Эмтрицитабин

Производитель: Биокад (Россия)

РУ: ЛП-002506

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противовирусное [вич] средство

АТХ: J05AF09 Emtricitabine

EphMRA: J5C1 нуклеозиды и нуклеотиды - ингибиторы обратной транскриптазы

Форма выпуска: капсулы

МНН: Эмтрицитабин

Тип: Лекарственное средство

Состав

1 капсула содержит:

активное вещество: эмтрицитабин 200,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 137,75 мг, кросповидон 7,00 мг, магния стеарат 1,75 мг, повидон 3,50 мг.

капсула: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель бриллиантовый голубой (Е 133).

Фармакодинамика

Эмтрицитабин - это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором а-, b-, е-полимеразы ДНК и митохондриальной у-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 (ЕС50- концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС50 составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0,007-1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25- 400 мг в сутки в течение 10-14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 logio в дозе 25 мг 1 раз в сутки и на 1,7 logio и 1,9 logio в дозе 200 мг один или два раза в сутки.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислотьц метионина на далин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37,5% ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтвержденной вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавирензлибо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрестная резистентность

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией K103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства эмтрицитабина оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных лиц. Показатели фармакокинетики были схожими в данных популяциях.

Абсорбция и биодоступность

После перорального введения эмтрицитабин быстро всасывается, достигая пика концентрации через 1-2 часа. После многократного перорального приема 200 мг эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами устойчивая максимальная плазменная концентрация эмтрицитабина (С_mах) составила 1,8±0,7 мкг/мл и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составила 10,0±3,1 мкг-ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 часа после приема была равна 0,09 мкг/мл. При пероральном применении эмтрицитабина в виде капсул натощак абсолютная биодоступность составляет 93%. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы.

Влияние пищи на всасывание

Капсулы эмтрицитабина можно принимать вне зависимости от приема пищи. При совместном приеме капсул эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась, в то время как С_mах уменьшалась на 29%.

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0,02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1,0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4,0.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что эмтирицитабин не ингибирует изоферменты системы CYP 450. После введения радиоактивно меченого 14 -эмтрицитабина примерно 86% его выделяется с мочой и примерно 14% - с калом. 13% введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы.

Почечный клиренс эмтрицитабина превышал клиренс креатинина, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол

Фармакокинетические показатели эмтрицитабина были одинаковыми у мужчин и женщин.

Раса

При использовании эмтрицитабина не было зарегистрировано фармакокинетических различий среди представителей разных расовых групп.

Пожилой возраст

Недостаточно данных, чтобы адекватно оценить особенности фармакокинетики у пожилых пациентов.

Заболевания печени

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако эмтрицитабин существенно не метаболизируется ферментами печени, поэтому влияние нарушения функций печени на фармакокинетику эмтрицитабина, по всей видимости, незначительное.

Детский возраст

Фармакокинетика эмтрицитабина в капсулах изучалась у ВИЧ-инфицированных детей в 2 возрастных группах (табл. 1). Основываясь на показателях AUC, было показано, что применение эмтрицитабина у детей в дозе 6 мг/кг (максимально 200 мг в капсулах) обеспечивает схожие плазменные концентрации у взрослых пациентов, принимающих препарат в рекомендуемой дозе 200 мг.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина в капсулах у детей разных возрастных групп

Возраст	7-12 лет	13-17 лет
Доза (мг/кг)	5,6 (3,1-6,6)	4,4(1,8-7,0)
Сmах (МКГ/МЛ)	2,7 ± 0,8	2,7 ± 0,9
AUC (мкг-ч/мл)	12,6 ±3,5	12,6 ±5,4
Т1/2 (ч)	8,2 ± 3,2	8,9 ±3,3

Заболевания почек

У взрослых пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, С_mах и AUC эмтрицитабина увеличивались за счет снижения почечного клиренса, что требует увеличения интервала между приемом препарата у таких пациентов (см. раздел "Коррекция режима дозирования").

Влияние заболевания почек на фармакокинетику эмтрицитабина у детей не изучено.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Противопоказания

•  Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
•  Период лактации.
•  Дети с весом менее 33 кг (для данной лекарственной формы).

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз в сутки.

Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз в сутки.

При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 месяцев и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приема внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Эмтрицитабин определяется индивидуально лечащим врачом.

КОРРЕКЦИЯ РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ

Почечная недостаточность

При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата, используя рекомендации, изложенные в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы эмтрицитабина у пациентов с почечной недостаточностью

	Клиренс креатинина, мл/мин
	>50 мл/мин	30-49 мл/мин	15-29 мл/мин	<15 мл/мин или гемодиализ
Капсулы 200 мг	200 мг каждые 24ч	200мг каждые 48ч	200 мг каждые 72ч	200 мг каждые 96ч

Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек.

У детей коррекция интервала приема капсул эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и для взрослых.

Предостережения, контроль терапии

С осторожностью:

- Пожилой возраст.

- Почечная недостаточность с клиренсом креатинина меньше 50 мл/мин.

Беременность и лактация:

Не было зарегистрировано увеличения частоты возникновения пороков развития плода в исследованиях эмбрио- и фетотоксичности эмтрицитабина у мышей при экспозиции (AUC) препарата примерно в 60 раз выше, а у кроликов примерно в 120 раз выше AUC у человека при приеме рекомендуемых ежедневных доз эмтрицитабина. Однако адекватных контролируемых исследований применения эмтрицитабина у беременных женщин не проводилось. Учитывая невозможность полной экстраполяции данных in vivo на репродуктивную систему человека, использовать эмтрицитабин у беременных женщин возможно только по жизненным показаниям.

Женщины, кормящие грудью

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Не известно, проникает ли эмтрицитабин в женское молоко. Из-за риска передачи ВИЧ-инфекции и возможности возникновения тяжелых побочных реакций у новорожденного, матери не должны кормить грудью на протяжении терапии препаратом.

Общие

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином). Это такие препараты, как Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин).

Лактатацидоз/гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов, в том числе эмтрицитабина, в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о возникновении лактатацидоза и выраженного увеличения печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени, однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактатацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Эмтрицитабин не одобрен для лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), а также не установлены безопасность и эффективность эмтрицитабина и для пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ. Сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применять эмтрицитабин. У некоторых пациентов, которые получали лечение эмтрицитабином, обострение гепатита В сопровождалось печеночной декомпенсацией и повреждением печени. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применение эмтрицитабина, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В.

Распределение жировой ткани

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение/ аккумуляцию жировой ткани тела, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ("горб бизона"), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и "кушингоидный вид". Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений не известны. Причинно- следственная связь не установлена.

Синдром иммунного восстановления

Сообщалось о синдроме иммунного восстановления у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включающую эмтрицитабин. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, иммунная система которых реагирует на лечение, возможно развитие воспалительной реакции на замедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (например, болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), возникновение которых происходило в условиях иммунного восстановления. Однако время появления данных заболеваний значительно варьирует и может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Информация для пациентов

Во избежание осложнений Эмтрицитабин применяют под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Пациентов следует информировать о том, что терапия Эмтрицитабином не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

ПРИМЕНЕНИЕ У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Дети

Эффективность и безопасность применения эмтрицитабина у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 21 года изучалась в 3 открытых нерандомизированных клинических исследованиях. Препарат вводился 169 инфицированным пациентам. Фармакокинетика эмтрицитабина изучалась также на 20 новорожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Все новорожденные были ВИЧ-негативными по окончании исследования. Однако этих данных не достаточно для оценки эффективности эмтрицитабина в качестве профилактики передачи вируса от матери ребенку, а также лечения ВИЧ- инфицированных новорожденных детей.

Пожилой возраст

В клинических исследованиях эмтрицитабина не участвовало достаточного количества лиц в возрасте 65 лет и старше для определения различий в ответе на терапию между ними и лицами более молодого возраста. Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Рекомендовано увеличение интервала между приемами препарата Су пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа (см. раздел "Коррекция режима дозирования").

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении при лечении эмтрицитабином

Побочные эффекты

Более чем 2000 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали эмтрицитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение от 10 дней до 200 недель в рамках клинических исследований.

Поскольку условия проведения клинических исследований варьируют в значительных пределах, частота наблюдаемых побочных явлений в клиническом испытании лекарственного препарата не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и может не соответствовать уровню нежелательных явлений, наблюдаемому на практике. В отношении большого количества из перечисленных ниже явлений достоверно неизвестно, связаны ли они с действием эмтрицитабина или других антиретровирусных препаратов, а также с действием широкого спектра обычно назначаемых препаратов для лечения ВИЧ- инфекции, или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

Наиболее частыми побочными эффектами (>10%, независимо от степени тяжести), которые наблюдались у пациентов, получавших эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в 3 крупномасштабных контролируемых клинических исследованиях, были головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит.

Исследования 301А и 303

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными средствами, включали головную боль, диарею, тошноту и сыпь, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Около 1% пациентов прекратили прием препарата в связи с данными побочными реакциями. Все нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших комбинированную терапию с эмтрицитабином или другие схемы антиретровирусной терапии, за исключением изменения цвета кожи, которое наблюдалось с более высокой частотой у пациентов, принимавших эмтрицитабин. Изменение цвета кожи, проявляющееся гиперпигментацией ладоней и/или подошв, было умеренным и бессимптомным. Механизм возникновения данного явления и клиническое значение неизвестны.

Таблица 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у > или = 3% пациентов в различных группах лечения в исследованиях 301А и 303

	Исследование 303		Исследование 301А
	Эмтрицитабин + зидовудин или ставудин + ННИОТ1 или ИП2 (п=294)	Ламивудин + зидовудин или ставудин + ННИОТ или ИП (п=146)	Эмтрицитабин + диданозин + эфавиренз (п=286)	Ставудин + диданозин + эфавиренз (п=285)
Организм в целом: Усталость	16%	10%	12%	17%
Головная боль	13%	6%	22%	25%
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта:
Диарея	23%	18%	23%	32%
Диспепсия	4%	5%	8%	12%
Тошнота	18%	12%	13%	23%
Рвота	9%	7%	9%	12%
Боль в животе	8%	11%	14%	17%
Расстройства со стороны костно-мышечной системы:
Артралгия	3%	4%	5%	6%
Миалгия	4%	4%	6%	3%
Расстройства со стороны нервной системы:
Патологические сновидения	2%	<1%	11%	19%
Депрессивные расстройства	6%	10%	9%	13%
Головокружение	4%	5%	25%	26%
Бессонница	7%	3%	16%	21%
Нейропатия/периферический неврит	4%	3%	4%	13%
Парестезии	5%	7%	6%	12%
Расстройства со стороны органов дыхания:
Усиление кашля	14%	11%	14%	8%
Ринит	18%	12%	12%	10%
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Сыпь3	17%	14%	30%	33%

1 - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

2 - ингибитор протеазы

3 - случаи сыпи включали зуд, пятнисто-папулезную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезную сыпь и аллергические реакции.

Лабораторные отклонения в этих исследованиях наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших эмтрицитабин, и в группах сравнения (табл.4).

Таблица 4. Значимые отклонения лабораторных показателей (3 и 4 степени тяжести), наблюдавшиеся у >1% пациентов в различных группах лечения исследований 301А и 303

	Исследование 303		Исследование 301А
	Эмтрицитабин + зидовудин или ставудин + ННИОТ или ИП (п=294)	Ламивудин + зидовудин или ставудин + ННИОТ или ИП (п=146)	Эмтрицитабин + диданозин + эфавиренз (п=286)	Ставудин + диданозин + эфавиренз (п=285)

Лабораторные отклонения > или = 3 степени тяжести	31%	28%	34%	38%
АЛТ (>5 ВГН1)	2%	1%	5%	6%
ACT (>5 ВГН)	3%	<1%	6%	9%
Билирубин (>2,5 ВГН)	1%	2%	<1%	<1%
Креатинкиназа (>4 ВГН) _	11%	14%	12%	11%
Нейтропения (<750/мм )	5%	3%	5%	7%
Панкреатическая амилаза (>2 ВГН)	2%	2%	<1%	1%
Сывороточная амилаза (>2 ВГН)	2%	2%	5%	10%
Уровень глюкозы в сыворотке (<40 или >25 г/л)	3%	3%	2%	3%
Сывороточная липаза (>2 ВГН)	<1%	<1%	1%	2%
Триглицериды (>750 мг/дл)	10%	8%	9%	6%

1 - ВГН - верхняя граница нормы

Исследование 934

В исследовании 934 принимали участие 511 ранее не леченных антиретровирусными препаратами пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир в комбинации с эфавирензом (п = 257) или зидовудин/ламивудин в комбинации с эфавирензом (п = 254). Побочные эффекты, наблюдавшиеся в этом исследовании, как правило, согласуются с данными других исследований пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами или уже получавшими лечение (табл. 5).

Таблица 5. Побочные реакции¹ 2-4 степени тяжести, наблюдавшиеся у >5% пациентов в

различных группах лечения исследования 934 (0- 144 недель)

	Эмтрицитабин + тенофовир + эфавиренз2 (п=257)	Зидовудин/ламивудин + эфавиренз (п=254)
Расстройства со стороны желудочно- кишечного тракта: Диарея	9%	5%
Тошнота	9%	7%
Рвота	2%	5%
Со стороны организма в целом - общие побочные реакции: Усталость	9%	8%
Инфекции и инвазии: Синусит Инфекции верхних дыхательных путей Назофарингит	8% 8% 5%	4% 5% 3%
Расстройства со стороны нервной
системы:
Головная боль	6%	5%
Головокружение	8%	7%
Психические расстройства:
Депрессия	9%	7%
Бессонница	5%	7%
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Сыпь3	7%	9%

1 - частота побочных явлений основана на данных всех связанных с лечением нежелательных явлений, независимо от связи с исследуемым препаратом.

2 - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах.

3 - сыпь наблюдалась эксфолиативного, генерализованного, пятнистого, пятнистопапулезного, зудящего и везикулярного характера.

Значимые лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в этом исследовании, отражены в таблице 6.

Таблица 6. Значимые отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у > или = 1% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0 - 144 недель)

	Эмтрицитабин + тенофовир + эфавиренз1 (п=257)	Зидовудин/ламивудин + эфавиренз (п=254)
Лабораторные отклонения > или = 3 степени тяжести	30%	26%
Холестерол (>240 мг/дл)	22%	24%
Креатинкиназа (мужчины: >990 Ед/л) (женщины: >845 Ед/л)	9%	7%
Сывороточная амилаза (>175 Ед/л)	8%	4%
Щелочная фосфатаза (>550 Ед/л)	1%	0%
ACT (мужчины: >180 Ед/л) (женщины: >170 Ед/л)	3%	3%
АЛТ (мужчины: >215 Ед/л) (женщины: >170 Ед/л)	2%	3%
Гемоглобин (<80 г/л)	0%	4%
Гипергликемия (>25 г/л)	2%	1%
Гематурия (>75 эритроцитов в поле зрения)	3%	2%
Глюкозурия (>3+)	<1%	1%
Нейтропения (<750/мм )	3%	5%
Триглицериды (>750 мг/дл)	4%	2%

1 - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах.

Дети

Оценка побочных реакций основана на данных открытого неконтролируемого исследования 203, в котором 116 ВИЧ-1 инфицированных детей получали эмтрицитабин в течение 48 недель. В общей сложности, профиль побочных реакций у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Гиперпигментация наблюдалась более часто у детей. К дополнительным нежелательным явлениям, зарегистрированными у детей, относится анемия.

У детей, которые получали терапию эмтрицитабином в течение 48 недель, нежелательные явления, независимо от причинной связи, включали следующее: инфекции (44%), гиперпигментация (32%), усиление кашля (28%), рвота (23%), средний отит (23%), сыпь (21%), ринит (20%), диарея (20%), лихорадка (18%), пневмония (15%), гастроэнтерит (11%), боли в животе (10%), анемия (7%). Изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести, возникшие в ходе лечения, наблюдались у 9% детей и включали повышение уровня амилазы > 2 ВГН (п = 4), нейтропению <750/mm (п = 3), увеличение уровня АЛТ > 5 ВГН (п = 2), креатинфосфокиназы > 4 ВГН (п = 2) и по одному случаю повышения содержания билирубина (> 3 ВГН), гаммаглутамилтранспептидазы (> 10 ВГН), липазы (> 2,5 ВГН), снижение гемоглобина (< 70 г/л), а также снижение уровня глюкозы (< 4 г/л).

Передозировка

Антидот не известен.

Имеется ограниченный клинический опыт применения эмтрицитабина в дозах, превышающих терапевтические. В одном из фармакологических исследований 11 пациентов получали эмтрицитабин в дозе 1200 мг. О развитии тяжелых побочных реакций не сообщалось.

Эффект приема более высоких доз эмтрицитабина не известен. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления возможных признаков токсичности, при возникновении которых проводится стандартная поддерживающая терапия.

С помощью гемодиализа выводится около 30% эмтрицитабина в течение 3-часового периода гемодиализа, начатого через 1,5 часа после приема эмтрицитабина (скорость кровотока 400 мл/мин, скорость потока диализата 600 мл/мин). Не изучена возможность выведения эмтрицитабина с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие

В концентрациях in vitro, в 14 раз превышающих концентрации in vivo, эмтрицитабин не подавлял метаболизм препаратов, который осуществляется через одну из человеческих изоформ цитохрома CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Эмтрицитабин не ингибировал процесс глюкуронизации, осуществляемый посредством фермента уридин-5'-дифосфоглюкуронилтрансферазы. На основании этих данных и известного пути выведения эмтрицитабина возможность потенциального взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами через систему цитохрома CYP невелика.

В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином.

Условия и сроки хранения

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте

Срок годности:

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке