Венсуэрт
Состав
Каждая капсула пролонгированного действия содержит:
Дозировка 37,5 мг:
активный ингредиент: венлафаксина гидрохлорид 42,43 мг, эквивалентный венлафаксину 37,5 мг;
вспомогательные ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая 62,45 мг, гипромеллоза 0,37 мг, вода очищенная q.s., этилцеллюлоза 16,26 мг, повидон 4,07 мг, триацетин 0,2 мг, изопропанол* q.s., метиленхлорид* q.s., тальк очищенный 0,97 мг;
оболочка капсулы: корпус: краситель железа оксид красный 0,030%, титана диоксид 1,300%, вода 14,500%, натрия лаурилсульфат 0,080%, желатин 84,09%; крышечка: краситель бриллиантовый голубой 0,0190%, краситель хинолиновый желтый 0,0166%, краситель красный очаровательный 0,036%, титана диоксид 1,9500%, желатин 83,39%, вода 14,50%, натрия лаурилсульфат 0,080%.
Дозировка 75 мг:
активный ингредиент: венлафаксина гидрохлорид 84,855 мг, эквивалентный венлафаксину 75 мг;
вспомогательные ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая 124,895 мг, гипромеллоза 0,75 мг, вода очищенная q.s., этилцеллюлоза 32,515 мг, повидон 8,13 мг, триацетин 0,405 мг, изопропанол* q.s., метиленхлорид* q.s., тальк очищенный 1,95 мг;
оболочка капсулы: корпус: краситель железа оксид красный 0,015%, титана диоксид 1,1373%, вода 14,500%, натрия лаурилсульфат 0,080%, желатин 84,26%; крышечка: краситель железа оксид красный 0,015%, титана диоксид 1,1373%, вода 14,50%, натрия лаурилсульфат 0,080%, желатин 84,26%.
Дозировка 150 мг:
активный ингредиент: венлафаксина гидрохлорид 169,71 мг, эквивалентный венлафаксину 150 мг;
вспомогательные ингредиенты: целлюлоза, микрокристаллическая 249,79 мг, гипромеллоза 1,5 мг, вода очищенная q.s., этилцеллюлоза 65,03 мг, повидон 16,26 мг, триацетин 0,81 мг, изопропанол* q.s., метиленхлорид* q.s., тальк очищенный 3,9 мг;
оболочка капсулы: крышечка: краситель железа оксид красный 1,333%, краситель железа оксид желтый 0,1333%; титана диоксид 0,2167%, вода 14,500%, натрия лаурилсульфат 0,0800%, желатин 83,73%; корпус: краситель железа оксид красный 1,333%, краситель железа оксид желтый 0,1332%, титана диоксид 0,2167%, вода 14,500%, натрия лаурилсульфат 0,0800%, желатин 83,73%.
Чернила для надписи (ТЕК 9008 черные) используются для всех дозировок: шеллак 24-27%, дегидратированный, спирт 23-26%, изопропанол 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль 3-7%, раствор аммиака концентрированный 1-2%, краситель железа оксид черный 24-28%, калия гидроксид 0,05-0,1%, вода очищенная 15-18%.
Капсулы 37,5 мг
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы № 2, корпус капсулы светло-розового цвета с надписью "37,5"; крышечка серого цвета, с надписью "RVn". Содержимое капсул: от белого до почти белого цвета сферические гранулы.
Капсулы 75 мг
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы № 1, корпус капсулы светло-розового цвета с надписью "75"; крышечка светло-розового цвета, с надписью "RVn". Содержимое капсул: от белого до почти белого цвета сферические гранулы.
Капсулы 150 мг
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы № 0, корпус капсулы темно-оранжевого цвета с надписью "150"; крышечка темно-оранжевого цвета, с надписью "RVn". Содержимое капсул: от белого до почти белого цвета сферические гранулы.Фармакодинамика
Венлафаксин - антидепрессант, который является рацематом с двумя активными энантиомерами. Механизм антидепрессивного действия венлафаксина связан с его потенцирующим влиянием на нейромедиаторную активность в центральной нервной системе. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами, обратного захвата дофамина. По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина.
Фармакокинетика
Абсорбция - не менее 92% от однократно принятой внутрь дозы венлафаксина. Абсолютная биодоступность венлафаксина около 45%. После однократного приема капсул венлафаксина максимальная концентрация (Сmах) венлафаксина и ОДВ в плазме достигается в течение 6,0±1,5 и 8,8±2,2 часов соответственно. Период полувыведения венлафаксина в лекарственной форме "капсулы пролонгированного действия" равен 15±6 часам и лимитируется скоростью абсорбции.
Распределение. Венлафаксин и ОДВ на 27% и 30% соответственно связываются с белками плазмы крови.
Метаболизм. Венлафаксин подвергается выраженному метаболизму "первого прохождения" в печени с участием цитохрома Р450 (изофермента CYP2D6) c образованием активного метаболита ОДВ. Венлафаксин также метаболизируется изоферментами CYP3A3/4 до N-десметилвенлафаксина и других метаболитов. У пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 наблюдается в 2-3 раза большая экспозиция венлафаксина и в 2-3 раза меньшая экспозиция активного метаболита ОДВ.
Выведение. Клиренс венлафаксина в плазме крови равен 1,3 л/ч/кг, а для активного метаболита ОДВ - 0,4 л/ч/кг. Период полувыведения венлафаксина равен 15 ч и ОДВ - 11ч.
Венлафаксин выводятся преимущественно почками, около 87% в течение 48 часов, в неизмененном виде - 5%, в виде неконъюгированного ОДВ - 29%, конъюгированного ОДВ - 26% и других неактивных метаболитов - 27%. Не наблюдается накопление венлафаксина или ОДВ во время длительного приема.
Особые группы пациентов
Пол и возраст существенно не влияют на фармакокинетику венлафаксина.
При печеночной и почечной недостаточности от средней до тяжелой степени, а также у лиц с низкой активностью отмечалось снижение метаболизма венлафаксина и выведение ОДВ что приводило к повышению Сmах, снижению клиренса и удлинению периода полувыведения. Снижение общего клиренса венлафаксина наиболее выражено у больных при клиренсе креатинина (КК) ниже 30 мл/мин. Прием венлафаксина с пищей не влияет ни на абсорбцию венлафаксина, ни на последующее образование ОДВ.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 концентрация венлафаксина в плазме крови выше, чем концентрации основных метаболитов. В связи с тем, что площадь фармакокинетической кривой (AUC) венлафаксина и ОДВ у пациентов с низкой и высокой скоростью метаболизма практически одинакова, нет необходимости в подборе индивидуальных для доз данных групп пациентов.
У пациентов находящихся на почечном диализе период полувыведения венлафаксина увеличен на 180%, а клиренс венлафаксина уменьшен примерно на 57%, в то время как период полувыведения ОДВ увеличен на 142%, а клиренс уменьшен на 56%. Подбор индивидуальных доз венлафаксина необходим для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и для пациентов, находящихся на гемодиализе.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести по шкале Чайлд-Пью период полувыведения венлафаксина и ОДВ выше. Клиренс венлафаксина и ОДВ при приеме препарата внутрь снижен, причем снижение возможно в очень широком диапазоне и носит индивидуальный характер. Данные о фармакокинетике у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени по шкале Чайлд-Пью ограничены.
Показания
Депрессия (лечение, профилактика рецидивов).
Противопоказания
- Гиперчувствительность к венлафаксину или другому компоненту препарата;
- одновременное применение с ингибиторами МАО;
- тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) и/или печени;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия, тахикардия, судороги в анамнезе, внутриглазная гипертензия, закрытоугольная глаукома, маниакальные состояния в анамнезе, гипонатриемия, гиповолемия, обезвоживание, одновременный приём диуретиков, суицидальные наклонности, предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, почечная/печеночная недостаточность.
Не следует назначать венлафаксин беременным и женщинам в период грудного вскармливания в связи с недостаточностью данных из адекватно проведенных контролируемых клинических исследований на достаточно большой выборке таких пациенток. Недостаточно изучено влияние венлафаксина как на организм матери, так и плода или ребенка. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения. В случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом следует немедленно обратиться к врачу. Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) проникают в грудное молоко. При необходимости приема препарата грудное вскармливание должно быть прекращено.
На практике встречаются случаи применения венлафаксина матерям во время беременности и незадолго до родов, когда в конкретной ситуации ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В этих случаях у новорожденных часто наблюдались осложнения, которые требовали таких мер как увеличения сроков госпитализации, респираторная поддержка и зондовое питание. Осложнения могут развиваться сразу после родов и характерны также в случае приема других антидепрессантов из группы СИОЗС или СИОЗН. В подобных случаях сообщалось о следующих клинических симптомах у новорожденных: расстройства внешнего дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, дрожание, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость или бессонница. Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах венлафаксина. Если венлафаксин применялся во время беременности и лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного может возникнуть синдром отмены. У такого новорожденного следует исключить наличие серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных.
Способ применения и дозы
Препарат Венсуэрт принимают во время еды, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.
Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг в два приёма ежедневно (по 37,5 мг 2 раза в день). В зависимости от переносимости и эффективности, доза может быть постепенно увеличена до 150 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают до 225 мг/сут. Увеличение дозы на 75 мг/сут могут быть сделаны с интервалом в 2 недели и более, в случае клинической необходимости, в связи с тяжестью симптомов возможно увеличение дозы в более короткие сроки, но не менее 4 дней. Более высокие дозы (до максимальной суточной дозы в 375 мг/сут в 2-3 приёма) требуют стационарного наблюдения пациентов. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.
Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов
Поддерживающее лечение может продолжаться 6 месяцев и более. Назначаются минимальные эффективные дозы, применявшиеся при лечении депрессивного эпизода.
Почечная недостаточность
При лёгкой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением периода полувыведения венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу один раз в день.
Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин) в связи с отсутствием опыта применения у этой группы пациентов.
При гемодиализе суточная доза должна быть снижена на 50%, принимать препарат следует после окончания сеанса гемодиализа.
Печёночная недостаточность
При легкой печёночной недостаточности (протромбиновое время (ПВ) менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печёночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) суточная доза должна быть снижена на 50% или более. Не рекомендуется применять венлафаксинпри тяжелой печёночной недостаточности в связи с отсутствием опыта применения у этой группы пациентов.
Пожилые пациенты
Пожилой возраст пациента при отсутствии каких-либо острых и хронических заболеваний не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется соблюдать осторожность. Пожилым пациентам следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Отмена препарата
Прекращение приёма препарата следует проводить постепенно, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата. При курсе лечения в течение 6 недель и более период постепенной отмены препарата должен быть не менее 2 недель и зависит от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента.
Предостережения, контроль терапии
Суицид и суицидальное поведение
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется вплоть до наступления выраженной ремиссии. Поскольку в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени улучшения может не наблюдаться, до наступления такого улучшения необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами. Согласно накопленному клиническому опыту риск суицида может увеличиваться на ранних этапах выздоровления.
Пациенты с суицидальными попытками в анамнезе или с высоким уровнем суицидального мышления до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, за такими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение.
Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на раннем этапе терапии и при коррекции дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за такими пациентами) следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.
У небольшого количества пациентов, принимающих антидепрессанты, в том числе венлафаксин, во время начала лечения, изменения дозы или прекращения лечения может наблюдаться агрессия.
Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, как и при лечении другими препаратами, действующими на центральную нервную систему, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом, а также за пациентами, имеющими в анамнезе такие симптомы.
Особые группы пациентов
Венлафаксин не разрешен к применению у детей.
У пациентов с наблюдавшейся ранее агрессией венлафаксин следует применять с осторожностью.
У больных с аффективными расстройствами, биполярным расстройством при лечении антидепрессантами, в том числе венлафаксином могут возникать гипоманиакальные и маниакальные состояния.
Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.
При терапии венлафаксином могут возникнуть судорожные расстройства. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе, за такими пациентами необходимо установить тщательный контроль. Лечение должно быть прекращено при развитии судорог.
Акатизия
Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, которая характеризуется неприятным для пациента чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющийся в неспособности больного долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Это состояние может наблюдаться в начале лечения и в течение первых недель лечения. У пациентов, которые появились такие симптомы, увеличение дозы не рекомендуется.
Биполярное расстройство
До начала лечения необходимо определить тех пациентов, которые находятся в группе риска биполярного расстройства. Такая проверка должна включать подробное изучение анамнеза, в том числе семейного, для выявления случаев суицида и биполярного расстройства. Следует отметить, что венлафаксин не рекомендован для использования при лечении биполярной депрессии.
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями
Клинический опыт применения венлафаксина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен.
Следует с осторожностью применять у пациентов с теми заболеваниями, у которых действие венлафаксина на гемодинамические показатели и/или метаболизм может быть значимым.
Пациентов следует предупредить о немедленном обращении к врачу при появлении сыпи, уртикарных элементов или других аллергических реакций.
У некоторых больных во время приёма венлафаксина отмечено дозозависимое повышение артериального давления и/или повышение частоты сердечных сокращений, поэтому рекомендуется регулярный контроль артериального давления и ЭКГ, особенно в период уточнения или повышения дозировки венлафаксина.
В опыте постмаркетингового применения венлафаксина (при передозировке) были зарегистрированы летальные сердечные аритмии. Перед назначением венлафаксина пациентам с высоким риском развития серьезных нарушений сердечного ритма следует оценить соотношение вероятной пользы к возможному риску при применении.
Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия с целью профилактики травматизма.
Во время приёма венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объёма циркулирующей крови (в том числе у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Применение венлафаксина не исследовалось у пациентов, перенесших недавно инфаркт миокарда и страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Применение СИОЗС или венлафаксина пациентами с сахарным диабетом может вызвать изменение уровня глюкозы в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или противодиабетических лекарственных средств.
Во время лечения рекомендуется воздерживаться от приема любых алкогольсодержащих напитков.
Безопасность и эффективность применения венлафаксина в сочетании с лекарственными средствами, снижающими вес тела (включая фентермин), установлены не были. Не рекомендуется одновременный прием венлафаксина и лекарственных средств, снижающих вес тела.
Женщины детородного возраста должны применять соответствующие методы контрацепции во время приёма венлафаксина.
Особые симптомы и состояния, возникновение которых возможно при лечении препаратом
Сухость во рту отмечается у 10% пациентов, получавших венлафаксин. Это может увеличить риск развития кариеса. Пациенты должны тщательно соблюдать гигиену полости рта.
Применение венлафаксина может вызвать развитие акатизии, характеризующейся субъективными неприятными ощущениями или двигательным беспокойством и необходимостью часто двигаться, что часто сопровождается неспособностью сидеть или стоять на месте. В основном это происходит в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются указанные симптомы, может вызвать нежелательные последствия.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 5,3% пациентов было зарегистрировано клинически значимое увеличение содержания холестерина в сыворотке крови. Необходим контроль уровня холестерина при длительном лечении.
Синдром отмены
Во время прекращения лечения распространен синдром отмены, особенно при внезапном прекращении. Риск синдрома отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения, величину терапевтических доз и скорость их снижения. Очень редко сообщается о данных симптомах у пациентов, которые случайно пропустили прием очередной дозы препарата.
Симптомы синдрома отмены обычно наступают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Обычно эти симптомы проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут быть 2-3 месяца и более. Рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина при прекращении приема препарата в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания.
Серотониновый синдром
Прием венлафаксина, как и других серотонинергических препаратов, может вызвать серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, в особенности при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные системы, таких как ингибиторы МАО (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами").
Симптомы серотонинового синдрома могут включать в себя изменения психического статуса (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную неустойчивость (тахикардия, лабильность артериального давления. гипертермия), нервно-мышечные расстройства (гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).
Побочные эффекты
Побочные эффекты приведены в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).
Общие нарушения: часто - слабость, повышенная утомляемость, озноб; нечасто - отек Квинке, реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - анафилактические реакции.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту, головная боль; часто - необычные сновидения, снижение либидо, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, ступор, спутанность сознания, деперсонализация, повышение мышечного тонуса, тремор; нечасто - апатия, ажитация, галлюцинации, миоклонус, нарушение координации движений и равновесия; редко - акатизия, психомоторное возбуждение, эпилептические припадки, маниакальные реакции; частота не установлена - головокружение, злокачественный нейролептический синдром (ЗНC), серотониновый синдром, бред, экстрапирамидные реакции (в том числе дистонии и дискинезия), поздняя дискинезия, суицидальные мысли и поведение, агрессия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - снижение аппетита (анорексия), запор, рвота; нечасто - бруксизм, диарея; редко - гепатит; частота не установлена - панкреатит.
Нарушения со стороны органов дыхания: часто - зевота, бронхит, одышка; редко - интерстициальные заболевания легких, эозинофильная пневмония, боль в груди.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов; нечасто - постуральная гипотензия, тахикардия, обморок; частота неизвестна - гипотония, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (включая двунаправленную тахикардию).
Нарушения со стороны системы кроветворения: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы), желудочно-кишечные кровотечения; частота неизвестна - кровоизлияния в слизистые оболочки, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, патологические изменения крови (включая агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения).
Нарушения со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина в сыворотке крови, снижение массы тела; нечасто - увеличение массы тела; очень редко - увеличение содержания пролактина; частота неизвестна - изменение лабораторных проб функции печени, гепатит, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушения эякуляции/оргазма (у мужчин), эректильная дисфункция (импотенция), аноргазмия, дизурические расстройства (в основном - затруднения в начале мочеиспускания), поллакиурия, нарушения менструаций, связанные с увеличенным кровотечением или увеличенным нерегулярным кровотечением (меноррагия. метроррагия); нечасто - нарушения оргазма (у женщин), задержка мочи; редко - недержание мочи.
Нарушения со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, шум или звон в ушах; частота неизвестна - закрытоугольная глаукома.
Нарушения со стороны кожных покровов: очень часто - потливость; нечасто - алопеция, быстропроходящая сыпь; частота неизвестна - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз. синдром Стивенса-Джонсона, зуд, крапивница.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: частота неизвестна - рабдомиолиз.
При прекращении приема венлафаксина, резкой отмене или при снижении дозы могут наблюдаться симптомы, которые относятся к так называемому синдрому отмены: повышенная утомляемость, астения, головная боль, головокружение, нарушения сна (сонливость или бессонница, затруднение засыпания, появление необычных сновидений), гипомания, тревожность, ажитация (повышенная нервная возбудимость и раздражительность), спутанность сознания, парестезии (спонтанно возникающее неприятное ощущение онемения, покалывания, жжения, ползания мурашек и т.п.), повышенное потоотделение, сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (большинство из этих реакций выражены незначительно и не требуют лечения).
Передозировка
Симптомы
Нарушение сознания (от сонливости до комы), ажитация, возможна рвота, диарея; тремор, снижение или (слабое) повышение артериального давления, головокружение, мидриаз. судорожные состояния, синусовая или желудочковая тахикардия или брадикардия: изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS).
Постмаркетинговый опыт применения указывает, что наиболее часто передозировка венлафаксина происходила при одновременном приёме алкоголя и/или с другими психотропными препаратами. Имеются неоднократные сообщения о смертельных исходах. Анализ опубликованных литературных сведений по ретроспективным исследованиям передозировок венлафаксина говорит о повышенном риске фатальных исходов именно при применении венлафаксина при сравнении его с имеющимися в медицинском обороте антидепрессантами группы СИОЗС, однако этот риск ниже, чем при применении трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты, проходящие лечение венлафаксином, имеют большую отягощенность в отношении риска совершения суицида по сравнению с теми пациентами, принимающими другие СИОЗС. Однако до сих пор осталось невыясненным, до какой степени такие высокая доля смертельных исходов вследствие передозировки венлафаксина обусловлена токсическими свойствами самого препарата или особыми характеристиками группы пациентов, принимающих венлафаксин. Исходя из клинического опыта, рекомендуется в рецептах на венлафаксинвыписывать минимально возможное количество препарата, достаточного лишь до следующего визита больного, с целью снижения риска намеренной передозировки (см. также раздел "Особые указания").
Лечение
Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхания, кровообращения и ритма сердца). При передозировке рекомендуется немедленное промывание желудка, прием активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту при риске аспирации рвотных масс. Форсированный диурез, диализ, переливание крови неэффективны.
Взаимодействие
Венлафаксин плохо связывается с белками плазмы крови и практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средств, для которых характерна высокая связь с белками плазмы.
Клинически значимого взаимодействия с антигипертензивными (многих фармакологических групп, в том числе бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружено.
Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему (ЦНС), поскольку комбинации венлафаксина с такими препаратами полностью не изучены.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
Одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены противопоказано в связи с высокой вероятностью развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не менее чем через 7 дней после отмены венлафаксина. Прием венфлаксина должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид).
Слабо обратимый и неселективный ингибитор МАО линезолид (противомикробное ЛС) и метиленовый синий (внутривенная лекарственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафаксином.
Серотонинергические средства
Следует с осторожностью применять одновременно лекарственные средства, влияющие на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (суматриптан, золмитриптан и др.), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил(и его аналоги декстрометорфан, трамадол и др.), а также избытка источников триптофана ввиду усиления потенциального риска возникновения серотонинового синдрома.
Алкоголь
Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь. Алкоголь усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин.
Литий
Препараты лития не оказывают значительного влияния на фармакокинетику венлафаксина.
Диазепам
Не обнаружено влияния перорально назначенного диазепама на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ, и, наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Кроме того, применение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторных и психометрических эффектов, вызванных диазепамом.
Циметидин
Одновременное применение циметидина и венлафаксина вызывает задержку метаболизма при "первом прохождении" венлафаксина. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (Сmах) данного препарата увеличились на 60%. Однако подобного воздействия не выявлено в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ повысится при этом лишь в малой степени, корректировка дозы для большинства пациентов не потребуется. Однако пациентам с гипертензией, пожилым пациентам и пациентам с нарушением функции печени или почек необходимо рассмотреть вопрос о корректировке дозы венлафаксина.
Галоперидол
В исследовании венлафаксина в равновесной концентрации при дозе 150 мг/день наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь. При этом площадь под фармакокинетической кривой (AUC) возросла па 70%, а Сmах возросла на 88%, при этом период полувыведения галоперидола (Т1/2) не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.
Имипрамин
Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, Сmах и Сmin дезипрамина (активного метаболита имипрамина) увеличивались приблизительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также от 2,5 до 4,5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг на 12 часов или 75 мг на 12 часов) концентрация 2-гидроксидезипрамина, но клиническое значение данного факта не известно.
Метопролол
При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осторожность, так как вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в плазме крови увеличивается примерно на 30-40%, без изменения концентрации его активного метаболита а-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ.
Рисперидон
При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидона и 9- гидроксирисперидона) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином.
Клозапин
В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявлялось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возникновения судорог.
Индинавир
При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, а Сmах уменьшается на 36%). У венлафаксина изменения фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно.
Кетоконазол
Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный метаболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (X- Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, Сmахвенлафаксина возрастала на 26% у X-Мет и на 48% у П-Мет. Значения Сmах ОДВ возрастали на 14% и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно. AUC венлафаксина возрастала па 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ увеличивались на 23% и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно.
Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВП, препараты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты)
Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановке кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приёмом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты. Доказано повышение риска кровотечений при применении СИОЗС и ИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином.
Пациенты, получающие варфарин, должны находится под тщательным контролем протромбинового времени и/или частичного тромбопластинового времени, особенно в начале или завершении одновременного применения с венлафаксином.
Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450
Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует N-десметилвенлафаксин с незначительной фармакологической активностью. Доклинические исследования и последующие клинические данные показали, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при одновременном применении с лекарственными средствами, умеренно подавляющими активность этого фермента (см. выше пример с имипрамином), или в случае генетически обусловленного снижения функции CYP2D6, коррекции дозы венлафаксина не требуется, так как суммарная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами.
Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин. галоперидол, перфеназин, левомепромазин, так как в этом случае венлафаксин может повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В сочетании с лекарствами, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы и сочетания с такими лекарственными средствами не рекомендуются.
Венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарствами как алпразолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимого взаимодействия не наблюдается.
Взаимодействие с кетоконазолом описано выше.
Аналогичное влияние могут оказать такие ингибиторы CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир.
Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факторами и пищей
На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.
Значимого влияния разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, например: твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует большей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина.
Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме Венлафаксина одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (травой или препаратами из него), поэтому такое сочетание не рекомендуется.
Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, принимающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Дифференцировать венлафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специализированной антидопинговой лаборатории.
По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при доклиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).
Условия и сроки хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
