Уротол
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| толтеродина гидротартрат | 1/2 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: МКЦ — 73/146 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 3,5/7 мг; кремния диоксид коллоидный — 1/2 мг; натрия стеарилфумарат — 1,5/3 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза 2910/5 — 1,75/3,5 мг; макрогол 6000 — 0,3/0,6 мг; титана диоксид — 0,15/0,4 мг; тальк — 0,25/0,5 мг; краситель железа оксид желтый — 0,05/- мг |
Фармакодинамика
Толтеродин и его 5-гидроксиметильное производное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, конкурентно блокируют м-холинорецепторы с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (в сравнении с рецепторами слюнных желез). Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.
В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.
Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 нед. Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке достигается через 1–2 ч. В диапазоне терапевтических доз (1–4 мг) существует линейная зависимость между значением Cmax в сыворотке крови и дозой препарата.
Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.
Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.
Распределение. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Vd толтеродина равняется 113 л.
Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита AUCтолтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно, безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.
Метаболизм. Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов усиливает действие препарата.
У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.
Выведение. Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T1/2 толтеродина составляет 2–3 ч, а T1/2 5-гидроксиметильного метаболита — 3–4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T1/2 — около 10 ч.
Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.
Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% — с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют соответственно около 51 и 29% от того количества, что выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.
Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.
Показания
Гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- задержка мочеиспускания;
- неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
- миастения gravis;
- тяжелый язвенный колит;
- мегаколон;
- возраст до 18 лет.
С осторожностью: выраженная обструкция нижних мочевыводящих путей (из-за риска задержки мочеиспускания), повышенный риск снижения перистальтики ЖКТ, обструктивные заболевания ЖКТ(например стеноз привратника), почечная или печеночная недостаточность (суточная доза не должна превышать 2 мг), невропатия, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, по 1 табл. 2 мг 2 раза в день. Общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг/сут (по 1 табл. 1 мг 2 раза в день), основываясь на индивидуальной переносимости препарата.
При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется снижение дозы препарата до 1 мг 2 раза в день.
Эффективность терапии должна быть повторно оценена спустя 2–3 мес после начала лечения
Предостережения, контроль терапии
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение толтеродина при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии толтеродином.
Особые указания
Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.
В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения (может вызывать нарушения аккомодации и снижение скорости психомоторных реакций).
Побочные эффекты
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, отек Квинке (очень редко).
Со стороны нервной системы: нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.
Со стороны органов зрения: сухость глаз, нарушение аккомодации.
Со стороны ССС: тахикардия, повышенное сердцебиение, аритмия (редко).
Со стороны ЖКТ: сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота, редко — гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожных покровов: сухость кожи.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.
Прочие: повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки, бронхит, увеличение массы тела.
Передозировка
Симптомы: парез аккомодации, мидриаз, болезненные позывы на мочеиспускание, галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, удлинение интервала QT, задержка мочи.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности — ИВЛ, при тахикардии — β-адреноблокаторы, при задержке мочи — катетеризация мочевого пузыря, при мидриазе — пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение.
Взаимодействие
Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз, вследствие возможности повышения концентрации толтеродина в сыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.
Агонисты мускариновых холинергичесхих рецепторов снижают эффективность толтеродина.
ЛС, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие и повышают риск развития побочных эффектов.
Препарат ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд). Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами и ингибиторами). Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.
Отсутствует взаимодействие с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, 2C19, 3A4, 1A2, вследствии этого не предполагается повышение уровня препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами, в плазме крови при совместном приеме с толтеродином.
Условия и сроки хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Уротол®
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
