Сультофай

Производитель: Ново Нордиск А/С (Дания)

Владелец РУ: Ново Нордиск А/С (Дания)

РУ: ЛП-003554

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Гипогликемическое средство - инсулина длительного действия аналог

АТХ: A10AE56 Инсулин деглюдек и Лираглутид

EphMRA: A10C9 прочие человеческие инсулины и их аналоги

EphMRA: A10C5 инсулины и их аналоги длительного действия

Форма выпуска: раствор для подкожного введения

МНН: Инсулин деглудек + Лираглутид

Тип: Лекарственное средство

Состав

В 1 мл препарата содержится:

активные вещества: инсулин деглудек 100 ЕД (3,66 мг), лираглутид 3,6 мг;

вспомогательные вещества: фенол 5,7 мг, глицерол 19,7 мг, цинк 55,0 мкг (в виде цинка ацетата), кислота хлористоводородная/натрия гидроксид (для коррекции pH), вода для инъекций до 1 мл. pH раствора 8,15.

Одна единица инсулина деглудек эквивалентна 0,0366 мг безводного бессолевого инсулина деглудек.

В одной предварительно заполненной шприц-ручке содержится 3 мл раствора, что соответствует 300 ЕД инсулина деглудек и 10,8 мг лираглутида.

Описание:

Бесцветный или почти бесцветный, прозрачный раствор.

Фармакодинамика

Механизм действия

Сультофай® представляет собой комбинированный препарат, который состоит из инсулина деглудек и лираглутида (произведённых методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae), обладающих комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии.

Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после подкожного введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект препарата с низкой межсуточной вариабельностью.

Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин. Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.

Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека с 97% гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при подкожном введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином; более высокой устойчивостью по отношению к дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению периода полувыведения препарата из плазмы крови.

Действие лираглутида осуществляется за счёт специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приёма пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И, наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

Фармакодинамика

Препарат Сультофай® обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет вводить препарат Сультофай® 1 раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. Препарат Сультофай® улучшает контроль гликемии путем стойкого снижения концентрации глюкозы крови натощак и после приёма пищи.

Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или на фоне терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном. Препарат Сультофай® приводил к значительно более выраженному по сравнению с инсулином деглудек уменьшению постпрандиального прироста концентрации глюкозы плазмы (среднее значение на протяжении 4 часов). При сравнении препарата Сультофай® и лираглутида были получены близкие результаты.

Секреция инсулина/функция бета-клеток поджелудочной железы

Препарат Сультофай® улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы по сравнению с инсулином деглудек, как показано в гомеостатической модели оценки функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-β). Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглудек была продемонстрирована в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном в течение 52 недель.

Клиническая эффективность и безопасность

Добавление к пероральным гипогликемическим препаратам

Добавление к терапии метформином в виде монотерапии или в комбинации с пиоглитазоном

Эффективность и безопасность препарата Сультофай® по сравнению с инсулином деглудек и лираглутидом при применении всех препаратов 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном контролируемом открытом исследовании с концепцией "лечение до цели" с 26-недельным периодом продления с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Начальная доза препарата Сультофай® и инсулина деглудек составляла 10 шагов дозы и 10 единиц, соответственно, дозу корректировали 2 раза в неделю путем увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0 - 5,0 ммоль/л. У пациентов из группы лираглутида начальная доза составляла 0,6 мг, а увеличение дозы до поддерживающей дозы 1,8 мг проводили по схеме с фиксированным увеличением дозы на 0,6 мг 1 раз в неделю. Максимальная доза препарата Сультофай® составляла 50 шагов дозы. В группе инсулина деглудек максимальная доза установлена не была.

При применении препарата Сультофай® снижение HbA1c на 26 неделе составило по сравнению с исходным значением 1,9%, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с лираглутидом (разница -0,64%, р<0,0001) и не меньшую эффективность по сравнению с инсулином деглудек (разница -0,47%, р<0,0001). Масса тела была снижена на 0,5 кг при применении препарата Сультофай®, разница между препаратом Сультофай® и инсулином деглудек -2,22 кг (р<0,0001), что подтверждает более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек. При применении препарата Сультофай® было продемонстрировано значимое уменьшение общего риска гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек. Как показано на Рисунке 1, при применении препарата Сультофай® частота развития гипогликемии во всем диапазоне значений HbA1c была меньше по сравнению с применением инсулина деглудек.

80,6% пациентов, получавших Сультофай®, достигли целевого значения HbA1c< 7% после 26 недель лечения. Результат был статистически значимо большим, чем наблюдавшийся как для инсулина деглудек (65,1%), так и для лираглутида (60,4%), р<0,0001. Концентрация глюкозы плазмы крови натощак снизилась с 9,2 ммоль/л до 5,6 ммоль/л при применении препарата Сультофай®, с 9,4 ммоль/л до 5,8 ммоль/л при применении инсулина деглудек, с 9,0 ммоль/л до 7,3 ммоль/л при применении лираглутида. Снижение было аналогичным при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек, но было значительно выше, чем при применении лираглутида (разница -1,76 ммоль/л, р<0,0001). Доза инсулина в конце исследования составила 38 ЕД для препарата Сультофай® и 53 ЕД для инсулина деглудек (разница -14,90, р<0,0001).

Через 26 недель терапии у 60,4% пациентов, получавших препарат Сультофай®, было достигнуто целевое значение НЬА1С < 7% без подтверждённых эпизодов гипогликемии. Доля пациентов была значительно выше, чем в группе инсулина деглудек (40,9%), и аналогична таковой в группе лираглутида (57,7%). Частота развития подтверждённых эпизодов гипогликемии при применении препарата Сультофай® была меньше, чем при применении инсулина деглудек, независимо от контроля гликемии, см. Рисунок 1.

Рисунок 1. Среднее значение НЬА1С (%) по неделям терапии (вверху) и частота развития подтверждённой гипогликемии* на пациенто-год экспозиции в зависимости от среднего значения НЬА1С (%) (внизу) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или терапии метформином в комбинации с пиоглитазоном

*Подтверждённая гипогликемия определена как тяжёлая гипогликемия (эпизод, требующий оказания помощи другим лицом) и/или лёгкая гипогликемия (концентрация глюкозы плазмы крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).

Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии, определяемой как эпизод, требующий оказания помощи другим лицом, на пациенто-год экспозиции составил 0,01 (2 пациента из 825) при применении препарата Сультофай®, 0,01 (2 пациента из 412) при применении инсулина деглудек и 0,00 (0 пациентов из 412) при применении лираглутида. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек.

У пациентов, получавших препарат Сультофай®, в целом было отмечено меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем у пациентов, получавших лираглутид. Это может быть связано с более медленным повышением дозы лираглутида в начале терапии препаратом Сультофай® по сравнению с таковым в начале терапии лираглутидом.

Эффективность и безопасность препарата Сультофай® сохранялась на протяжении до 52 недель терапии. Снижение НЬА|С на 52 неделе по сравнению с исходным значением составило 1,84% при применении препарата Сультофай®, разница по сравнению с лираглутидом -0,65% (р<0,0001) и -0,46% по сравнению с инсулином деглудек (р<0,0001). Масса тела была снижена на 0,4 кг при применении препарата Сультофай®, разница по сравнению с инсулином деглудек -2,80 кг (р<0,0001), а показатель частоты развития подтверждённой гипогликемии оставался равным 1,8 явлениям на пациенто-год экспозиции, поддерживая значимое уменьшение риска развития подтверждённой гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек.

Добавление к монотерапии препаратом из группы производных сульфонилмочевины или к комбинации метформина и производных сульфонилмочевины

Эффективность и безопасность препарата Сультофай® при добавлении к лечению препаратом сульфонилмочевины в виде монотерапии или в комбинации с метформином была изучена в 26-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с концепцией "лечение до цели", в котором приняли участие 435 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из которых 289 получали препарат Сультофай®. Начальная доза препарата Сультофай® составляла 10 шагов дозы; дозу корректировали 2 раза в неделю путем увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0-6,0 ммоль/л.

При применении препарата Сультофай® снижение HbA1c на 26 неделе составило 1,45% по сравнению с исходным значением, что демонстрирует большую эффективность по сравнению с плацебо (разница -1,02%, р<0,0001). Масса тела при применении препарата Сультофай® увеличилась на 0,5 кг, разница между препаратом Сультофай® и плацебо 1,48 кг (р<0,0001). При применении препарата Сультофай® наблюдалась статистически значимо более высокая частота подтверждённых гипогликемий по сравнению с плацебо (3,52% по сравнению с 1,35% пациентов, соотношение 3,74, р<0,0001).

79,2% пациентов, получавших препарат Сультофай®, достигли целевого показателя НЬА1С < 7% после 26 недель лечения по сравнению с 28,8% пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,1 ммоль/л до 6,6 ммоль/л при применении препарата Сультофай®, с 9,1 ммоль/л до 8,8 ммоль/л при применении плацебо (разница -2,30 ммоль/л, р<0,0001). Доза инсулина для препарата Сультофай® в конце исследования составила 28 ЕД.

Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии на пациенто-год экспозиции составил 0,02 (2 пациента из 288) при применении препарата Сультофай® и 0,00 (0 пациентов из 146) при применении плацебо.

Перевод с терапии базальным инсулином

Эффективность и безопасность препарата Сультофай® по сравнению с инсулином деглудек при применении 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с концепцией "лечение до цели", с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином (20-40 единиц) и метформином отдельно или в сочетании с препаратом сульфонилмочевины/глинидами. Базальный инсулин и препарат сульфонилмочевины/ глиниды были отменены при рандомизации. Начальная доза препарата Сультофай® и инсулина деглудек составляла 16 шагов дозы и 16 единиц, соответственно; дозу корректировали 2 раза в неделю путем увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0 - 5,0 ммоль/л. Максимальная разрешенная доза препарата Сультофай® составляла 50 шагов дозы, а инсулина деглудек - 50 единиц.

Снижение HbA1c в конце исследования по сравнению с исходным значением при применении препарата Сультофай® составило 1,9%, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек в максимальной дозе 50 единиц (разница -1,05%, р<0,0001). Масса тела снизилась на 2,7 кг при применении препарата Сультофай®, что свидетельствует о значимом снижении по сравнению с инсулином деглудек (разница -2,51 кг, р<0,0001), а общий риск развития гипогликемии был одинаковым при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек, несмотря на более низкие значения HbА1С в конце исследования при применении препарата Сультофай®.

60,3% пациентов, получавших препарат Сультофай®, достигли целевого показателя HbA1c< 7% после 26 недель лечения по сравнению с 23,1% пациентов, получавших инсулин деглудек, р<0,0001. Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,7 ммоль/л до 6,2 ммоль/л при применении препарата Сультофай® и с 9,6 ммоль/л до 7,0 ммоль/л при применении инсулина деглудек (разница -0,73 ммоль/л, р<0,05). Доза инсулина как для препарата Сультофай®, так и для инсулина деглудек в конце исследования составила 45 ЕД.

После 26 недель терапии у 48,7% пациентов было достигнуто целевое значение HbA1c < 7% без эпизодов подтверждённой гипогликемии, что было значимо больше, чем в группе инсулина деглудек (15,6%).

Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии составил 0,01 (1 пациент из 199) при применении препарата Сультофай® и 0,00 (0 пациентов из 199) при применении инсулина деглудек. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек.

Другие клинические данные

Артериальная гипертензия

У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне метформина в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном препарат Сультофай® уменьшал среднее систолическое артериальное давление на 1,8 мм рт. ст. по сравнению со снижением на 0,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглудек и на 2,7 мм рт. ст. при применении лираглутида. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приёма препарата сульфонилмочевины в виде монотерапии или в сочетании с метформином снижение составило 3,5 мм рт. ст. при применении препарата Сультофай® и 3,2 мм рт. ст. при применении плацебо. Разница была статистически незначимой. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином снижение среднего систолического артериального давления составило 5,4 мм рт. ст. при применении препарата Сультофай® и 1,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглудек, статистически значимая разница составила -3,71 мм рт. ст. (р=0,0028).

Тошнота

Доля пациентов, сообщивших о тошноте в любой момент терапии препаратом Сультофай®, была меньше 4%; тошнота была транзиторной у большинства пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Программа доклинических исследований для инсулина деглудек/лираглутида включала базовые исследования токсичности продолжительностью до 90 дней у одного вида животных (крыс линии Вистар). Местную переносимость оценивали у кроликов и свиней. Доклинические данные, основанные на исследовании токсичности повторных доз, не выявили какой-либо опасности для человека.

Местные реакции в двух исследованиях на кроликах и свиньях были ограничены воспалительными реакциями лёгкой степени.

Исследований с применением комбинации инсулина деглудек/лираглутида для оценки канцерогенеза, мутагенеза и нарушений фертильности не проводили. Следующие данные основаны на результатах отдельных исследований инсулина деглудек и лираглутида.

Инсулин деглудек

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

Соотношение метаболической и митогенной активности инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.

Лираглутид

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. У обезьян, получавших терапию в течение 20 месяцев, развития этих опухолей не наблюдалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении максимально высоких доз препарата. Введение лираглутида в середине гестационного периода вызывало уменьшение массы тела матери и роста плода с неизученным до конца влиянием на рёбра у крыс, а у кроликов - отклонения в строении скелета. Рост новорождённых был снижен у крыс во время терапии лираглутидом, и это снижение сохранялось после окончания грудного вскармливания в группе, получавшей высокие дозы препарата. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорождённых особей крыс: снижением потребления молока новорождёнными вследствие воздействия ГПП-1 или снижением выработки молока материнскими особями вследствие снижения потребления ими калорий.

Фармакокинетика

В целом, фармакокинетика инсулина деглудек и лираглутида при введении препарата Сультофай® клинически значимо не изменялась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглудек и лираглутида.

Ниже приведены фармакокинетические свойства препарата Сультофай®, если не указано, что представленные данные получены при введении инсулина деглудек или лираглутида по отдельности.

Всасывание

Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения препарата Сультофай® и инсулина деглудек отдельно, в то время как максимальная концентрация (Сmах) была выше на 12%. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения препарата Сультофай® и лираглутида отдельно, в то время как Сmах была ниже на 23%. Разница была расценена как клинически незначимая, поскольку начальная доза препарата Сультофай® и коррекция дозы зависят от целевого значения концентрации глюкозы у конкретного пациента.

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе препарата Сультофай® во всем диапазоне доз.

Фармакокинетический профиль препарата Сультофай® позволяет вводить препарат 1 раз в сутки, а равновесная концентрация инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2-3 дня ежедневного введения.

Распределение

Инсулин деглудек и лираглутид в значительной степени связываются с белками плазмы крови (> 99% и > 98% соответственно).

Метаболизм

Инсулин деглудек

Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

Лираглутид

На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизменённый лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤ 9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно, аналогично крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения.

Выведение

Период полувыведения инсулина деглудек составляет примерно 25 часов, период полувыведения лираглутида составляет примерно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, включая данные по получавшим препарат Сультофай® пациентам в возрасте до 83 лет, возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Сультофай®.

Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Сультофай®.

Этническая принадлежность

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные по пациентам европеоидной, негроидной, азиатской расы и латиноамериканского и индийского происхождения, этническая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Сультофай®.

Пациенты с нарушением функции печени

Инсулин деглудек

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции печени и здоровыми лицами.

Лираглутид

Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании с введением однократных доз. В исследование были включены пациенты с нарушением функции печени от лёгкой (5-6 баллов по классификации Child Pugh) до тяжёлой степени (> 9 баллов по классификации Child Pugh). Экспозиция не была повышена у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами, таким образом, нарушение функции печени не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Пациенты с почечной недостаточностью

Инсулин деглудек

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции почек и здоровыми лицами.

Лираглутид

Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек в исследовании с введением однократных доз. В исследование были включены пациенты с нарушением функции почек от лёгкой (расчётный клиренс креатинина 50-80 мл/мин) до тяжёлой степени (расчётный клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией хронической болезни почек, требующей проведения диализа. Нарушение функции почек не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Дети

Исследований эффективности и безопасности препарата Сультофай® у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Показания

Препарат Сультофай® показан для достижения контроля гликемии у взрослых с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с пероральными гипогликемическими препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к инсулину деглудек, лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Противопоказано использование препарата Сультофай® в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у следующих групп пациентов:

• детский возраст до 18 лет;
• период беременности и грудного вскармливания;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));
• нарушение функции печени;
• нарушение функции почек тяжёлой степени;
• сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз;
• воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез.

С осторожностью:

Опыт применения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II в соответствии с классификацией NYHA ограничен, поэтому препарат Сультофай® у этих пациентов следует применять с осторожностью.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, а также у пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Клинический опыт применения препарата Сультофай®, инсулина деглудек или лираглутида у беременных женщин отсутствует. Применение препарата Сультофай® в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Сультофай® необходимо прекратить.

В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности. В исследованиях лираглутида на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, см. раздел "Доклинические данные но безопасности". Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период грудного вскармливания

Клинический опыт применения препарата Сультофай® во время грудного вскармливания отсутствует. Неизвестно, проникает ли лираглутид или инсулин деглудек в грудное молоко у человека. В связи с отсутствием опыта применения препарат Сультофай® противопоказан во время грудного вскармливания.

У крыс инсулин деглудек проникает в грудное молоко; концентрация препарата в грудном молоке была ниже, чем в плазме крови. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При гипогликемии способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться. Это может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством или выполнения подобных работ.

Способ применения и дозы

Препарат Сультофай® предназначен только для подкожного введения. Его нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат Сультофай® вводят 1 раз в сутки. Препарат Сультофай® можно вводить в любое время дня, предпочтительно в одно и то же время.

Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Следует постоянно менять места инъекций в пределах одной и той же анатомической области, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии.

Ознакомьтесь с информацией, содержащейся в разделе "Указания по применению препарата".

Дозы

Дозу препарата Сультофай® определяют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется подбирать дозу на основании концентрации глюкозы плазмы натощак.

Как и при применении всех препаратов инсулина, у пациента может возникнуть необходимость в коррекции дозы в случае усиления физической активности, изменения обычной диеты или во время сопутствующих заболеваний.

Пациентам, забывшим ввести препарат, рекомендуется ввести дозу, как только они вспомнили, а затем вернуться к обычной схеме ежедневного однократного введения препарата. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 8 часов. Это также применимо к ситуациям, когда невозможно вводить препарат в одно и то же время.

Препарат Сультофай® вводят по шагам дозы. Один шаг дозы содержит 1 единицу инсулина деглудек и 0,036 мг лираглутида. Предварительно заполненная шприц-ручка позволяет вводить от 1 до 50 шагов дозы в одной инъекции с шагом 1. Максимальная суточная доза препарата Сультофай® составляет 50 шагов дозы (50 единиц инсулина деглудек и 1,8 мг лираглутида). Счётчик дозы на шприц-ручке показывает количество шагов дозы.

Добавление к пероральным гипогликемическим препаратам (ПГГП)

Рекомендуемая начальная доза препарата Сультофай® составляет 10 шагов дозы (10 единиц инсулина деглудек и 0,36 мг лираглутида).

Препарат Сультофай® может быть добавлен к уже применяемой терапии ПГГП. При присоединении препарата Сультофай® к терапии препаратом сульфонилмочевины следует рассмотреть вопрос уменьшения дозы препарата сульфонилмочевины (информацию по гипогликемии см. в разделе Особые указания).

Перевод с терапии базальным инсулином

Терапию базальным инсулином следует прекратить до начала терапии препаратом Сультофай®. При переводе с терапии базальным инсулином рекомендуемая начальная доза препарата Сультофай® составляет 16 шагов дозы (16 единиц инсулина деглудек и 0,6 мг лираглутида, см. разделы "Особые указания" и "Фармакодинамические свойства"). Не следует превышать рекомендуемую начальную дозу. Во время перевода и последующих недель рекомендуется тщательный контроль гликемии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Препарат Сультофай® можно применять у пациентов пожилого возраста. Необходимы усиленный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

При применении препарата Сультофай® у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени необходимы усиленный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы. Применение препарата Сультофай® у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, включая пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, противопоказано (см. раздел"Фармакокинетические свойства").

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время опыт применения препарата Сультофай® у пациентов с нарушением функции печени ограничен, поэтому применение препарата у данной группы пациентов противопоказано (см. раздел "Фармакокинетические свойства").

Дети и подростки

Применение препарата Сультофай® у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Предостережения, контроль терапии

Особые указания:

Гипогликемия

Гипогликемия может возникнуть, если введена слишком большая по отношению к потребности пациента доза препарата Сультофай®. К гипогликемии могут привести пропуск приёма пищи или незапланированная активная физическая нагрузка. При сочетании с препаратом сульфонилмочевины риск гипогликемии может быть уменьшен путём снижения дозы препарата сульфонилмочевины. Сопутствующие заболевания почек, печени или заболевания с поражением надпочечников, щитовидной железы или гипофиза могут потребовать изменения дозы препарата Сультофай®. Пациенты со значительным улучшением контроля гликемии (например, при интенсифицированной терапии) могут испытывать изменение обычных симптомов-предвестников гипогликемии, о чём они должны быть соответствующим образом проинформированы. У пациентов с длительным течением сахарного диабета могут исчезать обычные симптомы-предвестники гипогликемии. Как и для всех препаратов, содержащих базальный инсулин, пролонгированный эффект препарата Сультофай® может привести к замедленному восстановлению после гипогликемии.

Гипергликемия

Введение неадекватных доз и/или прекращение гипогликемической терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, к развитию гиперосмолярной комы. В случае прекращения терапии препаратом Сультофай® следует обеспечить выполнение инструкций по началу альтернативной гипогликемической терапии. Кроме того, к развитию гипергликемии могут привести сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, и таким образом, вызвать увеличение потребности в гипогликемической терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К ним относятся жажда, учащённое мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожных покровов, сухость во рту, потеря аппетита, а также запах ацетона в выдыхаемом воздухе. В ситуации тяжёлой гипергликемии следует ввести инсулин короткого действия. В случае отсутствия терапии гипергликемия в конечном итоге приводит к развитию гиперосмолярной комы/диабетического кетоацидоза, которые могут привести к смерти.

Одновременное применение препаратов группы тиазолидиндиона и препаратов инсулина Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и препаратом Сультофай®. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинское обследование пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия периферических отёков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности, лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Нарушения зрения

Интенсификация терапии инсулином (компонентом препарата Сультофай®) с резким улучшением контроля гликемии может сопровождаться временным ухудшением проявлений диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Образование антител

Введение препарата Сультофай® может привести к образованию антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы препарата Сультофай® для предотвращения развития гипергликемии или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов терапия препаратом Сультофай® может вызвать образование специфических антител к инсулину деглудек; антител перекрёстно реагирующих с инсулином человека, или антител к лираглутиду. Образование антител не связано со снижением эффективности препарата Сультофай®.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 было связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении были получены сообщения о явлениях острого панкреатита при применении лираглутида, компонента препарата Сультофай®. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Сультофай® следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Сультофай® возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях с применением агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, компонент препарата Сультофай®, были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов с уже существующим заболеванием щитовидной железы. В связи с этим препарат Сультофай® у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез

Опыт применения препарата Сультофай® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим применение препарата Сультофай® у таких пациентов противопоказано.

Дегидратация

В клинических исследованиях были отмечены признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, в том числе, лираглутид, компонент препарата Сультофай®. Пациенты, получающие препарат Сультофай®, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, и должны соблюдать меры предосторожности для профилактики гиповолемии.

Электрофизиология сердца (QTc)

Исследований влияния препарата Сультофай® на интервал QTc не проводили.

Влияние лираглутида на реполяризацию миокарда было изучено в исследовании с определением интервала QTc. Лираглутид в равновесной концентрации при применении в суточных дозах до 1,8 мг не приводил к удлинению интервала QTc. Что касается инсулина деглудек, то не было отмечено статистически значимой разницы между инсулином деглудек и препаратом сравнения в отношении изменения продолжительности интервала QTc по сравнению с исходным значением на основании анализа ЭКГ в 12-месячном клиническом исследовании.

Фертильность

Клинический опыт применения препарата Сультофай® в отношении фертильности отсутствует. Если пациентка желает забеременеть, то лечение препаратом Сультофай® следует прекратить.

Предотвращение ошибочного введения

Следует проинформировать пациентов о необходимости всегда проверять этикетку на шприц-ручке перед инъекцией во избежание случайного введения другого инъекционного препарата для лечения диабета вместо препарата Сультофай®.

Популяции, исследования в которых не проводили

Исследований по переходу на препарат Сультофай® с терапии базальным инсулином в дозе > 40 единиц не проводили.

Исследований по переходу с терапии агонистами рецепторов ГПП-1 не проводили. Исследований с применением препарата Сультофай® в сочетании с ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), глинидами или прандиальным инсулином не проводили.

Указания по применению препарата

Следует соблюдать подробные инструкции, прилагающиеся к предварительно заполненной шприц-ручке.

Предварительно заполненная шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн® или НовоТвист® длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка с препаратом Сультофай® предназначена только для индивидуального использования.

Препарат Сультофай® нельзя применять, если раствор не выглядит прозрачным и бесцветным.

Препарат Сультофай® нельзя применять, если он был заморожен.

Пациент должен выбрасывать инъекционную иглу после каждой инъекции.

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкция для пациентов по применению препарата Сультофай® раствор для подкожного введения 100 ЕД/мл + 3,6 мг/мл

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед применением предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Сультофай®.

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Проверьте маркировку на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться , что она содержит препарат Сультофай® 100 ЕД/мл + 3,6 мг/мл, а затем внимательно изучите представленные ниже иллюстрации, на которых показаны детали шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьёзные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счётчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь Вам может человек без нарушений зрения, обученный правильному использованию предварительно заполненной шприц-ручки.

Препарат Сультофай® содержит инсулин деглудек и лираглутид.

Препарат Сультофай® вводится по шагам дозы. Один шаг дозы содержит 1 ЕД инсулина деглудек + 0,036 мг лираглутида.

Предварительно заполненная шприц-ручка содержит 3 мл препарата Сультофай® и позволяет установить и ввести дозу от 1 шага дозы до максимум 50 шагов дозы (50 ЕД инсулина деглудек + 1,8 мг лираглутида).

Шприц-ручка позволяет установить дозу с шагом в 1 шаг дозы.

Никакого пересчёта дозы не требуется, в окошке счётчика дозы отражается количество шагов дозы, которое Вы набрали.

Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн® или НовоТвист® длиной до 8 мм и толщиной до 32G.

Иглы не входят в данную упаковку.

! Важная информация

Обратите внимание на информацию, отмеченную такими значками, это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Сультофай и игла (пример, см. Рис. 2.)

1. Подготовка шприц-ручки с иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Сультофай®.
• Это особенно важно в том случае, если Вы применяете разные инъекционные препараты. Применение неправильного препарата может быть вредным для Вашего здоровья.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).
• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В).

Посмотрите в окошко шкалы остатка. Если препарат мутный, шприц-ручку использовать нельзя.

• Возьмите новую одноразовую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С).
• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните её, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).
• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится Вам после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу.
• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете уколоться.

На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако, Вы всё равно должны проверить поступление препарата.

Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

! Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции, чтобы избежать закупорки иглы, заражения, инфицирования и введения неправильной дозы препарата.

! Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата.

• Наберите 2 шага дозы препарата поворотом селектора дозы (рис. А). Убедитесь, что счётчик дозы показывает "2".
• Счётчик дозы и указатель дозы покажут, сколько шагов дозы препарата Сультофай® Вы набрали.
• Нажмите пусковую кнопку и удерживайте её в этом положении, пока счётчик дозы не возвратится к нулю (рис. С).

"О" должен стоять напротив указателя дозы.

На конце иглы должна появиться капля раствора.

На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции.

Если капля раствора на конце иглы не появилась, необходимо повторить операции 2А-2С, но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, поменяйте иглу и повторите этапы 2А-2С ещё раз.

Если капля раствора препарата Сультофай® так и не появилась, следует утилизировать шприц-ручку и использовать новую.

! Перед каждой инъекцией убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата.

Если капля раствора не появилась, доза не будет введена, даже если счётчик дозировки будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена.

! Очень важно всегда перед инъекцией проверять поступление препарата. Если Вы не будете проверять поступление препарата, Вы можете ввести недостаточную дозу препарата или не ввести его совсем, что может привести к слишком высокой концентрации глюкозы крови.

3. Установка дозы

• Наберите нужную дозу, поворачивая селектор дозы (рис. А).

Счётчик дозы показывает дозу в шагах дозы.

Если доза была установлена неправильно, поворачивайте селектор дозы вперёд или назад, пока не будет установлена правильная доза.

Максимальная доза, которую можно установить, составляет 50 шагов дозы.

Селектор дозы изменяет число шагов дозы.

Только счётчик дозы и указатель дозы покажут количество шагов дозы в набранной Вами дозе.

Вы можете набрать до 50 шагов дозы. Если в шприц-ручке содержится менее 50 шагов дозы, счётчик доз остановится на количестве оставшихся шагов дозы.

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы (вперёд, назад или, если набранная доза превышает количество шагов дозы, оставшихся в шприц-ручке). Не считайте эти щелчки.

! Перед тем, как ввести препарат, проверяйте, какое количество шагов дозы Вы набрали по счётчику дозы и указателю дозы.

Не считайте щелчки шприц-ручки. Если Вы установите и введёте неправильную дозу, концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой или низкой.

Шкала остатка показывает приблизительное количество оставшегося в шприц-ручке раствора, поэтому её нельзя использовать для отмеривания дозы препарата.

Сколько препарата Сультофай® осталось?

• Шкала остатка показывает примерное количество оставшегося в шприц-ручке препарата (рис. А).
• Чтобы точно определить, сколько препарата осталось, используйте счётчик дозы (рис. В):

Поворачивайте селектор дозы до остановки счётчика дозы.

Если он показывает "50", в шприц-ручке осталось, как минимум, 50 шагов дозы препарата. Если счётчик дозы показывает менее "50", это то количество шагов дозы, которое осталось в шприц-ручке.

Если Вам необходимо ввести большее количество препарата, чем оставшееся в шприц-ручке, Вы можете ввести дозу препарата с помощью двух шприц-ручек.

! Будьте очень внимательны при расчёте дозы. Если Вы не уверены, как правильно разделить дозу при использовании двух шприц-ручек, установите и введите полную дозу с помощью новой шприц-ручки. Если Вы неправильно разделите дозу, Вы введёте слишком мало или слишком много препарата, что может привести к слишком высокой или слишком низкой концентрации глюкозы крови.

4. Введение дозы

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счётчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счётчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.
• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте её в этом положении, пока счётчик дозы не покажет "О" (рис. В).
• "О" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.
• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счётчик дозы возвратился к нулевой отметке, и медленно считайте до 6 (рис. С).

Если Вы извлечёте иглу из-под кожи раньше, Вы увидите, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата, и Вам придётся чаще проверять концентрацию глюкозы крови.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D).

Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы.

Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

! Всегда сверяйтесь с показаниями счётчика дозы, чтобы знать, какое количество шагов дозы препарата Сультофай® Вы ввели.

Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счётчик дозы не покажет "О". Если счётчик дозы остановился до того, как показал "О", полная доза препарата не была введена, что может привести к слишком высокой концентрации глюкозы крови.

Как выявить закупорку или повреждение иглы?

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счётчике дозы не появляется "О", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• Это означает, что Вы не получили препарат, даже если счётчик доз изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой?

Снимите иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки и новой иглы". Убедитесь, что установили необходимую Вам дозу.

Никогда не прикасайтесь к счётчику дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).
• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте её, соблюдая меры предосторожности, согласно инструкции врача или медсестры.
• После каждой инъекции надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда выбрасывайте иглу после каждой инъекции, чтобы обеспечить использование острой иглы и избежать закупорки игл. Если игла будет закупорена, Вы не сможете ввести себе препарат.

Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединённой иглой, в соответствии с рекомендациями, данными Вашим врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

! Чтобы избежать случайных уколов иглой, никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу.

! Всегда удаляйте иглу со шприц-ручки после каждой инъекции.

Это позволит избежать закупорки иглы, заражения, инфицирования, вытекания раствора и введения неправильной дозы препарата.

! Важная информация

• Всегда носите с собой запасную шприц-ручку и новые иглы на случай их утери или повреждения.
• Храните шприц-ручку и иглы в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку с препаратом другим лицам. Это может нанести вред их здоровью.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам. Это может привести к перекрёстному инфицированию.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы избежать случайных уколов и инфицирования.

Уход за шприц-ручкой

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не храните Вашу шприц-ручку при температуре выше 30°С.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на неё пыли, загрязнений и всех видов жидкостей.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте её в жидкость и не смазывайте её. При необходимости, шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твёрдую поверхность.

Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в её исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.

• Не допускается повторное заполнение шприц-ручки. Пустую шприц-ручку следует сразу выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать её на части.

Иллюстрированные инструкции

Побочные эффекты

В программе клинических исследований препарата Сультофай® не было продемонстрировано увеличения частоты развития специфических нежелательных реакций по сравнению с отдельными компонентами препарата: инсулином деглудек и лираглутидом. Гипогликемия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии препаратом Сультофай® (см. ниже раздел "Описание отдельных нежелательных реакций").

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата Сультофай®, перечислены ниже в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 2. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 3 фазы

Система органов	Частота
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто - Крапивница Редко - Гиперчувствительность Неизвестно - Анафилактические реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто - Гипогликемия Часто - Пониженный аппетит Нечасто - Дегидратация
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто - Тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота Неизвестно - Панкреатит (включая некротизирующий панкреатит)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто - Сыпь, зуд Редко - Приобретённая липодистрофия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто - Реакции в месте введения Нечасто - Периферические отёки
Лабораторные и инструментальные данные	Неизвестно - Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

Описание отдельных нежелательных реакций:

Гипогликемия

Гипогликемия может развиться, если доза препарата Сультофай® превышает необходимую. Тяжёлая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга или даже к летальному исходу. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, раздражительность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, затруднения при концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту и ощущение сердцебиения.

Аллергические реакции

Аллергические реакции (проявляющиеся такими признаками и симптомами, как крапивница, сыпь, зуд и/или отёк языка и губ) были отмечены при применении инсулина деглудек и лираглутида, двух компонентов препарата Сультофай®. Несколько случаев анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и периферические отёки, были отмечены при пострегистрационном применении лираглутида. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

У получавших препарат Сультофай® пациентов были отмечены нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включавшие тошноту, диарею, рвоту, запор, диспепсию, гастрит, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота и пониженный аппетит. Эти нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта могут возникать более часто во время начала терапии препаратом Сультофай®, и их проявления обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

Реакции в месте введения

У получавших препарат Сультофай® пациентов были отмечены реакции в месте инъекции (гематома в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритема, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, гиперемия и уплотнение в месте инъекции). Эти реакции, как правило, были лёгкой степени и преходящими и в большинстве случаев разрешались во время продолжавшейся терапии.

Липодистрофия

В месте инъекции может развиваться липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липоатрофия). Соблюдение правил смены места инъекции в пределах одной анатомической области может помочь уменьшить риск развития данной реакции.

Увеличение ЧСС

В клинических исследованиях при применении препарата Сультофай® было отмечено увеличение ЧСС по сравнению с исходной в среднем на 2-3 удара в минуту. Не было установлено долгосрочных клинических эффектов увеличения ЧСС.

Передозировка

Данные по передозировке препарата Сультофай® ограничены.

При введении дозы препарата Сультофай®, превышающей необходимую, у пациента может развиться гипогликемия:

• Гипогликемия лёгкой степени может быть купирована приёмом внутрь декстрозы или других сахаросодержащих продуктов. Поэтому пациентам рекомендуют всегда иметь при себе сахаросодержащие продукты.
• Тяжёлые эпизоды гипогликемии, когда пациент не в состоянии оказать себе помощь, могут быть купированы внутримышечным или подкожным введением глюкагона (0,5-1 мг) обученным человеком или внутривенным введением раствора декстрозы медицинским работником. Необходимо внутривенно ввести раствор декстрозы, если в течение 10-15 минут отсутствует ответная реакция на введение глюкагона. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять богатую углеводами пищу для профилактики рецидива.

Взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие

Исследований взаимодействия с препаратом Сультофай® не проводили.

Ряд веществ влияет на метаболизм глюкозы и может потребовать коррекции дозы препарата Сультофай®.

Потребность в препарате Сультофай® уменьшают гипогликемические препараты, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в препарате Сультофай® увеличивают пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазиды, глюкокортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики, соматропин и даназол.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность в препарате Сультофай®.

Алкоголь и этанолсодержащие лекарственные препараты могут как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект препарата Сультофай®.

Фармакокинетическое взаимодействие

In vitro была продемонстрирована очень низкая способность лираглутида и инсулина деглудек к фармакокинетическим взаимодействиям с другими препаратами, связанным с системой цитохрома Р450 (CYP) и связыванием с белками плазмы крови.

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приёма внутрь. В исследованиях взаимодействия не было продемонстрировано какого-либо клинически значимого замедления всасывания.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследований взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии препаратом Сультофай® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Парацетамол (ацетаминофен)

Лираглутид не влиял на общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. Сmах парацетамола была снижена на 31%, а медиана tmax увеличена на 15 мин. Коррекции дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина в клинически значимой степени после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекции дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. При применении лираглутида Сmах аторвастатина была снижена на 38%, а медиана tmax увеличена с 1 ч до 3 ч.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы 500 мг. Сmах гризеофульвина была увеличена на 37%, в то время как медиана tmax не изменилась. Коррекции дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Дигоксин

Введение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16% и уменьшению Сmах на 31%. Медиана времени до достижения максимальной концентрации (tmax) была увеличена с 1 ч до 1,5 ч. С учётом данных результатов, коррекции дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению Сmах на 27%. Медиана tmax лизиноприла была увеличена с 6 ч до 8 ч. С учётом данных результатов, коррекции дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

После применения однократной дозы перорального контрацептивного средства лираглутид приводил к уменьшению Сmах этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13% соответственно, tmax обоих соединений на фоне применения лираглутида было увеличено на 1,5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении пероральных гормональных контрацептивных средств и лираглутида.

Несовместимость

Вещества, добавленные к препарату Сультофай®, могут вызвать разрушение действующих веществ.

Препарат Сультофай® нельзя добавлять в инфузионные растворы.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Условия и сроки хранения

Условия хранения:

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.

Используемую щприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30°С или в холодильнике (при температуре от 2°С до 8°С). Не замораживать. Использовать в течение 21 дня.

Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.