Этопозид-эбеве

Производитель: Эбеве фарма (Австрия)

РУ: п n015174/01-2003

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противоопухолевое средство - алкалоид

ФТГ: Противоопухолевое средство растительного происхождения

АТХ: L01CB01 Etoposide

EphMRA: L1C4 подофилотоксин противоопухолевый

Форма выпуска: раствор для инфузий концентрированный

МНН: Этопозид

Тип: Лекарственное средство

Состав

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: этопозид 20,0 мг;

вспомогательные вещества: бензиновый спирт - 20,0 мг, лимонная кислота безводная - 2,0 мг, этанол 96,7 % - 260,6 мг, макроголь 300 - 648,0 мг, полисорбат 80 - 80,0 мг.

Описание:

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II (фермент, раскручивающий ДНК). Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Гибель клеток зависит от концентрации этопозида и длительности его воздействия. Этопозид обладает фазоспецифичным эффектом с остановкой клеточного цикла в S-фазе и в начале 02-фазы, при этом он отличается от других известных препаратов подофиллотоксина, поскольку не вызывает накопления клеток в метафазе, но предотвращает митоз или вызывает гибель клеток, готовящихся к митозу. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Фармакокинетика

После внутривенного введения значения максимальной концентрации этопозида в плазме крови и кривая "концентрация- время" линейно зависят от дозы. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 14,3 % от концентрации в плазме крови. Было показано, что концентрация этопозида в здоровой ткани легких выше, чем в легочных метастазах, а ее значения, достигаемые в первичных опухолях миометрия сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. В начале применения объем распределения этопозида составляет 27,8 л, а при последующих введениях - 18,4-25,2 л. 97 % этопозида связывается с белками плазмы крови.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выведение этопозида осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (T1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,5-3 ч, период полувыведения в конечной фазе - 8±4 ч.

У детей с нормальной функцией печени и почек T1/2 в среднем составляет 0,6-1,4 ч в начальной фазе и 3,0-5,8 ч в конечной фазе. Плазменный клиренс составляет 47,1-50,7 мл/мин, почечный клиренс составляет около 1/3 от плазменного клиренса (13,5-16,3 мл/мин). Приблизительно 40-60 % дозы этопозида выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов в течение 48-72 ч; менее 2-16 % - через кишечник в течение 72 ч.

У пациентов с нарушением функции печени и/или почек замедляется плазменный клиренс этопозида.

Показания

Основными показаниями к применению Этопозида-Эбеве являются герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида-Эбеве при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам препарата;
• выраженная миелосупрессия (число нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл);
• выраженные нарушения функции печени и почек;
• острые инфекции;
• вакцинация живыми вакцинами, в т.ч. вакциной желтой лихорадки;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 3 лет.

Способ применения и дозы

Внутривенно.

Препарат Этопозид-Эбеве® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбираетсяиндивидуально (при комбинированной терапии при выборе дозы препарата Этопозид-Эбеве ®следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

Приготовление раствора для внутривенного введения

Перед внутривенным введением, препарат Этопозид-Эбеве ® разбавляют 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с pH выше 8, поскольку возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенныее частицы. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители. Нельзя применять препарат неразбавленным!

Препарат Этопозид-Эбеве ® вводится путем внутривенной инфузии в течение 30-60 мин.

Взрослые и дети старше 3 лет Препарат Этопозид-Эбеве ® применяют в дозе 50-100 мг/м² в сутки в течение 5 последовательных дней. Повторение цикла не ранее, чем через 3-4 недели. Или, препарат Этопозид-Эбеве® применяют по 120- 150 мг/м на 1, 3 и 5 день.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Рекомендации по коррекции дозы этопозида

Дозу этопозида следует корригировать с учетом миелосупрессивного действия других препаратов, применяющихся в комбинации, или с учетом эффектов предварительной лучевой терапии/химиотерапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (число нейтрофилов <1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов <100000 клеток/мкл), за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием, проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (при клиренсе креатинина (КК) 15-50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу препарата Этопозид-Эбеве® рекомендуется снижать на 25 %. При КК менее 15 мл/мин применение этопозида противопоказано (в связи с отсутствием клинических данных).

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени не следует применять препарат Этопозид- Эбеве®.

Предостережения, контроль терапии

С осторожностью:

С осторожностью применяют у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; алкоголизмом; эпилепсией; заболеваниями головного мозга; детей старше 3 лет и подростков до 18 лет (в связи с наличием этанола в составе препарата), пациентов пожилого возраста.

Беременность и лактация:

Контролируемых исследований применения этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты этопозида. Поэтому беременным женщинам не следует назначать Этопозид-Эбеве®. Неизвестно, проникает ли этопозид в грудное молоко, поэтому применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано или во избежание токсического действия препарата Этопозид-Эбеве® на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Особые указания:

Применение препарата Этопозид-Эбеве ® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат Этопозид-Эбеве ® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения. Перед применением препарата Этопозид-Эбеве ®, врач должен оценить соотношение польза/риск для каждого пациента, риск возникновения побочных эффектов. Большинство побочных реакций являются обратимыми при раннем обнаружении. При возникновении тяжелых реакций, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение и начать соответствующее лечение. Возобновление терапии препаратом Этопозид-Эбеве ® должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением врача в отношении возможного повторения токсичности.

Препарат Этопозид-Эбеве ® концентрат для приготовления раствора для инфузий следует вводить внутривенно медленно (обычно в течение от 30 до 60 мин), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии.
При работе с препаратом Этопозид- Эбеве ® необходимо соблюдать осторожность. Разведением препарата должен заниматься подготовленный персонал в асептических условиях в специально отведенном помещении. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора этопозида на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании этопозида на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Следует соблюдать осторожность в отношении возможной экстравазации препарата Этопозид-Эбеве ®, поскольку он оказывает выраженное местное раздражающее действие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. В случае экстравазации или при подозрении на нее (появление чувства жжения) следует немедленно прекратить инфузию препарата, вокруг места экстравазации подкожно ввести гидрокортизон и наложить 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока нс исчезнет покраснение) под сухую повязку на 24 ч. Оставшуюся порцию препарата следует ввести в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона.

При применении препарата Этопозид-Эбеве ® возможно развитие выраженной миелосупрессии (иногда с развитием летального исхода) и, как следствие, возникновение инфекции или кровотечения. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Эбеве .

Необходимо проводить регулярно развернутый клинический анализ крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата Этопозид-Эбеве ®. Если до начала терапии препаратом Этопозид- Эбеве ® проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 1500 клеток/мкл (за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием), терапию препаратом Этопозид-Эбеве ® необходимо прекратить до полного восстановления клинических показателей крови.
В случае развития явлений тяжелой гематологической токсичности (снижение числа нейтрофилов менее 500/мм3 на протяжении более 5 дней или в сочетании с лихорадкой/инфекцией, тромбоцитов менее 25000/мм3), других проявлений токсичности III и IV степени, в случае снижения КК <50 мл/мин следует скорректировать дальнейшие дозы препарата.

Возникновение острого лейкоза, который может возникнуть с или без м и ел одисп л асти чсско го с индром а, было описано у пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза. Как один из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены.

У пациентов с возникшим вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Также данные хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, не содержа щей эпиподофиллотоксины, и при лейкозе встречающемся de novo.

Средний период возникновения лейкоза после химиотерапии составляет около 32 месяцев. Пациенты с низкой концентрацией сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения этопозид-связанпой токсичности.

У пациентов с нарушением функции печени и почек необходимо регулярно ее контролировать из-за повышенного риска накопления препарата. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью. Бактериальные инфекции должны быть пролечены до начала терапии препаратом Этопозид-Эбеве ®.

При возникновении анафилактической реакции введение препарата Этопозид-Эбеве ® необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/ил и антигистаминными препаратами.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Этопозид- Эбеве ® и не менее 6-ти месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом лечения.

Перед применением следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета. Препарат Этопозид-Эбеве ® концентрат для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит 260,6 мг/мл этилового спирта, что может явиться фактором риска для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Безопасность и эффективность применения препарата Этопозид- Эбеве ® у детей не изучались.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Из-за вероятности возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, сонливость, угнетение сознания, преходящая корковая слепота, а также учитывая содержание в препарате этанола, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные эффекты

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (невозможно посчитать по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов (надир) обычно наблюдается на 10-14 день после внутривенного введения препарата. Восстановление показателей периферической крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы.

Со стороны нервной системы часто: головокружение; нечасто: периферическая нейропатия; редко: судороги, воспаление зрительного нерва, преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость, угнетение сознания), гиперкинезия, акинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто: у 1-2 % пациентов отмечается временное снижение артериального давления (АД) вследствие быстрого внутривенного введения препарата, не связанное с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме, которое восстанавливается при прекращении введения препарата и введении жидкости или другой поддерживающей терапии.

Возобновление инфузии рекомендуется на более низкой скорости. Нарушение ритма сердца (аритмия), инфаркт миокарда; редко: повышение артериального давления, "приливы" крови к лицу, флебит.

Со стороны дыхательной системы редко: кашель, бронхоспазм, ларингоспазм, цианоз, апноэ, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто: тошнота, рвота возникают примерно у 30-40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены препарата (для контроля этих побочных эффектов рекомендуется применять противорвотные препараты), анорексия, боль в области живота; часто: мукозит (в т.ч. стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), эзофагит (воспаление слизистой оболочки пищевода)), диарея; редко: дисфагия (затруднение глотания), дисгевзия (извращение вкуса), запор, гепатотоксичность, повышение активности "печеночных" транаминаз, щелочной фосфатазы, нарушение функции печени.

Со стороны мочеполовой системы очень редко: нарушение функции почек, гипоменорея, аменорея, ановуляторный менструальный цикл, снижение фертильности.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто: обратимая алопеция (возникает в 66 % случаев), иногда полное облысение, пигментация кожи; часто: сыпь, кожный зуд, крапивница, отек лица, языка, повышенное потоотделение; редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса- Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), рецидив лучевого дерматита.

Аллергические реакции часто: анафилактические реакции (озноб, "приливы" крови к лицу, тахикардия, диспноэ, бронхоспазм, снижение АД), с возможным развитием летального исхода. Эти реакции обычно проявляются во время или сразу после введения этопозида. Необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, начать проведение противошоковой и симптоматической терапии (введение глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов). Нарушения е месте введения часто: экстравазация (включая местное токсическое действие на мягкие ткани, отек, боль, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), некроз окружающих тканей), флебит.

Прочие:

часто: острый лейкоз. редко: лихорадка, сепсис, метаболический ацидоз, гиперурикемия;

очень редко: синдром распада опухоли (иногда приводящий к летальному исходу).

Передозировка

Внутривенное введение препарата в суммарной дозе 2,4-3,5 г/м2 в течение 3 дней приводило к развитию тяжелого мукозита и миелотоксичности. Также сообщалось о развитии метаболического ацидоза и гепатотоксичности при применении доз препарата выше рекомендованных.

Лечение: проводится симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен. Необходим мониторинг жизненно важных функций организма.

Взаимодействие

Этопозид может потенцировать цитотоксические и миелосупрессивные эффекты других препаратов (например, циклоспорина), лучевой терапии. Противоопухолевое действие этопозида усиливается при одновременном применении с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При одновременном применении с цисплатином снижается клиренс этопозида.

При одновременном применении с фенитоином увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (увеличивается Международное нормализованное отношение (МНО)).

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками плазмы крови.

Возможно развитие перекрестной устойчивости между антрациклинами и этопозидом.

Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH (больше 8).

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, в редких случаях с развитием летального исхода, противопоказано во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Условия и сроки хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15° до 25°С. 

Хранить в месте, недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. 

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.