Земплар

Производитель: Эбботт (США)

РУ: лп-001078

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Кальциево-фосфорного обмена регулятор

АТХ: H05BX02 Paricalcitol

EphMRA: H4F антипаратиреоидные препараты

Форма выпуска: раствор для внутривенного введения

МНН: Парикальцитол

Тип: Лекарственное средство

Состав

В 1 мл раствора содержится:

Активное вещество: парикальцитол 2 мкг;

Вспомогательные вещества: этанол (95 %) - 20 % , пропиленгликоль - 30 %, вода для инъекций до 1 мл.

Описание:

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакодинамика

Парикальцитол - это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), селективный активатор рецепторов витамина D. Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают концентрацию паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение концентрации кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватной концентрацией активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D. Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению концентрации ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение концентрации кальцитриола и повышение концентрации ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных концентраций кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение концентрации ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает концентрацию ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Фармакокинетика

В течение двух часов после введения парикальцитола внутривенно в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается; однако в последующем концентрация парикальцитола снижается линейно, со средним периодом полувыведения около 15 часов. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение

Пари кал ьцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии (терминальная почечная недостаточность - клиренс креатинина менее 15 мл/мин/1,73 м2 или необходимость проведения постоянного диализа), получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.

Метаболизм

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный изофермент CYP24, а также изоферменты CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(Я)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28- дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмоль/л (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность изоферментов CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19 % почками. Период полувыведения (Т1/2) парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 часов.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.

Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика пари кал ьцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии выявили снижение клиренса (Сl) и увеличение T1/2 парикальцитола по сравнению со здоровыми людьми.

Показания

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек 5 стадии).

Противопоказания

• Гипервитаминоз D;
• Одновременное применение с фосфатами и/или производными витамина D;
• Одновременное применение с препаратами, содержащими кальций и/или магний; Длительное применение препаратов алюминия;
• Гиперкальциемия;
• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Одновременное применение с сердечными гликозидами.

Беременность и лактация:

Исследования у беременных женщин не проводились. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Земплар® обычно вводят внутривенно через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить медленно внутривенно в течение не менее 30 секунд, чтобы свести к минимуму боль при инфузии. Как и другие растворы для парентерального применения ампулу с препаратом Земплар® перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.
Неиспользованные остатки раствора следует вылить.

Взрослые

Начальная доза

Существуют два метода выбора начальной дозы парикальцитола. В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг (у пациентов весом около 100 кг).
Выбор начальной дозы по массе тела

Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0,04-0,1 мкг/кг (2,8-7 мкг). Ее вводили в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.

Выбор начальной дозы с учетом исходной концентрации ПТГ

У больных хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5 стадии) для анализа концентрации биологически активного интактного ПТГ использовали метод количественного иммунного анализа второго поколения (определяющий интактный ПТГ по N-концевому фрагменту. С-концевому фрагменту и центральному фрагменту в отличие от метода первого поколения, определяющего концентрацию ПТГ по С-концевому фрагменту и центральному фрагменту). Начальную дозу рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и вводили внутривенно в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:

Начальная доза (мкг) = Исходная концентрация ПТГ (пг/мл) / 80

Титрование дозы

Общепринятые целевые концентрации ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получающих лечение диализом, превышают верхнюю границу нормы у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1,5-3 раза. Чтобы добиться этих концентраций, необходимы тщательное мониторирование концентрации ПТГ и индивидуальное титрование дозы.

При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные концентрации кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированной концентрации кальция или стойком повышении концентрации фосфора необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкалъциемии или стойкого увеличения произведения концентраций кальция и фосфора, Са х Р (более 75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальцийсодержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить его дозу, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения концентраций ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует подбирать индивидуально.

Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу можно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении концентрации ПТГ <150 пг/мл дозу препарата следует снизить.

Рекомендуемая схема титрования дозы

Концентрация ПТГ	Доза парикальцитола
Та же или увеличивается	Увеличить на 2-4 мкг
Снизилась на < 30 %	Увеличить на 2-4 мкг
Снизилась на > 30 %, но < 60 %	Не менять дозу
Снизилась на > 60 %	Снизить на 2-4 мкг
< 150 пг/мл	Снизить на 2-4 мкг
В 1,5-3 раза выше верхней границы нормы (150-300 пг/мл)	Не менять дозу

Предостережения, контроль терапии

В период подбора дозы необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора. Когда доза подобрана, сывороточные концентрации кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере один раз в месяц. Длительная терапия парикальцитолом может осложниться гиперкальциемией, увеличением Са х Р и кальцификацией мягких тканей (метастатический кальциноз).

Хроническая гиперкальциемия может вести к генерализованной кальцификации сосудов и прочих мягких тканей.

Концентрации ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 месяца (см. раздел "Способ применения и дозы").

При снижении концентрации ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости - патологического состояния с низким костным обменом.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Данных по влиянию препарата на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии препаратом Земплар® воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные эффекты

В клинических исследованиях 2-4-й фазы с контролем плацебо или активным препаратом 290 пациентов получали препарат Земплар®. Самая частая побочная реакция, связанная с терапией препаратом Земплар®, представляла собой гиперкальциемию и развивалась у 4,1% пациентов. Гиперкальциемия зависит от уровня избыточной супрессии ПТГ и при надлежащем подборе дозы может быть минимизирована.

Побочные реакции отражены в таблице ниже с распределением по системам органов и частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100).

Класс систем органов	Побочная реакция	Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Пневмония, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит.	Нечасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные образования (включая кисты и полипы)	Рак молочной железы	Нечасто
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Анемия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, ощущение сердцебиения*, выраженое повышение артериального давления (АД), выраженое снижение АД.	Нечасто
Со стороны эндокринной системы	Гипопаратиреоз	Нечасто
Со стороны питания и обмена веществ	Гиперкальциемия	Часто
	Гиперфосфатемия, гипокальциемия, снижение аппетита.	Нечасто
Со стороны нервной системы	Дисгевзия, головная боль	Часто
	Острое нарушение мозгового кровообращения, головокружение, гипестезия, миоклония, парестезия, обморок, возбуждение, спутанное сознание, делирий, бессонница, нервозность, неусидчивость.	Нечасто
Со стороны органа зрения	Конъюнктивит	Нечасто
Со стороны дыхательной системы	Кашель, одышка, ортопноэ, отек легких	Нечасто
Со стороны желудочно- кишечного тракта	Желудочно-кишечное кровотечение*, запор, диарея	Часто
	Дискомфорт в животе, сухость во рту, ишемия кишечника, кровотечение из прямой кишки, рвота	Нечасто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция, волдыри, зуд, зудящая сыпь, ощущение жжения на коже	Нечасто
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Артралгия, скованность суставов, подергивания мышц, миалгия	Нечасто
Со стороны репродуктивной системы	Боль в области груди, эректильная дисфункция	Нечасто
Прочие	Боль в месте инъекции, лихорадка, озноб*.	Часто
	Астения, ухудшение состояния, утомляемость, нарушение походки, недомогание, отек, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), отклонение показателей лабораторных тестов, снижение массы тела	Нечасто

*Такие побочные реакции, как ощущение сердцебиения, желудочно-кишечное кровотечение и озноб наблюдались в исследовании с частотой больше, чем у пациентов принимавших плацебо, исследователем причинно-следственная связь с приемом препарата установлена не была.

Ниже перечислены побочные реакции, частота которых не известна.

Инфекции и паразитарные заболевания: сепсис, вагинальная инфекция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: лимфаденопатия, аритмия.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, ангионевротический отек, отек гортани.

Со стороны эндокринной системы: гиперпаратиреоз.

Со стороны питания и обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: отсутствие ответной реакции на стимулы.

Со стороны органов чувств: глаукома, гиперемия глаз, ощущение закупоренности ушей.

Со стороны дыхательной системы: свистящее дыхание.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, гастрит, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гирсутизм, ночная потливость, сыпь, крапивница.

Прочие: дискомфорт в груди, боль в груди, отеки, в том числе периферические, ощущение недомогания, экстравазация в месте инъекции, боль в конечностях, жажда, увеличение времени кровотечения, нарушения сердечного ритма.

Передозировка

Передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и подавлению секреции ПТГ.

Симптоматика передозировки парикальцитола в целом сходна с симптоматикой передозировки витамином D: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, мышечная боль, боль в костях, металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области. Парикальцитол существенно не выводится при гемодиализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленно снижение дозы или прекращение лечение парикальцитолом, а также диету с низким содержанием кальция, отказ от пищевых добавок с кальцием, мобилизацию пациента, контроль водноэлектролитного баланса, оценку отклонений ЭКГ (особенно важно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды), а также выполнение гемодиализа или перитонеального диализа с использованием диализата без солей кальция (по показаниям). При нормализации сывороточной концентрации кальция лечение парикальцитолом можно начинать в более низкой дозе. В случае стойкого или выраженного повышения сывороточной концентрации кальция следует рассмотреть несколько вариантов лечения: фосфаты, глюкокортикостероиды, а также препараты для стимуляции диуреза.

Взаимодействие

Взаимодействие парикальцитола для инъекций с другими препаратами специально не изучалось.

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUCo-w (площадь под кривой "концентрация- время") парикальцитола примерно в два раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A, поэтому следует соблюдать осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Фосфаты или лекарственные препараты, в состав которых входит витамин D, не следует принимать вместе с парикальцитолом в связи с повышенным риском гиперкальциемии и повышения произведения концентраций кальция и фосфора Са х Р.

Одновременное применение высоких доз препаратов, содержащих кальций, либо тиазидных диуретиков и парикальцитола может увеличивать риск гиперкальциемии. Содержащие магний препараты (например, антациды) не следует принимать вместе с парикальцитолом в связи с возможностью развития гипермагниемии.

Препараты, содержащие алюминий (например, антациды, фосфатсвязывающие препараты), не следует длительно применять совместно с парикальцитолом в связи с возможностью увеличения сывороточной концентрации алюминия и развитием токсичности алюминия в отношении костей.

В соответствии с данными исследований in vitro парикальцитол не должен ингибировать С1 лекарственных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A, или индуцировать клиренс веществ, биотрансформ и рующихся под действием изоферментов CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A.

Гиперкальциемия любой природы усугубляет интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одноврменном применении с парикальцитолом.

Условия и сроки хранения

Условия хранения:

Хранить при температуре от 15 до 25°С. Препарат следует хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.