5-фторурацил-эбеве

Производитель: Эбеве фарма (Австрия)

РУ: п n015232/01

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противоопухолевое средство - антиметаболит

АТХ: L01BC02 Fluorouracil

EphMRA: L1B антиметаболиты

Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий

МНН: Фторурацил

Тип: Лекарственное средство

Состав

1 мл раствора содержит:

Активные вещества: фторурацил 50 мг.;

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 14,7 мг, вода для инъекций - 966,7 мг

Описание:

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакодинамика

Фторурацил - противоопухолевое (цитостатическое) средство, антиметаболит урацила.

Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая тем самым деление опухолевых клеток. Механизм действия определяется метаболическим превращением его в 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат. 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат - конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведет к блокированию синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина. Фторурацил подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты, путем включения 5-фторуридина трифосфата в ее структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга рибонуклеиновой кислоты и синтеза белка.

Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. Максимальная эффективность действия наблюдается в пролиферативных тканях (костный мозг, кожа, слизистая оболочка). В отличие от многих противоопухолевых препаратов эффективен при опухолях желудочно-кишечного тракта. Относительно высокотоксичен, особенно сильно нарушает функцию костного мозга и желудочно-кишечного тракта.

Фармакокинетика

После внутривенного или внутриартериального введения фторурацил быстро биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Биодоступность фторурацила при внутривенном введении составляет около 80 %. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием активного метаболита - дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше, чем фторурацила, и неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 мин. Через 3 ч после внутривенного введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Фторурацил выводится преимущественно легкими в виде двуокиси углерода (60-80 %). Около 7-20 % препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 ч (90 % из этого количества выводится в течение первого часа). Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин. Незначительное количество фторурацила выделяется с желчью.

Показания

Монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами при раке толстой и прямой кишки, раке молочной железы, раке пищевода, раке желудка, раке поджелудочной железы, первичном раке печени, раке яичников, раке шейки матки, раке мочевого пузыря, злокачественных опухолях головы и шеи, раке предстательной железы, раке надпочечников, раке полового члена, раке вульвы, карциноидных опухолях.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;
• выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• угнетение костно-мозгового кроветворения;
• активное кровотечение;
• стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта;
• псевдомебранозный энтероколит;
• острая тяжелая инфекция (в том числе Herpes Zoster, ветряная оспа);
• выраженное нарушение функции печени;
• выраженное нарушение функции почек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст;
• комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (бривудин, соривудин), недостаточность дигидропиримидин дегидрогеназы;
• ослабленные пациенты.

Способ применения и дозы

Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости применяется ли 5-фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Суточная доза 5-фторурацила не должна превышать 1 г.

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

• 500 мг/м2 или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели;
• 600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;
• 600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;
• 1 г/м2 /сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течении 96-120 часов.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

Предостережения, контроль терапии

С осторожностью препарат применяют у пациентов с почечной недостаточностью; печеночной недостаточностью; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией.

Побочные эффекты

По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. 
Со стороны системы крови к лимфатической системы 
очень часто: миелосупрессия (дозолимитирующая), нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения. 
Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения. 
Со стороны иммунной системы 
очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; 
редко: генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок; 
частота неизвестна: развитие вторичных инфекций, сепсис. 
Эндокринные нарушения 
частота неизвестна: повышение общего тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в плазме крови, без повышения содержания свободного Т4 и тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза. 
Со стороны питания и обмена веществ 
очень часто: гиперурикемия. 
Со стороны нервной системы 
нечасто: нистагм, головная боль, вертиго, транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит; 
очень редко: лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушение речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (поле применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или циспластином). 
Со стороны органов чувств 
нечасто: конъюктивит, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков, блефарит, выворот века, светобоязнь, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз(-а), нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах). 
Со стороны сердечно-сосудистой системы 
очень часто: ишемические изменения на ЭКГ; часто: боли в области сердца; 
нечасто: аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, снижение артериального давления, кардиогенный шок, сердечная недостаточность; 
редко: нарушение периферического, церебрального кровообращения, синдром Рейно, тромбофлебит, тромбоэмболия; 
очень редко: стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть. 
Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения 
очень часто: носовое кровотечение, бронхоспазм, кашель, одышка. 
Со стороны пищеварительной системы 
очень часто: снижение аппетита, воспаление и/или изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (в том числе стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), диарея, тошнота, рвота, анорексия; 
нечасто: обезвоживание, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, повреждение клеток печени, нарушение функции печени; 
очень редко: холецистит, некроз печени (в том числе с летальным исходом); 
частота неизвестна: изжога, изменение вкуса. 
Со стороны мочеполовой системы 
нечасто: почечная недостаточность, обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии. 
Со стороны кожи и подкожных тканей 
очень часто: алопеция (обратимая), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, опухания и шелушения кожи); 
нечасто: гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, сыпь, телеангиоэктазии, изменение (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация; 
Общие расстройства и нарушения в месте введения 
очень часто: повышенная утомляемость, лихорадка, слабость; 
частота неизвестна: тромбофлебит в месте введения.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). 
Лечение симптоматическое. Специфический антидот к фторурацилу не известен. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, антибактериальной терапии, необходимо корректировать водно-электролитный баланс. Мониторинг клинического анализа крови необходимо проводить регулярно на протяжении 4-х недель после передозировки препарата.

Взаимодействие

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение с летальным исходом возникало при применении 600 мг/м² фторурацила внутривенно болюсно один раз в неделю, в комбинации с кальция фолинатом. 
Применение в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила. 
При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность первой. 
При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома. 
При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила. 
При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних. При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогиназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила. 
Поэтому интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости, перед началом терапии рекомендуется определение активности фермента дигидропиримидин дегидрогеназы. 
При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации. 
Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом. 
Хлордиазепоксид, дисулъфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила. 
Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса. 
Левамизол может усиливать гепатстоксичность фторурацила. 
Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом. 
Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты. 
Тиазидные диуретики могут усиливать миелотоксичность фторурацила. 
При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбинавозможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом. 
У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил и тамоксифен увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений. 
При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.

Условия и сроки хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. 
Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов 
Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий 5-фторурацил-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.