Эриведж
Состав
1 капсула содержит:
активное вещество: висмодегиб - 150 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 87.3 мг, лактозы моногидрат - 71.5 мг, натрия лаурилсульфат - 7.0 мг, повидон К29/32 - 10.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 17.5 мг, тальк - 3.5 мг, магния стеарат - 1.7 мг; оболочка капсулы: 71-81 мг (корпус - краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин; крышечка - краситель железа оксид черный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин); чернила для нанесения надписи на капсуле: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172).
Описание:
Твердые желатиновые капсулы № 1, крышечка - серого цвета, непрозрачная, корпус светло-розового цвета, непрозрачный; на крышечке надпись "VISMO" черного цвета, на корпусе надпись "150mg" черного цвета. Содержимое капсул - мелкий порошок белого или почти белого цвета.
Фармакодинамика
Механизм действия
Висмодегиб - это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog. Активация сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened trans¬membrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутри¬ядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сиг¬нала по пути Hedgehog.
Фармакокинетика
Всасывание
Висмодегиб - это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Объем распределения висмодегиба - от 16.4 до 26.6 л. Висмодегиб в клинически значимых концентрациях обладает высокой степенью связи с белками плазмы крови человека (97%) in vitro. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1- кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.
Метаболизм
Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата.
В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет бо¬лее 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).
Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 2С9 и CYP3A4/5.
Выведение
После перорального приема одной дозы висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный период полувыведения (Т½) составляет 12 дней.
При продолжительном приеме висмодегиба один раз в день его фармакокинетика, по видимому, нелинейна.
При приеме одной дозы равновесные концентрации достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая Т½.
При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме Т½ висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.
После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% - в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты детского возраста и подростки
Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на равновесную концентрацию висмодегиба.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция почек (клиренс креатинина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Имеется недостаточный объем данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.
Пол
На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.
Раса
Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.
Показания
Метастатическая или местнораспространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:
- при рецидиве после хирургического лечения;
- при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к висмодегибу или любому другому компоненту препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Возраст до 18 лет.
- Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
- Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.
Способ применения и дозы
Препарат Эриведж™ должен назначаться и применяться только под наблюдением специалиста, обладающего достаточным опытом и знаниями в области лечения данной нозологии.
Стандартный режим дозирования
Внутрь по 150 мг, один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.
Капсулу следует проглотить целиком, запивая водой.
Вскрывать капсулу нельзя!
При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию препаратом Эриведж™ следует прекратить.
Пропуск приема очередной дозы
Если прием препарата Эриведж™ был пропущен, то следует возобновить его прием в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или ее увеличивать.
Дозирование в особых случаях
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.
Пациенты детского возраста и подростки
Безопасность и эффективность препарата Эриведж™ у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат Эриведж™.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат выводится почками в незначительных количествах. Безопасность и эффективность препарата Эриведж™ для пациентов с нарушением функции почек не изучалась. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию висмодегиба. Имеется недостаточный объем данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность препарата Эриведж™ для пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени экспозиция висмодегиба не повышается, однако в отношении пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения нежелательных реакций.
Предостережения, контроль терапии
С осторожностью:
Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость га-лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжелых форм (сумма баллов ≥7 по шкале Чайлд-Пью).
Беременность и лактация:
Беременность
Препарат Эриведжтм противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, такие как кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей.
В случае наступления беременности или отсутствия менструации. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность, пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж™, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).
Пациенты мужского пола
Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом Эриведж™ и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.
Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности):
- комбинированные гормональные контрацептивы;
- подкожные гормональные импланты;
- гормональные пластыри;
- гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная си-стема, депо-медроксипрогестерона ацетат);
- трубная стерилизация, вазэктомия;
- внутриматочная спираль (ВМС).
Рекомендуемые методы барьерной контрацепции:
- презерватив (по возможности со спермицидным средством);
- диафрагма (по возможности со спермицидным средством).
Период грудного вскармливания
Препарат Эриведж™ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьезные пороки развития у детей. Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж™ и в течение 24 месяцев после его последнего приема.
Фертильность
Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Эриведж™ на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии препаратом Эриведж™. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.
Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом Эриведж™.
Особые указания:
Гибель эмбриона или плода или тяжелые врожденные пороки
Препарат Эриведж™ при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития.
Прием препарата Эриведж™ противопоказан во время беременности.
Согласно разработанной компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Программе по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж™ женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, определяется как половозрелая женщина:
- <50 лет;
- при наличии менструаций в предыдущие 12 последовательных месяцев;
- при отсутствии гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или при отсутствии медицински подтвержденного стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;
- при отсутствии XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;
- при отсутствии менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии.
Рекомендации
Для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом
Препарат Эриведж™ противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж™.
Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом:
должна понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж™ на еще не родившегося ребенка;
не должна принимать препарат Эриведж™, если она беременная или планирует беременность;
должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведенного под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии препаратом Эриведж™ и ежемесячно в течение терапии;
должна избегать беременности во время терапии препаратом Эриведж™ и в течение 24 месяцев после приема последней дозы;
должна быть способна следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;
должна использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции во время терапии препаратом Эриведж™ при сохранении половой жизни;
должна сообщить врачу, если нижеперечисленное произойдет в период терапии или в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата Эриведж™:
- если наступила беременность или если есть подозрение на наступление беременности;
- если отсутствует ожидаемая менструация;
- если имел место половой контакт без применения контрацепции, что может привести к беременности;
- если пациентка нуждается в изменении контрацепции; должна отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж™ и в течение 24 месяцев после приема последней дозы.
Для мужчин
Висмодегиб проникает в семенную жидкость.
Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод пациент мужского пола:
- должен понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж™ на еще не родившегося ребенка при незащищенном половом контакте с беременной женщиной;
- должен всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;
- должен сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнерши во время его терапии препаратом Эриведж™ или в течение 2 месяцев после приема последней дозы.
Для медицинских специалистов
Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали все вышеперечисленные положения Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж™.
Контрацепция
Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после за-вершения лечения препаратом Эриведж™, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).
Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии препаратом Эриведж™ и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.
Тест на беременность
Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 50 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приема препарата Эриведж™ пациентки должны продолжать проводить тест на беременность.
Ограничения в назначении и отпуске препарата женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом
Первичное назначение и отпуск препарата Эриведж™ должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата на беременность. Рецепт на препарат Эриведж™ может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.
Влияние на постнатальное развитие
Доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.
Донорство крови
Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж™.
Донорство спермы
Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата Эриведж™.
Влияние на электрокардиографические параметры
Препарат Эриведж™ в терапевтической дозе не влияет на корригированный интервал QT (QTc).
Вспомогательные вещества
Поскольку в капсулах препарата Эриведж™ содержится вспомогательное вещество лактоза, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует принимать препарат с осторожностью.
Препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в расчете на одну дозу, то есть может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрий.
Инструкция по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности
Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с местными требованиями.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Прием препарата не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.
Побочные эффекты
Наиболее часто возникавшими (у ≥30% пациентов) нежелательными реакциями были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01 %).
В целом у пациентов с метастатической и местнораспространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался и описан ниже.
Нарушения обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто - гипогевзия.
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия, костномышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.
Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузальном периоде).
Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI- СТСАЕ) версия 3.0), нарушения лабораторных показателей функции печени (такие как повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма- глутамилтрансферазы и повышение концентрации билирубина в крови).
частота отдельных нежелательных реакций может отличаться от категории частоты "часто".
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто - слабость, боли.
Передозировка
При использовании препарата Эриведжтм в дозе, в 3.6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.
Взаимодействие
Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на висмодегиб
Препараты, которые изменяют кислотность (pH) в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта препаратов, изменяющих pH в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приеме с такими препаратами компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонного насоса, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлогидриеи.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и изоферментов CYP2C9 и CYP3А4. Системная экспозиция и частота нежелательных явлений висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с препаратами, способными ингибировать P-gp (например, кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, конивап- тан, индинавир, интраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол).
Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3А4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.
Влияние висмодегиба на сопутствующие лекарственные препараты. Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.
Согласно исследованиям in vitro висмодегиб потенциально способен ингибировать BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы).
Условия и сроки хранения
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Срок годности:
2 года.
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
