Эменд

Производитель: Мерк Шарп и Доум БВ

РУ: лс-000587

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противорвотное средство - нейрокининовых рецепторов блокатор

АТХ: A04AD12 Aprepitant

EphMRA: A4A2 nk1-антагонист противорвотные средства

Форма выпуска: капсулы

МНН: Апрепитант

Тип: Лекарственное средство

Состав

действующие вещества: aprepinat;

1 капсула содержит 80 мг или 125 мг апрепитанта;

Вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы - желатин, титана диоксид (Е 171). Оболочка капсулы по 125 мг содержит также оксид железа красный (Е172) и оксид железа желтый (Е 172).

Фармакодинамика

Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK 1 ) с высокой степенью родства с веществом Р (Р-нейропептид из семейства тахикининив) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по крайней мере в 3000 раз селективниший рецепторами NK 1, чем относительно другого фермента, переносчика, ионного канала и локализации рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются объектами для проведения терапии тошноты и рвоты, спичинених химиотерапией.

Антагонисты NK 1 рецепторов вследствие действия на центральную нервную систему тормозят рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с применением апрепитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK 1 рецепторами мозга. Действие апрепитанта на центральную нервную систему достаточно длительная, он подавляет острую и замедленную фазу рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и увеличивает противорвотное активность антагониста 5НТ 3 -рецепторов ондансетрона и ГКС дексаметазона.

Фармакокинетика

Средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет 67% для капсулы 80 мг и 59% - для капсулы 125 мг. Средняя максимальная плазменная концентрация ( _max ) апрепитанта достигается через 4:00 (t _max ). Пероральный прием капсулы со стандартным завтраком, что составляет примерно 800 ккал, приводит к 40-процентному повышению AUC апрепитанта. Это повышение считается не имеет клинической значимости.

Фармакокинетика апрепитанта в пределах диапазона терапевтических доз имеет нелинейный характер. У здоровых взрослых лиц молодого возраста повышение AUC _0-∞ было на 26% больше за дозу пропорционально между одноразовыми дозами 80 мг и 125 мг соответственно, которые принимались в состоянии сытости.

После приема однократной дозы Эменд 125 мг в день 1-й и 80 мг один раз в сутки в день 2-й и 3-й AUC _0-24год (среднее ± СО) составляет 19,6 ± 2,5 мкг х ч / мл и 21,2 ± 6,3 мкг × ч / мл в день 1-й и 3-й соответственно. С _max составляла 1,6 ± 0,36 мкг / мл и 1,4 ± 0,22 мкг / мл в день 1-й и 3-й соответственно.

Апрепитант на 97% связывается с белками плазмы. Средняя геометрическая величина мнимого объема распределения при стационарном состоянии (Vd _ss ) у человека составляет почти 66 л.

Основная часть апрепитанта метаболизируется. У здоровых молодых добровольцев апрепитант отвечает почти за 19% радиоактивности в плазме в течение 72 часов после приема разовой пероральной дозы 100 мг [ ¹⁴ С] -фозапрепитанту, предшественника апрепитанта, что указывает на наличие метаболитов в плазме. Двенадцать метаболитов апрепитанта идентифицированы в плазме человека. Метаболизм апрепитанта происходит прежде всего путем окисления в морфолинового кольце и его боковых цепях, а возникающие в результате этого метаболиты владели лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что большей частью апрепитант метаболизируется CYP3A4 при незначительной потенциальной участия CYP1A2 и 2С19.

Апрепитант не выводится в неизмененном с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и желчью в каловые массы. После однократного введения дозы 100 мг [ ¹⁴ С] -фозапрепитанту, предшественника апрепитанта, здоровым добровольцам 57% радиоактивности обнаруживалось в моче и 45% - в каловых массах.

Клиренс апрепитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при повышении дозы и находясь примерно от 60 до 72 мл / мин терапевтических доз. Конечный период полувыведения находится в диапазоне примерно от 9 до 13 часов.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. У пациентов с незначительным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Из имеющихся данных нельзя сделать выводов о влиянии нарушения функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Не имеет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Разовая доза Эменд 240 мг назначалась пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл / мин) и пациентам с почечными заболеваниями последней стадии (ESRD), которые нуждаются в гемодиализе. 

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUС _0- ¥ общего количества апрепитанта (не связанному и связанного с белками) уменьшалась на 21%, а С _max уменьшалась на 32%, относительно здоровых добровольцев. У пациентов с почечным заболеванием последней стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе, AUС _0- ¥ общего количества апрепитанта уменьшалась на 42%, а С _max - на 32%. Через незначительное связывание апрепитанта с белками плазмы у пациентов с заболеванием почек AUС фармакологически активного несвязанного препарата не испытывала значительного влияния у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцев. Гемодиализ, который проводился через 4 или 48 часов после приема, в значительной мере не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы было выявлено в диализате.

Нет необходимости изменять режим дозирования Эменд для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с почечным заболеванием последней стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе.

Показания

В составе комбинированной терапии:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенного риском у взрослых,
• профилактика тошноты и рвоты, связанных с использованием противораковой химиотерапии с умеренным эметогенного риском у взрослых.

Противопоказания

Эменд противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к компонентам препарата.

Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Угнетение фермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4) Апрепитант может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме, что может привести к тяжелым или угрожающие жизни реакции (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Эменд применяют в течение 3 дней как часть схемы, включающей ГКС и антагонист 5-НТ ₃ . Рекомендуемая доза Эменд - 125 мг внутрь за 1:00 до химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром на (2-й и 3-й день).

В клинических исследованиях использовались следующие схемы лечения.

Курс для химиотерапии с высоким эметогенного риском

	день 1	день 2	день 3	день 4
Эменд	125 мг п / о	80 мг п / о	80 мг п / о	Нет
дексаметазон	12 мг п / о	8 мг п / о	8 мг п / о	8 мг п / о
ондансетрон	32 мг в / в	Нет	Нет	Нет

Эменд предназначался перорально 1:00 до химиотерапии в 1-й день и утром на 2-й и 3-й день.

Дексаметазон назначался за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Доза дексаметазона была выбрана, учитывая взаимодействие препаратов.

Ондансетрон вводился внутривенно за 30 минут до химиотерапии в 1-й день.

Курс для химиотерапии с умеренным эметогенного риском

	день 1	день 2	день 3
Эменд	125 мг п / о	80 мг п / о	80 мг п / о
дексаметазон	12 мг п / о	Нет	Нет
ондансетрон	2 × 8 мг п / о	Нет	Нет

Эменд предназначался перорально 1:00 до химиотерапии в 1-й день и утром на 2-й и 3-й день.

Дексаметазон назначался за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана, учитывая взаимодействие препаратов.

Ондансетрон 8 мг назначался перорально, принимался за 30-60 минут до химиотерапии и 8 мг -через 8:00 после приема первой дозы в 1-й день.

Эменд можно принимать независимо от приема пищи. Подбор дозы не зависит от пола и расы.

Пациенты с нарушением функции почек

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина <30 мл / мин) или у пациентов с терминальной фазой заболевания почек, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозы. Количество информации относительно применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничена, и отсутствует информация о применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Пациенты пожилого возраста.

Для лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Предостережения, контроль терапии

Применение в период беременности или кормления грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных не проводились.

Эменд может применяться при беременности только тогда, когда потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск для матери и плода.

Применение в период кормления грудью апрепитант выделяется в молоко лактирующих крыс. Для людей потенциальный риск неизвестен. 

дети

Безопасность и эффективность применения Эменд у детей не установлены, поэтому не

не рекомендуется применять детям.

особенности применения

Информация о применении препарата пациентам с умеренным нарушением функции печени ограничена, и отсутствует информация о применении пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. Поэтому этим пациентам Эменд следует применять с осторожностью.

Эменд следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, прежде всего метаболизируются системой CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. Раздел « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Некоторые химиотерапевтические средства метаболизируются системой CYP3A4. Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности.

Совместное применение Эменд с варфарином приводит к уменьшению ПВ, известное как Международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг МНО при лечении Эменд и в течение 2 недель после каждого 3-дневного курса Эменд, который используется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Во время и в течение 28 дней после применения Эменд эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения Эменд и в течение 2 месяцев после последней дозы Эменд следует применять альтернативные или дублирующие методы контрацепции (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения Эменд с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Одновременное применение Эменд с растительными препаратами, содержащими зверобой ( Hypericum perforatum ), не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Эменд параллельно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эменд содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахараз-изомальтазы не следует применять данный лекарственный препарат. 

Пациенты пожилого возраста.

В клинических исследованиях безопасность и эффективность применения Эменд для лечения лиц пожилого возраста (³ 65 лет) не отличались от таковых у более молодых пациентов (<65 лет). Для лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния Эменд на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводилось. Однако, во время управления транспортным средством или при работе с другими автоматизированными системами следует иметь в виду, что после приема Эменд наблюдались головокружение и усталость.

Побочные эффекты

У пациентов, лечившихся Апрепитант, чаще всего возникали такие неблагоприятные эффекты, обусловленные приемом препарата: икота (4,6%), астения / усталость (2,9%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (2,8%), запор (2,2 %), головная боль (2,2%), анорексия (2,0%).

Следующие побочные реакции, обусловленные приемом препарата, наблюдались у пациентов, получавших химиотерапию, связанную с высоким риском возникновения рвоты (Высокоэметогенная химиотерапия) и получавших химиотерапию с умеренным эметогенного риском и лечились Апрепитант, и возникали чаще, чем при стандартной терапии.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); редкие (от ≥ 1/1000 до <1/100); единичные (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); редкие (<1/10 000) неизвестно (частоту невозможно определить, исходя из имеющихся данных).

Системно-органный класс	побочная реакция	частота
Данные лабораторных исследований	Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение АсАТ (АСТ)	частые
	Повышение щелочной фосфатазы, гипергликемия, микроскопическая гематурия, гипонатриемия, снижение массы тела, снижение числа нейтрофилов	редкие
нарушения	Брадикардия, сердцебиение, кардиоваскулярные расстройства	редкие
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения, анемия	редкие
неврологические расстройства	Головная боль, головокружение	частые
	Патологические сновидения, когнитивные нарушения, летаргия, сонливость	редкие
Со стороны органов зрения	конъюнктивит	редкие
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Шум в ушах	редкие
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	икота	частые
	Фарингит, чихание, кашель, постназального насморк, раздражение горла	редкие
Желудочно-кишечные расстройства	Запор, диарея, диспепсия, отрыжка	частые
	Перфорирующих дуоденальная язва, тошнота *, рвота * кислотный рефлюкс, нарушение вкуса, дискомфорт в эпигастральной области, кишечная непроходимость, желудочно-пищеводный рефлюкс, боль в животе, сухость во рту, энтероколит, метеоризм, стоматит, вздутие живота, твердый кал, нейтропенический колит	редкие
Со стороны мочевыделительной системы	Полиурия, дизурия, частое мочеиспускание	редкие
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, акне, светочувствительность, гипергидроз, жирная кожа, зуд, повреждения кожи, зудящие высыпания	редкие
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Мышечные судороги, миалгия, мышечная слабость	редкие
Нарушение обмена веществ, метаболизма	анорексия	частые
	Повышение массы тела, полидипсия	редкие
Инфекции и инвазии	Кандидоз, стафилококковая инфекция	редкие
сосудистые расстройства	Покраснение лица / покраснение с подъемом температуры кожи	редкие
общие расстройства	Слабость / утомляемость	частые
	Отек, дискомфорт в груди, недомогание, жажда, озноб, нарушение походки	редкие
психические расстройства	Дезориентация, эйфория, беспокойство	редкие

* Тошнота и рвота были параметрам эффективности в течение первых 5 дней пост-химиотерапевтического лечения и учитывались как побочные реакции только после этого периода.

Характер неблагоприятных явлений, которые возникали при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, были подобными тем, которые наблюдались в 1-м цикле.

В других клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях тяжелых побочных эффектов. Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона у пациента, получавшего апрепитант и противораковое химиотерапию в другом исследовании симптомов тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV). Сообщалось также о ангионевротический отек и крапивницу у пациента, получавшего апрепитант в исследовании, где симптомы тошноты и рвоты ни были вызваны химиотерапией (non-CINV).

постмаркетинговый опыт

В течение постмаркетингового исследования было сообщено о следующих побочных реакциях (частота неизвестна):

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, редко - синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Передозировка

Специальная информация по лечению передозировки Эменд отсутствует. В случае передозировки следует прекратить прием Эменд и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Через противорвотное активность апрепитанта, препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективными. Апрепитант не может быть удален путем гемодиализа.

Взаимодействие

Апрепитант (125 мг / 80 мг) субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP2С9. Во время лечения Эменд активность CYP3A4 подавляется. После окончания лечения Эменд вызывает легкую временную индукцию CYP2С9, CYP3A4 и печеночные. Условно, апрепитант не вступает во взаимодействие с переносчиком Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.

Эффекты, которые обнаруживает апрепитант на фармакокинетику других активных веществ.

Подавление активности CYP3A4

Как умеренный ингибитор CYP3A4 апрепитант (125 мг / 80 мг) при одновременном применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемые перорально, может повышаться примерно до 3-кратного уровня во время 3-дневного лечения Эменд; предполагается, что эффект, который оказывает апрепитант на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, вводимых внутривенным путем, будет менее выраженным. Эменд не следует принимать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 Апрепитант может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, угрожающих жизни. Рекомендуется с осторожностью одновременно принимать Эменд с активными веществами, которые принимаются перорально и метаболизируется в большей степени из-за CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

кортикостероиды

Дексаметазон. При совместном применении с Эменд в дозах 125 мг / 80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует снизить примерно на 50%. Доза дексаметазона для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, в клинических исследованиях избиралась на основе взаимодействия активных веществ. Эменд, при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в день 1-й, и Эменд, при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5-й, повышал площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) дексаметазона, субстрата CYP3A4, в 2,2 раза в день 1-й и 5-й.

Метилпреднизолон. При совместном приеме с Эменд в дозах 125 мг / 80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует снизить примерно на 25% и обычную пероральную дозу метилпреднизолона следует снизить примерно на 50%. Эменд, при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в дни 2-й и 3-й повышал AUC метилпреднизолона, субстрата CYP3A4, в 1,3 раза в день 1-й и в 2,5 раза в день 3-й, при совместном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в день 1-й и пероральном приеме в дозе 40 мг в день 2-й и 3-й.

Во время длительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться в более поздние сроки в течение 2 недель после начала применения Эменд вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Может ожидаться, что этот эффект будет более выразительным для метилпреднизолона при его пероральном приеме.

препараты

Во время фармакокинетических исследований Эменд, при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в дни 2-й и 3-й, не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился внутривенным путем в день 1-й или Винорелбин , который вводился внутривенным путем в день 1-й или день 8-й. Поскольку эффект, который оказывает Эменд на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4, больше эффект, который он оказывает на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами, которые вводятся пероральным путем и метаболизируется в основном или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), не нельзя исключать. Пациентам, принимающим внутрь такие препараты, рекомендуется быть осторожными и проводить дополнительный мониторинг.

иммунодепрессанты

Во время проведения 3-дневного курса терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией ожидается временное умеренное повышение, за которым следует легкое снижение экспозиции имуносупресантив, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткую продолжительность 3-дневного курса и ограниченные изменения экспозиции, зависящих от времени, во время 3-дневного совместного приема с Эменд снижать дозу имуносупресантив не рекомендуется.

мидазолам

Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих препаратов с Эменд (125 мг / 80 мг).

Эменд повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в день 1-й и в 3,3 раза в день 5-й при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама в 2 мг в день 1-й и 5-й под время проведения курса лечения Эменд в дозе 125 мг в день 1-й и в дозе 80 мг / сут в дни со 2-го по 5-й.

При проведении другого исследования с внутривенным введением мидазолама Эменд принимался в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в день второго и 3-й, и мидазолам вводился внутривенным путем в дозе 2 мг перед проведением 3-дневного курса лечение Эменд и в день 4-й, 8-й и 15-й. Эменд повышал AUC мидазолама на 25% в день 4-й и снижал AUC мидазолама на 19% в день 8-й и на 4% - в день 15-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

Во время проведения третьего исследования с внутривенным и пероральным введением мидазолама Эменд принимался в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в день 2-й и 3-й, вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в день 1-й, дексаметазоном - в дозе 12 мг в день 1-й и 8 мг в дни 2-4-й. Такая комбинация (т.е. Эменд, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16% в день 6-й, на 9% в день 8-й, на 7% в день 15-й и на 17% в день 22-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и Эменд. Мидазолам вводился внутривенным путем в дозе 2 мг через 1:00 после приема однократной дозы Эменд в 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости.

индукция

Как незначительный индуктор CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизации, апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, которые элиминируются этими путями. Этот эффект может проявляться только после окончания лечения Эменд. Для субстратов CYP2С9 и CYP3A4 индукция является временной с достижением максимального эффекта через 3-5 дней после окончания 3-дневного лечения Эменд. Данный эффект поддерживается в течение нескольких дней, после чего медленно приходит и через две недели после окончания лечения Эменд нет клинических значимости. Также наблюдается незначительная индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на CYP2С8 и 2С19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять в данный период времени варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, о которых известно, что они метаболизируются CYP2С9.

Варфарин.  У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, при лечении Эменд и в течение 2 недель после каждого 3-дневного курса Эменд, который применяется для профилактики тошноты для рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы в 125 мг Эменд в день 1-й и 80 мг / сут в день 2-й и 3-й здоровыми добровольцами, которые были стабильными на длительной терапии варфарином, влияния Эменд на плазменные AUC R (+) или S ( -) варфарина, которые определялись в день 3-й, не наблюдалось; однако наблюдалось 34% снижение минимальной концентрации S (-) варфарина (субстрата CYP2С9), которое сопровождалось 14% снижением МНО через 5 дней после окончания применения Эменд.

Толбутамид. Эменд, который принимался в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в день 2-й и 3-й, снижал AUC толбутамиду (субстрата CYP2С9) на 23% в день 4-й, на 28% в день 8 -й и на 15% в день 15-й, при пероральном приеме однократной дозы толбутамиду в 500 мг перед применением 3-дневного курса Эменд и в день 4-й, 8-й и 15-й.

гормональные контрацептивы

Во время и в течение 28 дней после применения Эменд эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения Эменд и в течение 2 месяцев после последней дозы Эменд следует применять альтернативные или дублирующие методы контрацепции. При проведении клинического исследования применялись одноразовые дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон, с 1-го по 21-й день с Эменд, который принимался в дозе 125 мг в день 8-й и 80 мг / сут в день 9-й и 10-й с в ондансетроном в дозе 32 мг в день 8-й и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в день 8-й и 8 мг / сутки в дни 9-й, 10-й и 11-й. В течение дней с 9-го по 21-й данного исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64% ​​и снижение минимальных концентраций норэтиндрона достигало 60%.

Антагонисты 5-НТ ₃ . В клинических исследованиях взаимодействия апрепитант не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрон или гидродоласетрону (активный метаболит доласетрон).

Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта. 

Следует с осторожностью применять Эменд параллельно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приводит к повышению плазменных концентраций апрепитанта.

Следует избегать совместного применения Эменд с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызвать снижение эффективности Эменд. Одновременное применение Эменд с растительными препаратами, содержащими зверобой ( Hypericum perforatum ) не рекомендуется.

Кетоконазол.

При приеме однократной дозы апрепитанта в 125 мг в день 5-й 10-дневного курса лечения кетоназол, сильным ингибитором CYP3A4 в дозе 400 мг / сут, AUC апрепитанта повышалась примерно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта повышался примерно в 3 раза .

Рифампицин.

При приеме однократной дозы апрепитанта в 375 мг в день 9-й 14-дневного курса лечения рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 в дозе 600 мг / сут, AUC апрепитанта снижалась на 91%, а средний конечный период полувыведения снижался на 68%.

Дилтиазем.

Пациентам с умеренной гипертензией применение апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такая фармакокинетическая действие не влияет на ЭКГ, частоту сердцебиения или кровяное давление, не учитывая изменения, вызванные действием дилтиазема, что применяется отдельно.

Пароксетин.

Совместное применение апрепитанта в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC обоих - апрепитанта и пароксетина - примерно на 25% и С _max примерно на 20%.

Условия и сроки хранения

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 4 года.