Исентресс

Производитель: Мерк Шарп и Доум БВ

РУ: лп-002927

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противовирусное [вич] средство

АТХ: J05AJ01 Ралтегравир

АТХ: J05AX08 Raltegravir

EphMRA: J5C5 вич противовирусные препараты, ингибиторы интегразы

Форма выпуска: таблетки жевательные

МНН: Ралтегравир

Тип: Лекарственное средство

Состав

действующие вещества : ралтегравир;

1 таблетка жевательная содержит 25 мг или 100 мг ралтегравира;

Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, Опадрай ^® YS-1-19025-А прозрачный (гипромеллоза 6ср, полиэтиленгликоль 400), Сурелиз ^® Е-7-19040 в виде этилцеллюлозы 25% водной дисперсии (вода очищенная, этилцеллюлоза 20 сР, аммония гидроксид, триглицериды средней звена, кислота олеиновая), цукралоза, сахарин натрия, натрия, дигидрат; манит (Е-421) железа оксид красный (Е-172) железа оксид желтый (Е-172) моноамонию глициризинат Magnasweet ^® 135 (корня солодки экстракт, сорбит (Е-420), фруктоза) ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome® 501392 TD0991; ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР 0551; ароматизатор маскировочный натуральный и искусственный 501482 ТР0424; кросповидон; магния стеарат натрия стеарилфумарат.

Фармакодинамика

механизм действия

Ралтегравир - это ингибитор переноса цепочки интегразы, который является активным против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы - ВИЧ-кодированного фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирования интегразы предупреждает Ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Геномы ВИЧ, не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждения дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активность in vitro

Ралтегравир в концентрациях 31 ± 20 нмоль на 95% (ПК ₉₅ ) подавляет репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с нелеченной вирус-инфицированным культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, которые были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом H9ИИИВ ВИЧ-1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-никак B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штаммы ВИЧ подгруппы 5-никак В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК ₅₀ от 5 до 12 нмоль.

резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, не ответивших на лечение ралтегравира, имели высокий уровень резистентности к ралтегравира, которая стала результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155 (N155 менялась на H), аминокислоте 148 (Q148 менялась на H, K или R) или 143 (Y143 менялась на C, H или R), или одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы (например , L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравира и дополнительно к другим мутаций, приводящих к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравира. Факторами, которые уменьшают вероятность развития резистентности, является ниже первичное вирусная нагрузка и применения других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, которые обеспечивают резистентность к ралтегравира, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитора переноса цепочки интегразы элвитегравира. Мутации в аминокислоте 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравира чем в элвитегравира, и мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к элвитегравира чем в ралтегравира. Вирусы, несущие мутацию в аминокислоте 148, вместе с другом или несколькими другими мутациями резистентности к ралтегравира, также могут иметь клинически значимую резистентность к долутегравиру.

эффективность

Пациенты детского возраста

IMPAACT P1066 - это открытое многоцентровое исследование фазы I / II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании принимали участие 126 детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, лечившихся ранее. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или таблетки жевательные (возраст от 2 до 11 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическое оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс.

Таблица 1. Исходные характеристики и результаты эффективности на неделе 24-м и 48-м в исследовании IMPAACT P1066

параметр		Популяция окончательной дозы N = 96
демографические характеристики
Возраст (годы), медианное значение (диапазон)		13 (2-18)
мужской пол		49%
раса
белокожие		34%
чернокожие		59%
начальные характеристики
РНК ВИЧ-1 в плазме крови (log 10 копий / мл), медианное значение (диапазон)		4,3 (2,7-6)
Количество клеток CD4 (клеток / мм 3 ), медианное значение (диапазон)		481 (0-2361)
Процент CD4, медианное значение (диапазон)		23,3% (0-44)
РНК ВИЧ-1> 100000 копий / мл		8%
ВИЧ Центра контроля заболеваемости категории В или С		59%
Предварительное применение антиретровирусной терапии по классу
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы		78%
ингибитор протеазы		83%
Ответная реакция	Неделя 24-й	Неделя 48-й
Достижения уменьшение концентрации РНК ВИЧ относительно начального уровня ≥1 log 10или <400 копий / мл	72%	79%
Достижения РНК ВИЧ <50 копий / мл	54%	57%
Среднее увеличение количества клеток CD4 (%) с начала	119 клеток / мм 3 (3,8%)	156 клеток / мм 3 (4,6%)

Европейское агентство по контролю качества лекарственных средств отложила обязательства подавать на рассмотрение результаты исследований препарата Исентресс в одной или более подгруппах детской популяции при инфекции вирусом иммунодефицита человека.

Фармакокинетика

абсорбция

Как было продемонстрировано с участием здоровых добровольцев, ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации t _max  примерно через 3:00 после приема натощак. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и значение С _max увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С _12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не установлена пропорциональность доз.

При режиме применения препарата 2 раза в сутки фармакокинетический стабильное состояние достигается быстро, в течение примерно 2 суток после начала лечения. Значение AUC и С _maxсвидетельствуют об отсутствии или минимальное накопление препарата, а значение С _12г - о незначительном накопления препарата. Биодоступность ралтегравира не установлена.

Исентресс можно принимать независимо от приема пищи. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, которые проводились с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема пищи. Прием многократных доз ралтегравира после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравира, увеличение относительно приема натощак составило 13%. C _12г ралтегравира была выше на 66%, и C _max выше на 5% после еды со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравира после употребления пищи с высоким содержанием жира повышал AUC и C _max примерно в 2, а C _{12 г} - в 4,1 раза. Прием ралтегравира после еды с низким содержанием жира уменьшал AUC и C _max на 46% и 52%, соответственно; значительные изменения C _12г не наблюдалось. Еда повышает вариабельность по фармакокинетическим параметрам относительно применения натощак.

В общем значительная вариабельность наблюдалась фармакокинетики ралтегравира. Для C _12г , которая наблюдалась в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) межиндивидуальной вариабельности = 212%, а CV внутришньоиндивидуальнои вариабельности = 122%. Источники вариабельности могут включать разницу в одновременном приеме пищи и приеме сопутствующих лекарственных средств.

распределение

Примерно 83% ралтегравира связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг.

В двух исследованиях ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в сутки, препарат быстро оказывался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5,8% (диапазон от 1% до 53,5%) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n = 16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3% (диапазон от 1% до 61%) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3-6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Воображаемый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9:00, с короткой альфа-фазой полувыведения (примерно 1:00), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. Согласно наблюдениям в доклинических исследованиях с калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, образуется в результате гидролиза ралтегравир-глюкуронида, который секретируется в желчь. Оба компонента - ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид - выделяются с мочой в количестве 9% и 23% от дозы соответственно. Основной циркулирующей веществом был ралтегравир, который составил около 70% от общей радиоактивности; остальным радиоактивно меченого препарата в плазме крови ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и сДНК-выражены УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека есть УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом * 28 / * 28 и 27 взрослых лиц с немутантный типу генотипа средний геометрический показатель (90% ДИ) AUC составил 1,41 (0,96, 2,09), а средний геометрический показатель AUC _{0 -12г.} составил 1,91 (1,43, 2,55). Не считается нужным корректировки дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1A1 через генетический полиморфизм.

особые популяции

дети

По результатам сравнительного исследования лекарственных форм, в здоровых взрослых добровольцев жевательная таблетка имеет более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира приводил к уменьшению AUC в среднем на 6%, уменьшение C _max на 62% и увеличение C _12г  на 188% по сравнению с применением в состоянии натощак. Прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 2 приведены фармакокинетические параметры таблетки 400 мг и жевательной таблетки в зависимости от веса тела.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры ралтегравира по исследованию IMPAACT P1066 согласно дозировки

вес тела	Лекарственная форма	доза	N *	среднее геометрическое (% CV ‡ ) AUC 0-12 г (кмоль * ч)	среднее геометрическое (% CV ‡ ) C 12 г (нмоль)
≥ 25 кг	В / о таблетка 400 мг	400 мг 2 раза в сутки	18	14.1 (121%)	233 ( 157% )
≥ 25 кг	жевательная таблетка	В зависимости от массы тела ( см. Таблицу 4 )	9	22.1 ( 36% )	113 ( 80% )
11-25 кг	жевательная таблетка	В зависимости от массы тела ( см. Таблицу 4 )	13	18.6 ( 68% )	82 (123%)
* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими результатами при конечной рекомендованной дозе. ‡ Геометрический коэффициент  вариации

Фармакокинетика ралтегравира в возрасте до 4 недель не изучалась.

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось.

Нарушение функции почек

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путем глюкуронизации в печени. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми пациентами не обнаружили. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику ралтегравира не изучали.

Показания

Лечение детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет с ВИЧ-1-инфекцией в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Способ применения и дозы

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевания и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная угнетение вируса при антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения Исентресс следует продолжать придерживаться соответствующих национальных мер безопасности для предупреждения передачи вируса.

В общем, наблюдалась значительная меж- и внутришньоиндивидуальна вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, являются ограниченные данные клинических исследований применения ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальное направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует принять меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты с уже имеющимися нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту случаев побочных явлений со стороны печени при комбинированной антиретровирусной терапии за их состоянием следует наблюдать по стандартной практикой. Если у таких пациентов признаки ухудшения течения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Применение препарата Исентресс пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и / или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клинических состояний или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: ЦМВ ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название Pneumocystis carnii ) необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций и, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях восстановления иммунитета, однако время до начала развития различен, и эти явления могут иметь место много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды . Одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин . Следует с осторожностью назначать препарат Исентресс одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает уровень ралтегравира в плазме крови влияние на эффективность ралтегравира неизвестен. Однако если у взрослых пациентов одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Исентресс в 2 раза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации относительно одновременного применения Исентрессу и рифампицина пациентам в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе и пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Кожные и аллергические реакции . Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими лекарствами, которые связаны с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Исентрессу и других препаратов, которые могут вызвать такие реакции, при появлении симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильного сыпи или сыпи, сопровождающееся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, пузырей , поражения ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильного сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдался чаще при лечении пациентов, получавших Исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира или дарунавир без Исентрессу (см. Раздел «Побочные реакции»).

Фруктоза. Препарат Исентресс, таблетки жевательные, содержит фруктозу и сорбит. Поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат предназначен для применения у детей.

Беременность. Нет надлежащих данных по применению ралтегравира беременным женщинам. Исследования на животных токсичность со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому препарат Исентресс нельзя применять в период беременности.

Регистрация случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния препарата Исентресс на мать и плод был создан Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности. Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

При рассмотрении вопроса о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному следует принимать во внимание клинический опыт лечения беременных и результаты исследований на животных с целью определения безопасности для плода.

Период кормления грудью. Неизвестно, ралтегравир проникает в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко животных. При введении самцы животные дозы 600 мг / кг / день средние концентрации активного вещества в молоке примерно в 3 раза превышают концентрации в материнской плазме.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Исентресс. Вообще, рекомендуется грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возникало головокружение при применении Исентрессу. Таким образом, препарат может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Исентресс, таблетки жевательные, можно принимать независимо от приема пищи.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды в день.

Поскольку различные лекарственные формы препарата Исентресс не является биоэквивалентными, нельзя заменять таблетки жевательные на таблетки, покрытые оболочкой 400 мг.

Таблица 4. Рекомендуемая доза * таблеток жевательных Исентресс

вес тела	доза	Количество таблеток для
(Кг)		жевания
От 11 до 14	75 мг дважды в день	3 табл. по 25 мг дважды в день
От 14 до 20	100 мг дважды в день	1 табл. по 100 мг дважды в день
От 20 до 28	150 мг дважды в день	1,5 табл. по 100 мг † дважды в день
От 28 до 40	200 мг дважды в день	2 табл. по 100 мг дважды в день
40 и более	300 мг дважды в день	3 табл. по 100 мг дважды в день

^* Рекомендуемая доза в зависимости от веса из расчета 6 мг / кг / доза дважды в день.

^† Таблетку жевательную 100 мг можно разделить на две равные части, но этого следует избегать по возможности.

Пациентов нужно инструктировать о том, что дозы Исентресс, таблетки жевательные, надо менять в соответствии с ростом ребенка.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Безопасность и эффективность ралтегравира не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Дети.

Исентресс, таблетки жевательные, в данной лекарственной форме назначают детям в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела от 11 кг.

Безопасность и эффективность ралтегравира для детей до 4 недель не установлена.

Побочные эффекты

Профиль безопасности препарата Исентресс основывается на объединенных данных безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований III фазы с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования Фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о головной боли и тошнота, которые возникали с частотой 5% и более. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, - синдром восстановления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших лечение, рекомендованную дозу Исентрессу 400 мг 2 раза в сутки в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) применяли 462 пациентам, а 237 пациентов принимали плацебо в комбинации с ОФО. Во время двойного слепого лечения общий период последующего наблюдения составил 708 пациенто-лет в группе применения Исентрессу (400 мг 2 раза в сутки) и 244 пациенто-лет в группе применения плацебо.

В ходе многоцентрового, рандомизированного двойного слепого активно-контролируемого клинического исследования пациентам, которые ранее не лечились, применяли дозу 400 мг Исентрессу два раза в сутки в комбинации с фиксированной дозой эмтрицитабина 200 мг (+) 245 мг тенофовир - 281 пациенту, а 282 пациентам применяли 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в сочетании с эмтрицитабином (+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400 мг Исентрессу 2 раза в сутки, составил 1104 пациенто-лет, и 1036 пациенто-лет - в группе, получавшей 600 мг эфавиренза на ночь.

В сводном анализе данных по пациентов, ранее не получавших лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 3,9% у пациентов, получавших ИСЕНТРЕСС + ОФО, и 4,6% у пациентов, получавших плацебо + ОФО.

У этих пациентов показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 5% у пациентов, получавших Исентресс + эмтрицитабин (+) тенофовир, и 10% у пациентов, получавших эфавиренз + эмтрицитабин (+) тенофовир.

Побочные реакции, указанные ниже в таблице, были признаны исследователями такими, связанные с монотерапией Исентрессом или комбинированной терапией Исентрессом с ОФО. Реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: часто - от ≥1 / 100 до <1/10, нечасто - от ≥1 / 1000 до <1/100, неизвестно - не могут быть определены в соответствии с полученными данными.

Таблица 5. Побочные реакции (ПР).

системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Инфекции и инвазии	нечасто	генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)	нечасто	папилломы кожи
Со стороны кровяной и лимфатической систем	нечасто	анемия, анемия, связанная с дефицитом железа, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	нечасто	синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату, повышенная чувствительность

системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Со стороны метаболизма и пищеварения	часто	снижение аппетита
	нечасто	кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, усиление аппетита, полидипсия, расстройство обмена жиров в организме
психиатрические нарушения	часто	необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, необычное поведение § , депрессия
	нечасто	умственные расстройства, суицидальные попытки, чувство страха, спутанность сознания, депрессивное настроение, глубокая депрессия, интрасомничний расстройство, изменение настроения, приступ паники, расстройства сна, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже имеющейся психиатрической болезнью в анамнезе)
Со стороны нервной системы	часто     нечасто	головокружение, головная боль, психомоторная гиперактивность §   амнезия, синдром запястного канала, расстройство когнитивной функции, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргический состояние, нарушение памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, плохое качество сна
Со стороны органов зрения	нечасто	нарушение зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта	часто   нечасто	вертиго   звон в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	нечасто	учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы
Со стороны сосудистой системы	нечасто		приливы, гипертензия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	нечасто		дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа
системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Со стороны пищеварительной системы	часто		вздутие живота, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия
	нечасто		гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, болезненность в животе, ощущение дискомфорта в аноректальной области кишечника, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, одинофагия , острый панкреатит, язвенная болезнь, ректальные кровоизлияния
Со стороны печени и желчевыводящих путей	нечасто		гепатит, печеночной стеатоз, гепатит алкогольной, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто		сыпь
	нечасто		акне, алопеция, угревая дерматит, сухость кожи, эритема, кахексия лицо, гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия приобретенная, липогипертрофия, потоотделение ночью, пруриго, зуд, зуд генерализованный, сыпь макулярный, сыпь макуло-папулярний, сыпь зудящий, поражения кожи, кропил ' Каменка, ксеродерме, синдром Стивенса-Джонсона, медикаментозный сыпь с эозинофилией и системными симптомами
Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани	нечасто		артралгия, артрит, боли в спине, боль в боку, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыводящих путей	нечасто		почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функций почек, тубулоинтерстициальный нефрит
Со стороны половой системы и молочных желез	нечасто		эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы

системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Общие нарушения и нарушения условий введения	часто		астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела
	нечасто		дискомфорт в грудной клетке, озноб, отек лица, увеличение жировой ткани, ощущение нервозности, недомогание, опухоль под нижней челюстью, периферический отек, боль
результаты исследований	часто		повышенный уровень АлАТ, атипичная количество лимфоцитов, повышенный уровень АсАТ, повышенный уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень липазы, повышенный уровень панкреатического амилазы в крови
	нечасто		снижен уровень абсолютного количества нейтрофилов, повышение алкалинфосфатазы, снижение уровня альбумина в крови, повышенный уровень амилазы в крови, повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень азота мочевины в крови, повышенный уровень КФК, повышенный уровень глюкозы в крови в состоянии натощак, наличие глюкозы в моче, повышенный уровень липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень международного норм лизированных соотношение, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, снижено количество тромбоцитов, наличие эритроцитов в моче, увеличение объема талии, увеличение массы тела, пониженное количество лейкоцитов
Ранения, отравления и осложнения, связанные с проведением процедур	нечасто		случайная передозировка
§ У одного ребенка были клинические побочные реакции III степени, связанные с приемом препарата, а именно: психомоторная гиперактивность и необычное поведение. У этого пациента также была бессонница.

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался как у пациентов с опытом лечения, так и у пациентов без опыта лечения, которые получали Исентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, что ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был похож в группах применения препарата Исентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня КФК II-IV степени наблюдалось у пациентов, получавших Исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, пациентам, имеющим факторы риска, включая применение других препаратов, приводят к возникновению таких состояний (см. Раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекроза, в частности у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) эти явления могут иметь место много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались серьезные проявления таких реакций: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, сыпь, независимо от причины, появлялся чаще у пациентов, получавших Исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира или дарунавир без препарата Исентресс. Частота появления сыпи, признанного исследователем таким, что был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированы по экспозиции процента появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет а для связанного с приемом препарата сыпи составляли соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такого сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и / или гепатита С

В исследованиях фазы ИИИ было разрешено включение пациентов, ранее получавших лечение (N = 114/699 или 16%; ВГВ = 6%, ВГС = 9%, ВГВ + ВГС = 1%) и пациентов, ранее не получавших лечения (N = 34/563 или 6%; ВГВ = 4%, ВГС = 2%, ВГВ + ВГС = 0,2%), с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом В и / или гепатитом с, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В общем профиль безопасности препарата Исентресс был похож у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и / или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и / или С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В и / или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе у пациентов, ранее получавших лечение, отклонения в лабораторных показателях II степени или выше АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно в 29%, 34% и 13% пациентов с сопутствующей инфекцией, лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов, ранее не получавших лечения, отклонения в лабораторных показателях II степени или выше, АСТ, АЛТ или общего билирубина имели место соответственно в 22%, 44% и 17% пациентов с сопутствующей инфекцией и лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 13%, 13% и 5% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс.

В течение постмаркетингового наблюдения были выявлены следующие побочные реакции, которые ранее не были связаны с приемом препарата в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований Фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже имеющейся психиатрической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств (DRESS), рабдомиолиз.

дети

В ходе исследования IMPAACT P1066 ралтегравир исследовали в 126 ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков в возрасте 2-18 лет, которые ранее получали лечение антиретровирусными препаратами в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс. В 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница у одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь II степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей - АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравир также исследовали в 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. В этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых. У одного пациента наблюдался связан с применением препарата аллергическая сыпь III степени, что в результате привело к досрочному прерыванию терапии.

Передозировка

Есть специфической информации о лечении при передозировке препаратом Исентресс.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие мероприятия, например удаление препарата, не впитался желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение при необходимости поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выводе ралтегравира нет.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что препарат Исентресс влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследований in vitro и и иn vиvo , ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронирования УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследования in vitr o и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) - 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 может иметь место in vivo , несмотря на эффекты, наблюдавшиеся во время глюкуронизации билирубина. Однако клинически важного взаимодействия между лекарствами не предвидится.

Наблюдалась значительная меж- и внутри-личная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира. Нижеследующая информация о взаимодействии между лекарствами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирок, тенофовир, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревир.

В некоторых исследованиях одновременное применение Исентресс с Дарунавир привело к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не имеет клинического значения.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

Учитывая, что ралтегравир метаболизируется с участием УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью одновременно назначать Исентресс с препаратами, являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин). Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестен. Однако, если нельзя избежать сопутствующего введения рифампицин, то для взрослых возможно удвоение дозы Исентресс. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременного применения Исентресс рифампицин пациентам в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, метаболизируют препарат, как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестен. Менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами препарата Исентресс.

Одновременное применение препарата Исентресс с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир) может увеличить концентрации ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравира в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. Таблицу «Данные о фармакокинетических взаимодействия»). Во время клинических исследований большинство пациентов применяли атазанавир и / или тенофовир - препараты, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравира, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдался у пациентов, получавших атазанавир и / или тенофовир, был обычно подобным профилю безопасности у пациентов, не применяли эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозы нет.

Одновременное применение Исентрессу с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровней ралтегравира в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6:00 после приема Исентрессу значительно снижает уровень ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентрессу с антациды, содержащие карбонат кальция, уменьшает уровне ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентрессу с антацидами, содержащие карбонат кальция, необходимости в коррекции дозы нет.

Одновременное применение Исентрессу с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышению плазменных уровней ралтегравира (см. Таблицу 3 «Данные о фармакокинетических взаимодействия»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях III фазы, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаторы H ₂ -гистаминовых рецепторов, были сопоставимы с профилями безопасности в тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H ₂ - рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 3. Данные о фармакокинетических взаимодействия

Лекарственные препараты по терапевтическим назначением	взаимодействие (Механизм, если известен)	Рекомендации по сопутствующего приема
антиретровирусные препараты
ингибиторы протеазы
атазанавир / ритонавир (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 41% C 12 ч ралтегравира ↑ 77% C max ралтегравира ↑ 24%   (Угнетение УДФ-ГТ1A1)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
типранавир / ритонавир (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 24% C 12 ч ралтегравира ↓ 55% C max ралтегравира ↓ 18%   (Стимуляция УДФ-ГТ1A1)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
эфавиренз (Ралтегравир 400 мг  однократная доза)	AUC ралтегравира ↓ 36% C 12 ч ралтегравира ↓ 21% C max ралтегравира ↓ 36%   (Стимуляция УДФ-ГТ1A1)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
этравирин (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 10% C 12 ч ралтегравира ↓ 34% C max ралтегравира ↓ 11% (Стимуляция УДФ-ГТ1A1)   AUC этравирина ↑ 10% C 12 ч этравирина ↑ 17% C max этравирина ↑ 4%	Для приема препарата Исентресс или этравирина не нужно коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
тенофовир (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 49% C 12 ч ралтегравира ↑ 3% C max ралтегравира ↑ 64%   (Механизм взаимодействия неизвестен)   AUC тенофовира ↓ 10% C 12 ч тенофовир ↓ 13% C max тенофовир ↓ 23%		Для приема препарата Исентресс или тенофовир дизопроксила фумарата не нужно коррекции дозы.
Ингибиторы ХЕМОКИНОВОГО рецептора CCR5
маравирок (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 37% C 12 ч ралтегравира ↓ 28% C max ралтегравира ↓ 33%   (Механизм взаимодействия неизвестен)   AUC маравирок ↓ 14% C 12 ч маравирок ↓ 10% C max маравирок ↓ 21%		Для приема препарата Исентресс или маравирок не нужно коррекции дозы.
Противовирусных препаратов ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C
Ингибиторы протеазы NS3 / 4A
боцепревир (Ралтегравир 400 мг однократная доза)	AUC ралтегравира ↑ 4% C 12 ч ралтегравира ↓ 25% C max ралтегравира ↑ 11%   (Механизм взаимодействия неизвестен)	Для приема препарата Исентресс или боцепревир не нужно коррекции дозы.
противомикробные препараты
Антимикобактриальни препараты
рифампицин (Ралтегравир 400 мг однократная доза)	AUC ралтегравира ↓ 40% C 12 ч ралтегравира ↓ 61% C max ралтегравира ↓ 38%   (Стимуляция УДФ-ГТ1A1)		Рифампицин снижает плазменные концентрации препарата Исентресс. Однако, если нельзя избежать сопутствующего введения рифампицин, то можно рассматривать удвоение дозы Исентресс.

седативные препараты
мидазолам (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC мидазолама ↓ 8% C max мидазолама ↑ 3%	Для приема препарата Исентресс или мидазолама не нужно коррекции дозы.   Ралтегравир не является ни стимулятором, ни ингибитором CYP3A4, не предвидится, что ралтегравир влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.
Антацидные препараты (содержащие катионы металлов)
антациды, содержащие алюминия / магния гидроксид (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 49% C 12 ч ралтегравира ↓ 63% C max ралтегравира ↓ 44%   2:00 перед применением ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 51% C 12 ч ралтегравира ↓ 56% C max ралтегравира ↓ 51%   2:00 после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 30% C 12 ч ралтегравира ↓ 57% C max ралтегравира ↓ 24%	Антациды, содержащие алюминия / магния гидроксид, снижают уровни ралтегравира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний.
	6:00 перед применением ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 13% C 12 ч ралтегравира ↓ 50% C max ралтегравира ↓ 10%   6:00 после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 11% C 12 ч ралтегравира ↓ 49% C max ралтегравира ↓ 10%   (Хелация катионов металла)
антациды, содержащие кальция карбонат (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 55% C 12 ч ралтегравира ↓ 32% C max ралтегравира ↓ 52%   (Хелация катионов металла)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.

БЛОКАТОРЫ Н 2 рецепторов и ингибиторы протонного насоса
омепразол (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 37% C 12 ч ралтегравира ↑ 24% C max ралтегравира ↑ 51%   (Повышает растворимость)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
фамотидин (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 44% C 12 ч ралтегравира ↑ 6% C max ралтегравира ↑ 60%   (Повышает растворимость)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
гормональные контрацептивы
этинилэстрадиол норэлгестромин (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC этинилэстрадиола ↓ 2% C max этинилэстрадиола ↑ 6% AUC норэлгестромина ↑ 14% C max норэлгестромина ↑ 29%	Для приема препарата Исентресс или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена и / или прогестерона) не нужно коррекции дозы.
опиоидным анальгетиком
метадон (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC метадона ↔ C max метадона ↔	Для приема препарата Исентресс или метадона не нужно коррекции дозы.

Условия и сроки хранения

Хранить в плотно закупоренной флаконе, в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года.