Аторвастатин-нанолек

Производитель: Нанолек (Россия)

РУ: лп-002901

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Гиполипидемическое средство - гмг-коа-редуктазы ингибитор

АТХ: C10AA05 Atorvastatin

EphMRA: C10A1 статины (ингибиторы гмг коа-редуктазы)

Форма выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой

МНН: Аторвастатин

Тип: Лекарственное средство

Состав

Состав на 1 таблетку:

	Количество, мг
	(10,0)	(20,0)	(40,0)	(80,0)
Действующее вещество: Аторвастатина кальция тригидрат (в пересчете на аторвастатин)	10,85 (10,0)	21,7 (20,0)	43,4 (40,0)	86,75 (80,0)
Вспомогательные вещества: Крахмал кукурузный	53,15	52,9	70,71	82,0
Лактозы моногидрат	57,0	55,89	74,74	86,49
Целлюлоза микрокристаллическая	40,0	39,79	53,3	61,71
Кремния диоксид коллоидный	1,0	0,99	1	1,54
Магния стеарат	1,0	1,8	2,5	3,0
Тальк	4,0	3,98	5,32	6,17
Кроскармеллоза натрия	8,0	7,95	10,7	12,34
Оболочка таблетки: Покрытие "Instacoat universal white":	5,0	5,0	8,0	10,0
Гипромеллоза	65%	65%	65%	65%
Макрогол	13%	13%	13%	13%
Тальк	2%	2%	2%	2%
Титана диоксид	20%	20%	20%	20%

Описание:

Дозировка 10 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Дозировка 20 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Дозировка 40 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Дозировка 80 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Фармакодинамика

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А в мевалонат, предшественник стероилов, в том числе, холестерина; синтетическое гиполипидемическое средство.

Холестерин и триглицериды циркулируют в сосудистом русле в составе молекул липопротеинов. Из триглицеридов и холестерина в печени синтезируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Из печени они поступают в плазму крови и доставляются к периферическим тканям. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП, катаболизм их осуществляется, в основном, посредством взаимодействия с рецепторами ЛПНП. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрации в плазме крови общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также концентрации холестерина ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и повышает количество ЛПНП-рецепторов в печени на поверхности клеток, увеличивая тем самым захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. Снижает концентрацию ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10мг до 80 мг в сутки снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, холестерина ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации холестерина ЛПВП при лечении аторвастатином (в дозах 10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/холестерин ЛПВП и холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск ишемических осложнений и смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%.

У пациентов с различными исходными концентрациями холестерина ЛПНП (с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, у пациентов моложе и старше 65 лет) аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности.

Снижение концентрации в плазме крови холестерина ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Не оказывает канцерогенного и мутагенного действия.

Фармакокинетика

Всасывание: аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, примерно 80% всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 часа после приема внутрь. Прием пищи несколько снижает скорость и степень аторвастатина (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНПХ) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина.

После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже примерно на 30%, чем после приема в утреннее время.

Полная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная биодоступность активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность связана с пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и при "первичном прохождении" через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л, аторвастатин на 98 % связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Метаболизм аторвастатина происходит преимущественно в печени, с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и  парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления). В условиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно таковому аторвастатина. Приблизительно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет активных метаболитов.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) аторвастатина составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 часов за счет наличия активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа, гак как аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Особые группы пациентов

Пациенты старшего возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) выше (С_maх - примерно на 40%, AUC (площадь под кривой "концентрация-время") - примерно на 30%), чем у молодых добровольцев, в то время как воздействие на концентрацию липидов сравнимо с таковым у пациентов из групп более молодого возраста.

Пациенты детского возраста. Данные по фармакокинетике у пациентов детского возраста отсутствуют.

Пациенты женского и мужского пола. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается от таковой у мужчин (значение С_mах приблизительно на 20 % выше, а значение AUC приблизительно на 10 % ниже). Данные различия клинически незначимы, в целом не отмечается клинически значимых различий между мужчинами и женщинами в воздействии на показатели липидного обмена.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции печени. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышается (значение С_maх приблизительно в 16 раз, а значение AUC приблизительно в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм

Полиморфизм гена SLC01B1, кодирующего ОАТР1В1, влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, аторвастатин, связывается с транспортным белком ОАТР1В1, участвующем в захвате ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) гепатоцитами. У носителей генотипа SLC01B1 С.521СС концентрация аторвастатина в плазме крови (AUC) увеличена 2,4 раза по сравнению с носителями генотипа SLC01B1 с.52ITT, что может повышать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Показания

Гиперхолестеринемия:

- при повышенной концентрации в плазме крови общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), апо-В, ТГ и повышения содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов со следующими состояниями:

- первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (IIа тип по Фредриксону));

- гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов 10-17 лет при недостаточной реакции организма на диету и другие принимаемые нефармакологические меры;

- комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по Фредриксону);

- дисбеталипопротеинемия (III тип по Фредриксону), в качестве дополнения к диете;

- семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по Фредриксону), резистентная к диете;

- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной реакции организма на диету и другие принимаемые нефармакологические меры;

- первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но имеющих несколько факторов риска ее развития - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии в дополнение к воздействию на другие факторы риска;

- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, нефатального инфаркта миокарда, инсульта, и повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к аторвастатину или к любому из компонентов препарата;

- активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу!);

- возраст до 10 лет - для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией;

- возраст до 18 лет - при применении по другим показаниям (эффективность и безопасность не установлены);

- беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностью:

- злоупотребление алкоголем;

- заболевания печени в анамнезе.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны принимать соответствующие меры контрацепции. Применение препарата у женщин репродуктивного возраста возможно только в том случае, если вероятность беременности очень низка и пациентка информирована о возможном риске для развития плода. При планировании беременности следует подождать 1 месяц после окончания лечения аторвастатином.

Ввиду отсутствия данных относительно выделения препарата или его метаболитов с грудным молоком, а также учитывая возможность нежелательных реакций у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Способ применения и дозы

Перед началом терапии препаратом АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также лечения основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК принимают внутрь, в любое время суток, независимо от времени приема пищи.

Обычно начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК варьируют от 10 до 80 мг один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от исходной концентрации ЛПНП, целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Максимальная доза препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК - 80 мг в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия) и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК 10 мг один раз в сутки, которую увеличивают после четырех недель лечения в зависимости от цели лечения и реакции пациента. Максимальная суточная доза составляет 80 мг (однократно).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов 10-17 лет

Рекомендуемая начальная доза препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК - 10 мг в сутки. Максимальная суточная доза - 20 мг (однократно). Дозу следует подбирать индивидуально и корректировать с интервалами в 4 недели.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемые дозы препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК - от 10 до 80 мг в сутки. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при применении препарата в суточной дозе 80 мг однократно. АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК применяется в качестве дополнительной терапии к другим методам лечения (ЛПНП аферез) или в случае недоступности других методов лечения.

Применение у пациентов с недостаточностью функции почек

Нарушение функции почек не оказывают влияния на концентрацию в плазме крови или на терапевтический эффект аторвастатина, поэтому корректировки дозы препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК не требуется.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Применять с осторожностью в связи с замедлением выведения аторвастатина из организма. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели (регулярный контроль активности "печеночных" трансаминаз аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (ACT и АЛТ)). При значительном повышении активности "печеночных" трансаминаз доза препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК должна быть снижена или лечение должно быть прекращено, (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекции дозы препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК не требуется (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами (ЛС)

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК не должна превышать 10 мг. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ-протеазы, ингибиторами протеазы гепатита С, кларитромицином и интраконазолом.

Предостережения, контроль терапии

Перед началом терапии АТОРВАСТАТИНОМ-НАНОЛЕК пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестестериновую диету и продолжать соблюдать ее на протяжении всего периода лечения.

Влияние на печень. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема АТОРВАСТАТИНА-НАНОЛЕК и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы нарушения функции печени, следует провести дополнительное исследование функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности "печеночных" трансаминаз, должны находиться под контролем до снижения их активности. В случае стойкого повышения активности "печеночных" трансаминаз ACT и АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение (см. раздел "Побочные эффекты").

АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют заболевание печени в анамнезе. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз неясного генеза служат противопоказаниями к применению препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК (см. раздел "Противопоказания").

Влияние на мозговое кровообращение. При анализе результатов клинического исследования было выявлено, что среди включенных в исследование пациентов с диагнозом "Ишемическая болезнь сердца", которые недавно перенесли инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращение, большая частота возникновения геморрагического инсульта наблюдалась на фоне лечения аторвастатином в дозе 80 мг/сут, чем у получавших плацебо. Наибольший риск отмечался у пациентов, перенесших ранее геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга. У пациентов, ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт мозга, лечение аторвастатином может повысить риск развития геморрагического инсульта, врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск при принятии решения о назначении препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК.

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин так же, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию, которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза, потенциально представляющее угрозу для жизни состояние, характеризующееся значительным повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) - более чем в 10 раз раза по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Диагноз "Миопатия" следует предполагать у всех пациентов, проходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность креатинфосфокиназы (КФК).

При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратом АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК следует временно прекратить или полностью отменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей, судорог или ощущения слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Измерение уровня креатинфосфокиназы. Активность КФК не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых других возможных причин повышения активности КФК, поскольку это затрудняет объяснение полученного значения. Если активность КФК значительно повышены в исходном состоянии (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует заново провести измерения в течение 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом терапии. Как и другие статины, препарат АТОРВАСТАТИН- НАНОЛЕК следует назначать с осторожностью пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях:

- почечная недостаточность;

- гипофункция щитовидной железы;

- индивидуальные или наследственные врожденные мышечные нарушения;

- мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе;

- заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе;

- старший возраст ( > 70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу.

В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лечения и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюдение в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышены в исходном состоянии более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение начинать не следует.

Во время терапии. В случае возникновения боли в мышцах, слабости или судорог во время прохождения пациентом лечения с помощью стати на необходимо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы приобретают тяжелую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный прием препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК или прием аналогичного статина при минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Совместное применение аторвастатина с другими лекарственными препаратами. Совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 и субстратами транспортных белков (такими как циклоспорин, кларитромицин, делавирдин, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии. Этот риск может также увеличиваться при совместном применении препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать миопатию, такими как гемфиброзил и другие фибраты, эзетимиб, а также с эритромицином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки).

В некоторых редких случаях данные комбинации могут вызывать рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью , обусловленной миоглобинурией.

В связи с этим, необходима тщательная оценка соотношения возможного риска и ожидаемой пользы комбинированного лечения (см. разделы "Влияние на скелетные мышцы", "Перед началом терапии"). Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК (см. раздел "Взаимодействие").

Рекомендовано временное прекращение приема препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК при необходимости лечения фузидовой кислоты (см. раздел "Взаимодействие").

Интерстициальное заболевание легких. Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, в особенности при длительной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболевания легких, лечение препаратом АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК нужно прекратить.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Данные о влиянии препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК на способность управлять транспортным средством и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, отсутствуют, но, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении вышеперечисленных видов деятельности.

Побочные эффекты

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались или во время проведения клинических исследований оригинального препарата, или были получены из спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций, классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%, частота неизвестна - не может быть подсчитана по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, "кошмарные" сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, амнезия, нарушение вкусовых ощущений; редко - периферическая нейропатия;

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - "шум" в ушах; очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области; частота неизвестна - интерстициальное заболевания легких (в особенности при длительной терапии).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, отрыжка, боль в животе, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - астения, слабость, боль в груди, периферические отеки, повышение температуры тела, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальный данные: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови; нечасто - лейкоцитурия.

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Сообщалось о следующих нежелательных реакциях при применении некоторых статинов: частота неизвестна - сексуальная дисфункция, депрессия.

Единичные случаи развития.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Специфического антидота нет. В случае передозировки осуществляется необ­ходимая симптоматическая и поддерживающая терапия. Следует проводить контроль функции печени и определение активности сывороточной креатин­фосфокиназы (КФК). Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

Влияние совместно применяемых лекарственных препаратов на аторвастатин

Результаты наиболее специфичных исследований in vitro при использовании микросом печени человека и клеток, представляющих изоферменты цитохрома Р-450, подтверждают, что метаболизм аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит за счет цитохрома Р450 ЗА4, что указывает на возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизм которых также происходит за счет данного изофермента. При одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными препаратами, являющимися субстратами данного изофермента (напр., иммуномодуляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы "медленных" кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина), следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови. При проведении клинических исследований, в ходе которых применение аторвастатина сочетали с приемом гипотензивных средств (включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов и диуретические средства) или гипогликемических препаратов, клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

На основании результатов исследований приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует также соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4 (напр., определенные макролидные антибиотики и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействий с аторвастатином неизвестен.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Было показано, что сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, кларитромицин, делавирдин, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) вызывают значительное повышение концентрации аторвастатина, поэтому следует избегать их совместного применения с аторвастатином. В случаях необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования по оценке влияния амиодарона и верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Поэтому следует рассматривать возможность применения более низких поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Кларитромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), известных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови в 4,4 раза. В случаях необходимости комбинированной терапии при дозе аторвастатина более 20 мг/сут требуется регулярным наблюдением пациента.

Эритромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови на 33%.

Азитромицин: одновременное применение аторвастатина и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз: Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг/суг и комбинации типранавир/ритонавир в суточной дозе 1000мг/400мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9,4 раза, а одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг/сут и телапревира в дозе 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза (см. раздел "Способ применения и дозы"). При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, пациенты нуждаются в регулярном наблюдении.

Одновременное применение аторвастатина и других ингибиторов протеаз, известных как ингибиторы цитохрома Р450 ЗА4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно в 2 раза. При одновременном применении с ингибиторами протеазы следует назначать пониженную дозу аторвастатина.

Дилтиазем: Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Итраконазол: Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. В случаях необходимости комбинированной терапии при дозе аторвастатина более 40 мг/сут требуется регулярное наблюдение пациента.

Грейпфрутовый сок: содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит за счет CYP3A4. Прием 240 мл грейпфрутового сока привел к повышению значения AUC на 37 % и понижению значения AUC на 20,4 % для активного ортогидрокси-метаболита. Однако прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) привел к повышению значения AUC аторвастатина в 2,5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) - в 1,3 раза. Поэтому одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение с индукторами цитохрома Р450 ЗА (такими, как эфавиренз, рифампицин, Зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Комбинированное применение с рифампицином возможно, но требует тщательного наблюдения в отношении эффективности.

Ингибиторы транспортных белков

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 8,7 раза (см. раздел "Способ применения и дозы"). При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, пациенты нуждаются в регулярном наблюдении.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты: При терапии фибратами иногда возникают мышечные нежелательные явления, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может повышаться при комбинировании производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Данные доклинических исследований подтверждают также наличие возможности взаимодействия гемфиброзила с аторвастатином за счет ингибирования процесса глюкуронизации аторвастатина. В случаях необходимости комбинированной терапии (особенно с гемфиброзилом) следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Эзетимиб: При терапии эзетимибом иногда возникают мышечные нежелательные явления, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может повышаться при комбинировании эзетимиба и аторвастатина. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента.

Колестипол: При одновременном применении аторвастатина и колестипола наблюдалось понижение концентрации аторвастатина в плазме крови (приблизительно на 25 %). Однако при комбинированном применении аторвастатина и колестипола гиполипидемическое действие было более выраженным, чем при применении каждого из этих препаратов в отдельности.

Фузидовая кислота: Клинических исследований по изучения взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Имеются спонтанные сообщения о возникновении мышечных нежелательных эффектов при совместном применении аторвастатина и фузидовой кислоты. Механизм взаимодействия неизвестен. Пациенты, получающие комбинированное лечение, нуждаются в наблюдении врача. Может быть рекомендовано временное прекращение приема аторвастатина при необходимости лечения фузидовой кислотой.

Циметидин: Исследование одновременного применения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.

Амлодипин: одновременное применение аторвастатина и амлодипина 10 мг в стабильном состоянии не изменило фармакокинетику аторвастатина.

Антациды: одновременное применение аторвастатина и прием внутрь суспензии антацида, содержащей гидроксиды магния и алюминия, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35 %; однако эффект понижения уровня холестерина ЛПНП остался без изменений.

Влияние аторвастатина на совместно применяемые лекарственные препараты

Феназон (антипирин): является неспецифической моделью для оценки метаболизма лекарственного препарата системой микросомальных ферментов печени. Прием больших доз аторвастатина с феназоном не оказывает или оказывает незначительное влияние на фармакокинетику феназона у здоровых пациентов (изменения в клиренсе феназона отсутствуют, клиренс образования 4-гидроксифеназона увеличивается на 20 %, а клиренс образования норфеназона увеличивается на 8 %).

Дигоксин: при повторном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина влияние на равновесное состояние концентраций дигоксина в плазме крови отсутствовало. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина повышалась примерно на 20 %. Необходимо соответствующее наблюдение пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы: применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови примерно на 30% и 20% соответственно. Данное повышение концентрации следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин: применение аторвастатина с варфарином привел к минимальному уменьшению протромбинового времени примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема 80 мг аторвастатина. Прием указанной дозы продолжался в течение 15 дней, и протромбиновое время вернулось к норме к концу лечения аторвастатином. Тем не менее, пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при добавлении аторвастатина к курсу лечения.

Терфенадин: При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Колхицин: Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Другая сопутствующая терапия: В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия с другими специфическими препаратами не проводились.

Условия и сроки хранения

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.