С (HBsAg и анти-HCV)
  • Иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M, парапротеинов, криоглобулинов

4. Инструментальное обследование

  • Регистрация электрокардиограммы
  • УЗИ органов брюшной полости и почек
  • Допплеровское исследование сосудов портальной системы
  • Рентгенография органов грудной клетки
  • Рентгенография бедренных костей с захватом тазобедренных и коленных суставов и пояснично-крестцового отдела позвоночника (боковая проекция)
  • МРТ бедренных костей (Т1 и Т2) для оценки степени инфильтрации костного мозга костей
  • МРТ или КТ печени и селезенки с определением объемов органов (см3)
  • Денситометрия костей скелета (стандарт — поясничный отдел позвоночника и шейка бедренной кости)

5. Консультации специалистов:

  • ортопеда;
  • окулиста;
  • невролога;
  • гинеколога.

6. Дополнительные исследования

  • Допплер-эхокардиография — у больных, перенесших спленэктомию
  • Эзофагогастродуоденоскопия — при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии
  • Рентгенография и МРТ других отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах

Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ

Динамическое наблюдение за пациентами с болезнью Гоше включает периодические осмотры и лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови), частота
которых зависит от возраста пациентов, длительности и фазы ЗФТ (Табл. 1 и 2).

Для оценки эффективности лечения и коррекции дозы рекомбинантной глюкоцереброзидазы 1 раз в 1-3 года проводится контрольное обследование пациентов с оценкой результатов проведенных исследований специалистами разного профиля: терапевт-гематолог, радиолог, ортопед, невролог, кардиолог, имеющих опыт диагностики и лечения
болезни Гоше. Контрольное обследование включает осмотр общетерапевтический (см.выше), лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов.

Лабораторные исследования:

  • общий анализ крови и мочи
  • биохимический анализ крови: рутинные показатели: билирубин общий и прямой; активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, γ -глютамилтранспептидазы,
    лактатдегидрогеназы; мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, глюкоза, общий белок, альбумины, электрофорез глобулинов; суррогатные маркеры активности болезни Гоше (хитотриозидаза сыворотки, ферритин сыворотки); сывороточные показатели метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин) исодержания витамина В12 и фолатов

Инструментальные исследования:

  • регистрация электрокардиограммы;
  • УЗИ органов брюшной полости и почек;
  • рентгенография бедренных костей (с захватом коленных и тазобедренных суставов);
  • МРТ бедренных костей;
  • МРТ или КТ печени и селезенки с определением объемов органов (см3);
  • денситометрия костей скелета (стандарт — поясничные позвонки и шейка бедренной кости).

По показаниям проводятся дополнительные исследования, которые включают:

  • Морфологический анализ костного мозга — при подозрении на развитие гемобластоза или миелодисплазии
  • Исследование коагулограммы (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов, ВАК) — при необходимости оперативных вмешательств или наличии немотивированного геморрагического синдрома
  • Определение сывороточных маркеров гепатитов В и С (HBsAg и антитела к HCV) — при наличии признаков дисфункции печени
  • Иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M, парапротеинов, криоглобулинов — для контроля за динамикой гипергаммаглобулинемии и парапротеинемии
  • Допплер-эхокардиография — у больных, перенесших спленэктомию
  • Эзофагогастродуоденоскопия — по показаниям (при наличии диспепсии или признаков портальной гипертензии)
  • Рентгенография других отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах

Консультации специалистов:

  • Осмотр ортопеда
  • Осмотр окулиста
  • Осмотр невропатолога (по показаниям)
  • Осмотр кардиолога (по показаниям)
  • Осмотр гинеколога (по показаниям)

Особенности мониторинга болезни Гоше у детей

Контроль за течением болезни Гоше у детей осуществляется в соответствии с рекомендациями, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше (ICGG). Клинический осмотр педиатром проводят 2 раза в месяц перед каждым введением препарата. Схема мониторинга детей с болезнью Гоше на фоне ЗФТ
представлена в табл.1.

Таблица 1. Схема мониторинга взрослых пациентов с болезнью Гоше

Больные, не
получающие ЗФТ
Больные, получающие ЗФТ
Цели лечения
не достигнуты
Цели
лечения
достигнуты

В период изменения
дозы или развития
клинических осложнений

Каждые
12 мес.
Каждые
12-24 мес.
Каждые
3-6 мес.
Каждые
12
мес.
Осмотр х х х х
Анализ крови х х х х
Биохимия х х х х
Хитотриозидаза х х х х
Обмен железа + витамин В12 х
Объем селезенки (МРТ или КТ) х х
Объем печени х х
МРТ бедренной кости х х
Рентгенография костей х х
Денситометрия костей х

Таблица 2. Схема мониторинга детей с болезнью Гоше

Больные
не
получаю
щие
ЗФТ
Больные, получающие ЗФТ
Первый год наблюдения После года наблюдения В
период
изменения дозы
или
развития
клинических
осложнений
Каждые
12 мес
Каждый
месяц
Каждые
3—4мес
Каждые
12 мес
Каждые
3—4 мес
Каждые
6 мес
Каждые
12 мес
Осмотр гематолога х х х х
Анализ крови х х х х
Биохимия х х х х
Хитотриозидаза х х х х
Обмен железа + витамин В12 х х х х
Объем селезенки (МРТ или КТ) х х х х
Объем печени х х х х
МРТ бедренной кости х х х
Рентгенография костей х
Денситометрия костей х х х

Методы исследования

Диагноз болезни Гоше следует предположить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией, цитопенией и симптомами поражения костей.

Определение активности кислой β-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови является основой современной диагностики болезни Гоше. Диагноз подтверждается при снижении
активности фермента до уровня ниже 30% от нормального значения. Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и
течением заболевания. Дополнительным биохимическим маркером, характерным для болезни Гоше, служит значительное повышение активности сывороточной хитотриозидазы –гидролитического фермента, который синтезируется активированными макрофагами.

Другими характерными лабораторными симптомами при болезни Гоше являются: повышение уровня сывороточного ферритина, ангиотензинпревращающего фермента, хемокина CCL-18, которые отражают степень активности заболевания и могут использоваться как биомаркеры для оценки динамики на фоне лечения.

Молекулярный анализ для выявления мутаций гена глюкоцереброзидазы позволяет верифицировать диагноз болезни Гоше, однако не является обязательным методом диагностики и используется при дифференциальной диагностике в сложных клинических случаях или для научного анализа.

Морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические признаки — многочисленные клетки Гоше — и одновременно исключить диагноз гемобластоза, как причину цитопении и гепатоспленомегалии. Изредка единичные клетки с аналогичной морфологией (псевдо-Гоше клетки) встречаются при других
заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях и отражают перегрузку макрофагальной системы продуктами деградации клеток лейкемического клона.

УЗИ и КТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходные объемы органов, что необходимо для последующего контроля эффективности
заместительной ферментной терапии.

Рентгенография костей необходима для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы. Изменения костной ткани могут быть представлены диффузным остеопорозом, характерной колбообразной деформацией дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера), очагами остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза.
МРТ — более чувствительный метод, позволяющий выявить поражение костей (инфильтрацию костного мозга, остеонекрозы) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией.

Двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (DEXA) – оптимальный метод оценки степени выраженности остеопороза. Оценивается отклонение минеральной плотности кости от среднестатистического показателя для данного возраста и пола – Z-критерий, и отклонение от медианы минеральной плотности кости у молодых людей (20-25 лет) – Т-критерий. Значение Т(Z)-критерия в интервале от -1 до -2,5 SD свидетельствует о наличии остеопении, значение от -2,5 и ниже – о наличии остеопороза. Снижение плотности губчатого вещества кости и истончение кортикального слоя определяется практически у всех больных Гоше и ассоциируется с повышенным риском возникновения переломов.