Артлегиа

Производитель: Аджиномото (Япония)

Владелец РУ: Р-Фарм (Россия)

РУ: ЛП-006218

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Антитела моноклональные

АТХ: L04AC Ингибиторы интерлейкина

EphMRA: L4C ингибиторы интерлейкина

Форма выпуска: раствор для подкожного введения

МНН: Олокизумаб

Тип: Лекарственное средство

Состав

Состав на 1 мл:

Действующее вещество: олокизумаб — 160,0 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сорбитол, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 160 мг/мл.

По 0,4 мл препарата во флаконах вместимостью 2 мл из проз­рачного боросиликатного стекла (тип I), укупоренных пробками из хлорбутилкаучука или из бромбутилкаучука и герметизиро­ванных колпачком комбинированным алюминиевым с плас­тмассовой отщелкивающейся крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картон­ную пачку.

По 1 флакону в комплекте с 1 стерильным шприцем вместимостью 1 мл, 2 иглами из нержавеющей хромоникелевой стали (размером G18 и G27), защищенными пластиковыми колпачками, 2 салфетками стерильными спиртовыми вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 0,4 мл препарата в преднаполненных шприцах вместимостью 1 мл из прозрачного стекла (тип I), снабженных пластиковым упором для пальцев и стальной иглой, защищенной пластиковым колпачком и закрытых эластомерной (хлорбутиловой) плунжерной пробкой с покрытием FluroTec (с нанесением B2-40 для смазки), в которую ввинчивается полипропиленовый шток плунжера. По 1 преднаполненному шприцу в картонный вкладыш, предназначенный для минимизации перемещения штока плунжера.

По 1 вкладышу с преднаполненным шприцем в комплекте с 1 индивидуально упакованной спиртовой салфеткой вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Фармакодинамика

Олокизумаб представляет собой гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) монокло­нальное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) Э4/каппа. Олокизумаб селективно связы­вается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

В клиническом исследовании 2а фазы RA0010 однократное подкожное введение олокизумаба в дозе 1 мг/кг и 3 мг/кг пациентам с ревматоидным артритом (РА) приводило к снижению среднего значения (± стандартное отклонение) содержания С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови в течение первых 24 часов после введения препарата, продолжавшегося в течение 7 дней от начала лечения (исходное содержание СРБ составляло 9,4 (±11,1) мг/л и 3,4 (±2,7) мг/л, через 24 часа после введения 5,7 (±6,8) мг/л и 2,9 (±3,1) мг/л, через 7 дней после введения 0,6 (±0,6) мг/л и 0,5 (±0,4) мг/л, соответственно). После однократного введения содержание СРБ сохранялось на низком уровне в течение 10 недель. В исследованиях 2 фазы RA0056 и RA0083 у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом при многократном введении олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес в течение 12 недель также было продемонстрировано устойчивое снижение содержания СРБ в плазме крови. Среднее геометрическое содержания СРБ в плазме по группам лечения составляло от 5,0 до 11,3 мг/л до введения препарата, и не превышало 1 мг/л для всех исследованных доз через 1 неделю после начала лечения и далее в течение всего периода терапии.

В двойных слепых контролируемых исследованиях третьей фазы CREDO1, CREDO2 у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контро­лируемым метотрексатом, и в исследовании CREDO3, у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли (иФНО), также было показано, что подкожное введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) или 64 мг каждые 4 недели (к4н) вызывало снижение среднего содержания СРБ в плазме до нормальных значений через 2 недели после начала терапии. Низкое содержание СРБ в плазме крови сохранялось в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

Клиническая эффективность:

Эффективность подкожного введения олокизумаба была изучена в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях 3 фазы.

В исследованиях CREDO1 и CREDO2 принимали участие 428 и 1648 пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревма­тоидным артритом, недостаточно контролируемым метотрек­сатом. Пациенты получали олокизумаб в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) и каждые 4 недели (к4н), или плацебо в течение 24 недель одновременно с фоновой терапией метотрексатом в дозе от 15 до 25 мг/нед (или >10 мг/нед при наличии документально подтвержденной непереносимости более высоких доз). В случае отсутствия ответа на терапию после 14 недель лечения пациентам могли быть дополнительно назначены сульфасалазин и/или гидроксихлорохин.

В исследовании CREDO3 принимали участие 368 пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом с недостаточным ответом на предшествующую терапию иФНО. Пациенты получали олокизумаб в дозе 64 мг к2н и к4н в течение 24 недель или плацебо в течение 16 недель. Через 16 недель от начала лечения пациенты из группы плацебо были повторно рандомизированы для получения олокизумаба в дозе 64 мг к2н и к4н до завершения 24-недельного периода лечения. Все пациенты одновременно получали фоновую терапию метотрексатом в дозе от 15 до 25 мг/нед (или >10 мг/нед при наличии документально подтвержденной непереносимости более высоких доз). В случае отсутствия ответа на терапию после 14 недель лечения пациентам могли быть дополнительно назначены сульфасалазин и/или гидроксихлорохин.

Применение олокизумаба в обеих дозировках совместно с метотрексатом было значительно эффективнее совместного применения метотрексата и плацебо, и приводило к умень­шению выраженности симптомов ревматоидного артрита, а также позволяло достичь низкой активности заболевания или ремиссии у большего количества пациентов. При анализе эффективности олокизумаба в исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3 частота ответа, измеренная по ACR20 (Критерий эффективности ответа на терапию ревматоидного артрита Американского колледжа ревматологии), оценивалась в зависимости от региона, пола, возраста, веса и индекса массы тела на момент включения в исследование, тяжести заболевания, времени с момента установления диагноза длительности предшествующего применения метотрексата, серологического статуса. Никакие из вышеперечисленных переменных не оказали значимого влияния на ответ на терапию олокизумабом. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения.

Выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.

Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных для 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 недель, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба и данными, получен­ными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При подкожном введении биодоступность составляет 63 %.

После однократного подкожного введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг максимальная концентрация препарата в крови (Cmax) дозозависимо возрастала. Время достижения Cmax составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохраня­лись приблизительно до 16 недель.

После однократного подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, Cmax достигалась в среднем через 7-10 дней (Таблица 1).

При многократном введении концентрация олокизумаба в плазме крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) недель от начала лечения (Таблица 1, Рисунок 1).

Фармакокинетика

Абсорбция

Таблица 1. Фармакокинетические параметры олокизумаба после подкожного введения пациентам с РА средней и тяжелой степени

ФК параметр	Исходные значения		Неделя 20
	ОКЗ 64 мг к4н N = 18	ОКЗ 64 мг к2н N = 18	ОКЗ 64 мг к4н N = 18	ОКЗ 64 мг к2н N = 18
Cmax (мкг/мл)	6.18	6.22	17.00	21.55
%CV	50.0	39.2	55.7	25.0
AUCD-tau* (мкг*ч/мл)	2 886	1 556	8 411	5 485
%CV	45.3	38.9	29.9	31.8
tmax (ч)	190.2	234.4	244.5	127.8
Медиана	166.5	236.7	167.6	96.7
Мин. — макс.	92.8 — 402.3	95.8 — 359.2	95.4 — 670.7	0.0 — 334.7

РА — ревматоидный артрит; ОКЗ — олокизумаб; к2н — каждые 2 недели; к4н — каждые 4 недели; C_max — максимальная концентрация препарата в плазме крови; AUC_Wau -площадь под кривой концентрация-время; t_max— время достижения максимальной концентрации препарата; *AUC₀._tau — для введения к4н рассчитывалась за период 672 часа (28 дней) и для введенияк2н за период 336 часов(14 дней).

Рисунок 1. Динамика нарастания минимальной концентрации (C_through) при многократном подкожном введении пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени.

ОКЗ64 мг к4н (n=64).

ОКЗ64 мг к2н (n=57).

Биотрансформация

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоци­тах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2B6, 2C9, 3A4/5 и 2C19, а также на активность NTCP.

Элиминация

Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля относительной стандартной ошибки [% ОСО] = 4,9 %) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревмато­идным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы препарата. Кроме того, у пациентов с легким и умерен­ным ревматоидным артритом была выявлена положитель­ная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней АСТ, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14 дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF и амилоид­ного сывороточного белка А во всех терапевтических груп­пах без зависимости от дозы.

Показания

Терапия пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности моноте­рапии метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли (иФНО).

Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) среднетяжелого и тяжелого течения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к олокизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.

Активные инфекционные заболевания (в том числе и тубер­кулез).

Детский возраст до 18 лет.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат со­держит сорбитол).

Период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Применение при ревматоидном артрите

Препарат Артлегиа вводится подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки, 0,4 мл раствора с концентрацией 160 мг/мл единовременно.

Перед введением раствор следует нагреть до комнатной тем­пературы. Время хранения препарата при температуре >8 °С не должно превышать 4 часов.

Первое применение препарата проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника. После первой инъекции следует наблюдать за состоянием пациента в течение 30 минут. После обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника пациент (или лицо, осуществляющее за ним уход) может вводить препарат самостоятельно. Решение о возможности самостоятельного введения препарата Артлегиа пациентом принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Для введения препарата Артлегиа следует использо­вать только шприцы для однократного применения.

Пропуск дозы

Если была пропущена очередная инъекция препарата, следует ввести пропущенную дозу как можно быстрее, при этом интервал между любыми двумя введениями должен составлять не менее половины интервала выбранного режима дозирования (см. Таблица 2).

Таблица 2. Действия в случае пропуска инъекции

Режим дозирования	Интервал отдаты пропуска	Действие
ОКЗ 64 мг к4н	< 14 дней	Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
	> 14 дней	Отменить пропущенную инъекцию
ОКЗ 64 мг к2н	< 7 дней	Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
	> 7 дней	Отменить пропущенную инъекцию

ОКЗ - олокизумаб; к2н - каждые 2 недели; к4н - каждые 4 недели

Прекращение применения препарата

Терапию препаратом Артлегиа следует отменить, если у пациента наблюдается:

Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее следующим условиям:

• повышение уровня АСТ или АЛТ >8 верхних границ нормы (ВГН) в любое время независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
• повышение уровня АСТ или АЛТ >5 ВГН в течение >2 недель после инъекции независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
• повышение уровня АСТ или АЛТ >3 ВГН и уровня общего билирубина >2 ВГН.
• повышение уровня АСТ или АЛТ >3 ВГН, сопровождаю­щееся симптомами поражения печени (усталость, тошнота, рвота, боль или болезненность в верхнем правом квадранте живота, лихорадка или сыпь).

У пациента наблюдаются любые из перечисленных ниже лабораторных отклонений:

• абсолютное количество нейтрофилов <500*10⁶/л (<500 /мм³).
• количество лимфоцитов по результатам двух последова­тельных анализов <500*10⁶/л (<500 /мм³).
• количество тромбоцитов <50*10⁹/л (<50000/мм³ или <50000х10®/л).

Подтвержденная беременность во время применения препарата Артлегиа (см. раздел «Применение при беремен­ности и в период грудного вскармливания»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Осо­бые указания»).

Тяжёлая или угрожающая жизни инфекция (см. раздел «Осо­бые указания»).

Режим дозирования:

Рекомендуемая доза составляет 64 мг 1 раз каждые 4 неде­ли или 1 раз каждые 2 недели подкожно.

Применение при патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при новой коронавирусной ин­фекции (COVID-19).

Препарат Артлегиа вводится подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки, 0,4 мл раствора с концентрацией 160 мг/мл единовременно. Перед введением раствор следу­ет нагреть до комнатной температуры. Время хранения препарата при температуре >8 °С не должно превышать 4 часов.

Режим дозирования:

Рекомендуемая доза составляет 64 мг однократно.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Артлегиа у детей и подростков младше 18 лет на данный момент не установлены.

Данные по применению отсутствуют.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (> 65 лет): коррекция дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с пече­ночной недостаточностью не изучалась. Данные по приме­нению отсутствуют.

Предостережения, контроль терапии

Особые указания

Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неим­мунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, ал­лергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение пре­парата Артлегиа следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются лекарственные средства и обору­дование для купирования анафилактических и анафилакто­идных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение препарата Артлегиа.

Инфекции:

Для пациентов, получающих иммуносупрессивные препа­раты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение препарата Артлегиа связано с повышенным риском развития или активизациией инфекций. Не следует начинать терапию препаратом Артлегиа пациентам с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью проводить лечение препа­ратом Артлегиа пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Артлегиа следует прекратить. Паци­ентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии препара­том Артлегиа необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии препаратом Артлегиа следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью назначать препарат Артлегиа па­циентам, находящимся в тесном контакте (совместное про­живание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы применения препарата.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при приме­нении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с дивертику­литом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения препаратом Артлегиа, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недоста­точностью не включали в клиническое исследование препа­рата Артлегиа. В связи с отсутствием данных следует соблю­дать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени: применение препарата Артлегиа так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы (см. раздел «Повышение уровня печеночных трансаминаз»). Пациентов с уровнем АЛТ или АСТ >1,5*ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при приме­нении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Мониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения препара­том Артлегиа и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным при­менения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5*10⁹/л, уровнем нейтро­филов <2000*10⁶/л (<2000/мм³) не включали в клиническое ис­следование.

Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олоки­зумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Злокачественные новообразования: данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачес­твенных опухолей на фоне терапии препаратом Артлегиа не известен.

С осторожностью

• У пациентов с серьезными или оппортунистическими ин­фекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст и др.).
• У пациентов, контактировавших с больными туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения препарата.
• У пациентов с дивертикулитом или перфорациями кишеч­ника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника.
• У пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Безопасность и эффективность применения препарата Артлегиа при беременности изучены недостаточно.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность не была исключена. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты.

Таким образом, применение препарата Артлегиа может нарушать родовую деятельность. Так, у животных наблюдалось увеличение частоты тяжелых родов, связанных с задержкой плаценты и, в некоторых случаях, со значительными кровотечениями из родовых путей. Значение данной информации для людей не известно.

В рамках клинических исследований было зафиксировано 6 случаев беременности, из них 5 пациенток, получали сопутствующую терапию метотрексатом. Из 6 случаев беременности 2 беременности были прерваны по решению пациентки или врача (аборт), 2 беременности закончились рождением живого ребенка в срок (одни самопроизвольные вагинальные роды, одно родоразрешение путем кесарева сечения), 1 беременность оказалась внематочной, в связи с чем также была прервана, исходом еще 1 беременности являлся самопроизвольный аборт (выкидыш).

Перед назначением препарата Артлегиа женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения препарата Артлегиа во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после получения последней дозы препарата Артлегиа. В случае, если пациентка, получающая препарат Артлегиа, забеременеет, она должна немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Не следует применять олокизумаб во время беременности за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Лактация

Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как препарат Артлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении препарата.

Фертильность

Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют.

В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Побочные эффекты

Безопасность применения препарата Артлегиа оценивалась в рандомизированных контролируемых клинических исследо­ваниях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, включавших в общей сложности 2440 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом, из которых 1582 получали олоки­зумаб и 454 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом.

Анализ сводных данных по безопасности, полученных в исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, показал, что наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были повышение активности печеночных трансаминаз, повы­шение содержания липидов в крови и лейкопения.

Перечень нежелательных реакций приведен в соответствии с системно-органными классами (СОК) MedDRA. В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неиз­вестна.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмечав­шиеся при терапии олокизумабом.

Класс частоты
Перечень СОК	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекциии и паразитар­ные заболевания		Латентный туберкулез; фарингит; конъюнктивит	сепсис; флегмона1; пневмония; абс­цесс подкожно-жировой клетчатки; абсцесс конечности; ушная инфек­ция2; фолликулит; грибковая ин­фекция кожи; инфекция, вызывае­мая бактериями рода Helicobacter; ячмень; паронихия; онихомикоз; пе­риодонтит; инфекция дыхательных путей; инфекция зуба; вульвоваги­нальный микоз
Нарушения со стороны крови и лимфатичес­кой системы		лейкопения; нейтропения; тромбоцитопе­ния	лимфоцитоз; лимфаденопатия; эозинофилия; повышение количе­ ства эритроцитов в крови
Нарушения со стороны иммун­ной системы			лекарственная гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндо­кринной системы			гипотиреоз
Нарушения метаболизма и питания		гиперхолестерине­мия; гипертриглицер­идемия; гиперлипи­демия	сахарный диабет; гиперкалиемия; гипернатриемия; ожирение; дефицит витамина Д
Нарушения со стороны психики			бессонница
Нарушения со стороны нерв­ной системы			шейно-плечевой синдром; мигрень; парестезия; ишиас; вертебро- базиллярная недостаточность
Нарушения со стороны орга­на зрения			катаракта; аллергический конъюн­ктивит; отек века; кератит
Нарушения со стороны орга­на слуха и ла­биринта			тиннит
Нарушения со стороны серд­ца			стенокардия; фибрилляция предсер­дия; предсердная тахикардия; синусовая тахикардия; брадикардия; желудочковые экстрасистолы; экстра­систолы; недостаточность митраль­ного клапана; недостаточность трех­створчатого клапана

Нарушения со стороны сосудов		гипертензия	атеросклероз аорты; тромбоз глубоких вен; диабетическая ангиопатия; гематома; тром­бофлебит; варикоз вен
Нарушения со стороны дыха­тельной систе­мы, органов грудной клетки и средостения			легочный фиброз; астма; ателек­таз; дисфония; одышка; носовое кровотечение; интерстициальное заболевание легких; боль в рото­глотке; ринорея; заложенность дыхательных путей; вазомотор­ный ринит
Нарушения со стороны желудоч­но-кишечного тракта		диарея; боль в животе	стоматит; вздутие живота; запор; кариес зуба; полип желудка; га­стрит; гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь; геморрой; одинофагия; зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	повышен­ная актив­ность аланинаминотрансферазы	повышенная актив­ность аспартатамино­трансферазы; повы­шенная активность печеночных фермен­тов; повышенная ак­тивность трансами­наз3; повышенные показатели ФПП; повышенная концент­рация прямого и неп­рямого билирубина	холелитиаз; нарушениесо стороны печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		сыпь; дерматит	актинический кератоз; образова­ние волдыря; сухость кожи; эк- химоз; эритема; гипергидроз; гиперкератоз; реакции фоточув­ствительности; зуд; поражения кожного покрова; крапивница
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соеди­нительной ткани		скелетно-мышечная боль4	миозит; мышечный спазм; пора­жение межпозвоночных дисков; суставный выпот; остеохондроз; остеопения; остеопороз; подош­венный фасциит; синдром враща­тельной манжеты плеча; остео­артрит позвоночника
Нарушения со стороны почек и мо­чевыводящих путей			хроническая болезнь почек; гема­турия; нефролитиаз; нефропатия; протеинурия; почечная колика
Нарушения со стороны репродук­тивной системы и молочных желез			маточное кровотечение
Врожденные, семейные и генети­ческие нарушения			гиперлипидемия; тип V

Общие нарушения и реакции в месте введения		реакции в месте инъекции	астения; лекарственная непе­реносимость; слабость; боль
Лабораторные и инструментальные данные		повышение уровня ГГТ	повышенный уровень гемоглоби­на; увеличение показателя гема­токрита; повышение уровня ади- понектина; увеличение веса; позитивный тест на микобактерию туберкулеза

ГГТ — гаммаглутамилтрансфераза; ФПП — функциональные пробы печени

• — термин «флегмона» включает также рожистое воспаление
• — термин «ушная инфекция» включает также средний и наружный отит

³ — термин «повышенная активность трансаминаз»включает также гипертрасаминаземию

⁴ — термин «скелетно-мышечная боль» включает также скелетно-мышечную боль в груди, боль в спине, боль в шее, боль в позвоночнике и миалгию

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут развиваться при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6, в основном на фоне дивертикулита или других воспа­лительных заболеваний ЖКТ. В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, перфорации ЖКТ отсутство­вали в течение двойного слепого периода лечения (24 недели). Случаи перфорации дивертикула были зарегистри­рованы в той же популяции пациентов, продолживших применение олокизумаба в течение 2 лет в рамках открытого длительного исследования. Частота данной нежелательной реакции неизвестна.

Реакции гиперчувствительности

В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом, участвовавших в плацебо-контро­лируемых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, у 145 (9,2 %) из 1582 пациентов, получавших олокизумаб, от­мечались системные реакции на введение препарата и ре­акции гиперчувствительности, в основном легкой и средней
тяжести. Доля пациентов, у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление, относящееся к реакциям гиперчувствительности, во всех исследованиях в группах олокизумаба, вне зависимости от режима дозиро­вания, была выше, чем в группах плацебо. Наиболее часто в сводной группе олокизумаба, включающей 1582 пациента, отмечались сыпь (у 28 пациентов (1,77 %)), дерматит (у 16 па­циентов (1,01 %)) и повышение уровня эозинофилов в крови (у 9 пациентов 0,57 %). В исследовании CREDO3 в популяции с недостаточной эффективностью ингибиторов ФНО, был за­регистрирован один случай анафилактической реакции у пациента, получавшего олокизумаб в дозе 64 мг к4н.

Инфекции

В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом, участвовавших в плацебо-контро- лируемых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, из 1582 пациентов, получавших олокизумаб, хотя бы один случай инфекции был зарегистрирован у 446 пациентов (28,2 %), частота инфекций была несколько выше, чем в группе плацебо (125 пациентов (27,5 %)). Среди инфекций, доля которых была выше в группе олокизумаба по сравнению с плацебо, наиболее часто отмечались латентный туберкулез (у 45 (2,84 %) пациентов, получавших олокизумаб и 9 (1,98 %) пациентов в группе плацебо), фарингит (у 22 (1,39 %) паци­ентов и 4 (0,88 %) пациентов, соответственно) и конъюнктивит (у 16 (1,01 %) пациентов и 0 пациентов, соответственно). В целом оппортунистические инфекции чаще наблюдались у пациентов, получавших олокизумаб (у 9 (0,57 %) пациентов) по сравнению с плацебо (у 1 (0,22 %) пациента). Среди оп­портунистических инфекций, отмеченных более чем у одного пациента, Herpes zoster был отмечен у 6 (0,38 %) пациентов в группе олокизумаба и у 1 (0,22 %) пациента в группе плацебо, легочный туберкулез был зарегистрирован у 2 (0,13 %) паци­ентов в группе олокизумаба и не встречался в группе плацебо.

В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом, участвовавших в плацебо-контро- лируемых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, и получавших олокизумаб, были зарегистрированы следующие серьезные инфекции, отмечавшиеся более чем у двух паци­ентов и чаще по сравнению с группой плацебо: сепсис, в том числе вызванный стафилококковой инфекцией (у 5 (0,32 %) пациентов), флегмона (у 4 (0,25 %) пациентов) и рожистое воспаление (у 2 (0,13 %) пациентов), пневмония (у 3 (0,19 %) пациентов), абсцесс подкожно-жировой клетчатки (у 2 (0,13 %) пациентов), также оба случая легочного туберкулеза (у 2 (0,13 %) пациентов) расценивались как серьезные НЯ. Нейтропения

В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревма­тоидным артритом, участвовавших в плацебо-контролирумых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, среднее абсо­лютное число нейтрофилов через 12 недель терапии снизи­лось в группах, получавших олокизумаб (1582 пациента), по сравнению с плацебо (454 пациента), и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (Таблица 4).

Таблица 4. Динамика среднего абсолютного числа нейтро­филов в течение 24 недель терапии

Длитель­ность лечения	Среднее абсолютное число нейтрофилов х109/л
	CREDO1			CREDO2				CREDO3*
	ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Пла­це­бо	ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Пла­це­бо	Ада	ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Пла­це­бо
0	5,9	5,2	5,7	5,9	6,0	6,1	5,9	6,1	5,6	5,7
12 недель	3,9	3,4	5,6	3,9	3,9	5,7	4,7	4,2	3,9	6,0
24 недели	3,7	3,2	5,3	3,8	3,8	4,6	5,6	-	-	-

«Представлены только данные за период до ре-рандомизации пациентов, получавших плацебо, на получение олокизумаба к4н или к2н; ОКЗ — олокизумаб; Ада — адалимумаб

Соответственно, хотя бы один раз в ходе лечения такое нежелательное явление, как нейтропения, было зарегистри­ровано у 66 (4,17 %) пациентов, получавших олокизумаб, и 7 (1,54 %) пациентов в группе плацебо.

Повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина

В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом, участвовавших в плацебо-контро- лируемых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, повышение активности АЛТ, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 11,4 % пациен­тов, получавших олокизумаб, и у 3,9 % пациентов в группе плацебо. Повышение активности АСТ, расцененное исследо­вателями как нежелательное явление, наблюдалось у 105 (6,9 %) пациентов в группе, получавшей олокизумаб, и у 15 (3,3 %) пациентов в группе плацебо.

У большей части пациентов повышенная активность транса­миназ не сопровождалась клиническими проявлениями и не приводила к отмене лечения.

Повышение уровня билирубина, расцененное исследовате­лями как нежелательное явление, наблюдалось у 24 (1,52 %) пациентов в группе, получавшей олокизумаб, и у 1 (0,22 %) пациента в группе плацебо.

У большинства пациентов повышение активности транса­миназ не сопровождалось повышением концентрации били­рубина. Одновременный подъем АЛТ и АСТ > 3*ВГН и били­рубина > 2*ВГН был отмечен у одного пациента, получав­шего олокизумаб 64 мг к2н.

В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальной активности АЛТ. Доля пациентов, у которых подъем уровня АЛТ выше верхней границы нормы (1 *ВГН) отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 недели), была приблизительно в 2 раза выше в группе олокизумаба по сравнению с плацебо (Таблица 5).

Таблица 5. Частота нежелательного явления «повышенная активность АЛТ» в клинических исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3

Уровень АЛТ	Доляпациентов (%)
	Исходный уровень			За период лечения*
	ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо	ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо
CREDO1 (N=438)
n	142	143	142	140	141	141
>1хВГН <ЗхВГН	14 (9,9%)	12 (8,4%)	14 (9,9%)	74 (52,9 %)	67 (47,5 %)	38 (27,0 %)
>3хВГН <5хВГН	0	0	0	8 (5,7%)	9 (6,4%)	6 (4,3%)
>5хВГН	0	1 (0,7%)	0	8 (5,7%)	4 (2,8%)	1 (0,7%)

CREDO2 (N=1648)

n	477	463	243	477	463	243
>1хВГН <ЗхВГН	58 (12,2%)	43 (9,3%)	21 (8,6%)	250 (52,4%)	247 (53,3%)	75 (30,9 %)
>3хВГН <5хВГН	0	1 (0,2%)	1 (0,4%)	30 (6,3%)	34 (7,3%)	2 (0,8%)
>5хВГН	0	1 (0,2%)	0	10 (2,1 %)	8 (1,7%)	3 (1,2%)
CREDO3** (N = 368)
n	186	171	69	186	170	67
>1хВГН <ЗхВГН	16 (8,6%)	19 (11,1 %)	6 (8,7%)	80 (43,0 %)	96 (56,5%)	17 (25,4%)
>3хВГН <5хВГН	0	1 (0,6%)	0	12 (6,5%)	8 (4,7%)	0
>5хВГН	0	1 (0,6%)	0	5 (2,7%)	4 (2,4%)	0

N — число пациентов в группе; n — число пациентов, у которых имеются результаты измерений «учитывалось наибольшее значениеАЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения ВГН — верхняя граница нормы; ОКЗ — олокизумаб

**В группы олокизумаба включены также данные пациентовизгруппы плацебо, перешедшихна терапию олокизумабом на неделе 16.

Гиперлипидемия

В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом, участвовавших в плацебо-контро- лируемых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, повышение содержания липидов в крови на фоне лечения, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 100 (6,32 %) пациентов, получавших олокизу­маб, и у 11 (2,42 %) пациентов, получавших плацебо.

В среднем уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП воз­растали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 недель терапии, и затем оставались стабильными до конца периода лечения.

Реакции в месте инъекции

В популяции пациентов со среднетяжелым и тяжелым рев­матоидным артритом, участвовавших в плацебо-контро- лируемых исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3, реакции в месте инъекции были зарегистрированы у 58 (3,67 %) пациентов, получавших олокизумаб. Наиболее часто отмечались эритема, зуд и кровотечение в месте инъекции.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 недель сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе.

Дети

Данные о передозировке у детей отсутствуют.

ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2B6, 2C9, 3A4/5 и 2C19, а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревма­тоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применения препарата Артлегиа.

Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с препаратом Артлегиа (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловаста­тин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, ме­тилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).

Взаимодействие

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсут­ствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.

Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По резуль­татам клинического исследования CREDO1 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимо­действий олокизумаба с другими препаратами.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепато­цитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект.

Условия и сроки хранения

Условия хранения

• В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
• Не замораживать.

Срок годности

• 3 года.
• Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.