Зилт

Производитель: КРКА-РУС (Россия)
РУ: лс-001229
Отпуск из аптек: по рецепту
ФТГ: Антиагрегантное средство
АТХ: B01AC04Clopidogrel
EphMRA: B1C2адр (аденозин дифосфат рецептор) антагонист ингибиторов агрегации тромбоцитов
Форма выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой
Тип: ЛС
Действующее вещество
Клопидогрел
Состав
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Предостережения, контроль терапии
Побочные эффекты
Передозировка
Взаимодействие
Условия и сроки хранения

Состав

Ядро

Действующее вещество:

Клопидогрела гидросульфат 97,875 мг, эквивалентно клопидогрелу 75 мг

Вспомогательные вещества:

лактоза, безводная, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, макрогол 6000, касторовое масло гидрогенизированное

Оболочка пленочная

Гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (E172), пропиленгликоль.

Описание

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Вид на изломе: от белого или почти белого цвета шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакодинамика

Клопидогрел – это пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозин дифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдалось у женщин, но не было различий по удлинению времени кровотечения. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий) частота клинических исходов, других побочных действий и анормальных клинико-лабораторных параметров была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и повторного приёма внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.

Средние значения максимальной концентрации (Cmax) неизменённого клопидогрела в плазме крови (2,2-2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема препарата. По данным изучения экскреции метаболитов клопидогрела почками степень всасывания составляет примерно 50 %.

Распределение

В условиях in vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый – опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного метаболита – производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), а второй путь осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита – 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела. В условиях in vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию.

Cmax активного метаболита клопидогрела в плазме крови после однократного приёма нагрузочной дозы 300 мг в два раза превышает Cmax после 4-х дневного приема клопидогрела в поддерживающей дозе 75 мг/сутки. Cmax в плазме крови достигается примерно через 30-60 минут.

Выведение

В течение 120 ч после приёма внутрь 14C-меченого клопидогрела примерно 50 % радиоактивности выводится почками с мочой и примерно 46 % радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приёма внутрь клопидогрела в дозе 75 мг период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 6 ч. После однократного и повторного приема клопидогрела Т1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита – 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас. Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные данные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы примерно 2 %, у лиц негроидной расы – 4 % и у китайцев – 14 %. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день лечения) по сравнению со значениями ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 – на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в значениях ИАТ, составляющими 5,9 % и 21,4 %, соответственно.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было сходным с таковым у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.

Нарушение функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев.

Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную или низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Показания

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

  • Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:
    • без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
    • подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности про ведения тромболизиса.
  • Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).

Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
  • Тяжелое нарушение функции печени.
  • Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
  • Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
  • Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
  • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Применение в период беременности или кормления грудью

В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Лечащий врач, исходя из важности приема препарата Зилт® для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата, или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Зилт® не оказывает существенного влияния на способность управления автотранспортом или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Способ применения и дозы

Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от времени приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат принимается по 75 мг 1 раз в сутки.

у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки).

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг 1 раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков).

Фибрилляция nредсердий (мерцательная аритмия)

Препарат Зилт® назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг в сутки.

Предостережения, контроль терапии

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови, в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, так же как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ -2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIbIIIа, СИОЗС или другие лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения, таких как пентоксифиллин.

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Так как клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично при помощи изофермента СYР2СI9, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента СYР2С19.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента СYР2С8.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), так как сообщал ось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Побочные эффекты

Нарушения со стороны нервной системы:

нечасто: головная боль, головокружение, парестезия;

редко: вертиго.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея;

нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Передозировка

Передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Взаимодействие

Имеется повышенный риск развития кровотечения в следствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение лекарственных препаратов, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

С варфарином

Одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

С блокаторами IIb/IIIа-рецеnторов

В связи с возможностью фармакодинамического -взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов, их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях)

С АСК

АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое при водит к повышению риска кровотечения, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность.

С геnарином

Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение клопидогрела и гепарина требует осторожности.

С тромболитиками

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

С НПВС

Применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью

С СИОЗС

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

С сильными и умеренными ингибиторами изофермента СYР2С9

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента СУР2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента СУР2С9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента СУР2С9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол, эфавиренз.

Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента СYР2С19 (например, омепразола, эзомепразола). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента СYР2С19, такой как пантопразол и лантопразол.

C лекарственными средствами, являющuмися субстратами изофермента СУР2С8

Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента СYР2С8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента СYР2С8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Условия и сроки хранения

Срок годности

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Особые условия хранения

При температуре не выше 25 ºС, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.